T淋巴细胞亚群和其临床意义宣教讲义.ppt

T淋巴淋巴细细胞胞亚亚群和其群和其临临床意床意义义宣教宣教T细胞亚群的分类分类方法（一）-T-TTCR 二聚体的构成不同-T细胞依据其体内分布可分为两个亚群：分布于淋巴组织的亚群，其TCR 具有高度多态性；分布于黏膜上皮内的亚群，其TCR 多样性非常有限。-T细胞分布特点JM Wands gd T cell contacts with cells of the innate system组成性表达TCR-CD3 复合物和CD2 分子；位于黏膜上皮的-T 细胞占局部T 细胞总数的50%，表型多为CD8 单阳性；外周血中-T 细胞仅占成熟T 细胞的2%7%，表型为CD4 和CD8 双阴性。-T细胞表型特点-TCR 识别的抗原种类：1、分枝杆菌等胞内菌的热休克蛋白(heat shock protein,HSP)2、CD1 提呈的非多肽抗原(如分枝杆菌的脂类抗原)3、某些磷酸化抗原(如细菌裂解产物)、疱疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白、MHC Ib 抗原、变性的核苷酸和磷脂类分子等。-T细胞识别抗原1、参与早期抗感染免疫；2、对肿瘤细胞具有一定杀伤作用，也可能参与清除坏死细胞；3、活化的-T细胞可分泌多种细胞因子(如IL-2、-4、-5、-6、-10、-17，IFN-g，GM-CSF 和TNF-a等)，从而参与免疫调节。-T细胞功能1、根据CD4 和CD8 分子表达，可将成熟T 细胞分为CD4+CD8-或CD4-CD8+细胞；2、根据CD4+细胞所表达CD45分子异构体，可分为CD45RA+和CD45RO+T细胞，两者分别是初始T 细胞(naive T cell,Tn)和记忆性T 细胞(memory T cell,Tm)的重要表型。分类方法（二）T细胞表面CD分子表达不同初始T细胞(Tn)、效应性T细胞(Te)、辅助性T 细胞(Th)、记忆性T 细胞(Tm)、调节性T 细胞(Treg)、细胞毒性T 细胞(Tc)等。分类方法（三）T细胞功能特点分类不同CD4+T细胞表面相对选择性表达趋化因子受体CXCR3 和CCR5CD4+T-Th1IL-12RIFN-、IL-27IL-12STAT4T-betIFN-P-CD4+Th1 细胞分化过程中其IL-18Ra表达上调，IL-18 并不直接参与Th1细胞分化，但可协同IL-12 诱导IFN-g 产生。STAT4T-betIfng基因IFN-IFN-受体1HLX、RUNX3表达抑制IL-4基因表达抑制TH2细胞分化23拮抗GATA3对TH1的抑制CD4+T-Th1产生IL-2，对记忆性CD4+T 细胞形成发挥重要作用。CD4+T-Th1分枝杆菌巨噬细胞STAT6GATA3IL-4P-CD4+IL-4RCD4+T-Th2所产生的特征性细胞因子主要是IL-4、IL-13，细胞表面相对选择性表达趋化因子受体CCR3、CCR4、CCR8和CRTh2。STAT6GATA3诱导MAF表达IL-4513表达IL-4-R1抑制IFN-基因表达抑制TH1细胞分化2 Th2 最重要的表面标志为IL-33R，作用类似于Th1的IL-18R。CD4+T-Th2Th2 细胞的生物学功能为：1、在抵御胞外持续存在的蠕虫、线虫等感染中发挥重要作用；2、是肺黏膜免疫系统的重要组分；3、Th2功能异常参与哮喘等I型超敏反应发生。CD4+T-Th2传统认为自身免疫性自身免疫性脑脊髓炎脊髓炎(EAE)，以及，以及对胶原胶原诱导的关的关节炎炎(CIA)是由是由TH1细胞介胞介导的，但是的，但是经过清除清除或者拮抗或者拮抗IL-12IFN-并不能并不能预防或者减防或者减轻疾病的疾病的进程。程。而清除而清除IL-23则能改善病情。能改善病情。IL-23 IL-17+T比例比例TH17-Th17的历史Th17细胞的命名主要基于其分泌的胞的命名主要基于其分泌的细胞因子的不同胞因子的不同Th17细胞分泌的胞分泌的细胞因子除了胞因子除了IL-17 外，外，还包括包括IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等等细胞因子胞因子Th17细胞的特异性胞的特异性转录调控因子控因子为ROR-t 等等TH17-Th17的特点TGF-1和和IL-6的共同存在是的共同存在是Th17细胞分化启胞分化启动的必要的必要条件。条件。TGF-1是一种是一种传统的抗炎因子的抗炎因子,但有可能通但有可能通过促促进Th17细胞的分化从而促胞的分化从而促进前炎症反前炎症反应，从促，从促进自身免疫病的自身免疫病的发生生在不存在在不存在IL-23的情况下的情况下，TGF-1仍然可以大量仍然可以大量诱导Th17细胞的胞的产生生,而缺乏而缺乏TGF-1的小鼠体内的小鼠体内Th17细胞明胞明显减少减少当当环境中缺乏境中缺乏IL-6时,单独存在的独存在的TGF-1并不能并不能诱导初始型初始型T细胞向胞向Th17细胞分化，据此胞分化，据此认为，TGF-1和和IL-6的共同存的共同存在是在是Th17细胞分化启胞分化启动的必要条件的必要条件IL-23是是Th17细胞分化的促胞分化的促进者者IL-23在在Th17细胞数量胞数量扩增与增与维持持过程中以及之后参与免疫程中以及之后参与免疫应答的答的过程中是必需的程中是必需的有研究有研究发现缺乏缺乏IL-23的小鼠体内几乎没有的小鼠体内几乎没有Th17细胞的存在胞的存在,这提示了在缺乏提示了在缺乏IL-23时即使即使Th17细胞能正常胞能正常产生生,但没有但没有IL-23这种种细胞因子的支持它胞因子的支持它们是不能正常是不能正常扩增或生存增或生存在在Th17细胞分化胞分化过程中具体的作用机制被程中具体的作用机制被认为与与STAT3有关有关TH17-Th17的分化IFN-、IL-4是是Th17细胞分化的抑制因子胞分化的抑制因子IFN-和和IL-4能能够分分别诱导Th1细胞和胞和Th2细胞的分化。在体外胞的分化。在体外细胞培养中胞培养中发现，当存在抗，当存在抗IFN-单抗抗时,大多数的初始型大多数的初始型CD4+T细胞都向着胞都向着Th17细胞分化胞分化;阻断阻断IL-4的作用后也能的作用后也能观察到察到类似的似的结果果另有研究者另有研究者发现,IFN-和和IL-4可以干可以干扰TGF-1诱导Th17 细胞分化的胞分化的过程程IFN-可以抑制可以抑制TGF-1 信号下游的信号下游的Smad3的磷酸化作用的磷酸化作用,从而阻断了从而阻断了Smad3对TGF-1受体的影响受体的影响Socs3是一种重要的是一种重要的Th17细胞分化的胞分化的负向向调节因子因子Socs蛋白能在蛋白能在细胞因子的胞因子的诱导下迅速下迅速产生生,是一种是一种经典的反典的反馈抑制抑制剂,同同时也是重要的也是重要的细胞因子信号胞因子信号调节剂。Socs蛋白家族有蛋白家族有8个成个成员,每个成每个成员都有一个中心都有一个中心SH2域域,其作用是使位于活化状其作用是使位于活化状态的的细胞因子受体或相关胞因子受体或相关的的Janus激激酶(Januskinase,Jak)上的酪氨酸残基磷酸化上的酪氨酸残基磷酸化,从而干从而干扰信号的信号的传递不管不管TGF-1 IL-6或者或者IL-23存在与否存在与否,Socs3都是都是Th17细胞胞产生的重要生的重要调控因子控因子,即使是在适宜即使是在适宜产生生Th17 细胞的胞的环境下也能有效地抑制境下也能有效地抑制Th17细胞的生成胞的生成,其机制可能是限制了其机制可能是限制了STAT3的磷酸化的磷酸化过程程TH17-Th17的分化TH17-Th17的生物学作用李斯特菌、沙门菌、弓形虫、隐球菌、利什曼原虫等病原体IL-6TGF-P-CD4+Th-17IL-17AEIL-17RCXCL8/CXCL2G-CSF/GM-CSFIL-22抗微生物肽TfHTfh与自身免疫性疾病及淋巴瘤。TfHTfH与疾病Th9Nave TTh2Th9TGF-、IL-4IL-9IL-10Il-9能抑制嗜酸性粒细胞的凋亡以及促进IL-5介导的嗜酸性粒细胞前体的成熟增加组织中的嗜酸性粒细胞IL-9增加肥大细胞表面的FcRI的表达和产生炎症介质，使肥大细胞对炎症变应原做出反应刺激上皮细胞而导致嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞的浸润，导致炎症。作用平滑肌细胞促进嗜酸趋化因子的释放招募嗜酸细胞，促进IL-8招募中性粒细胞，导致炎症。Th9寄生虫感染哮喘IL-9 IL-9升高Ig-E、IgG1升高Ig-E升高及炎症因子分泌气道高反应IL-10是一种有效的抗炎因子，但是IL9-IL10-T转入到RAG1缺乏的小鼠体内，诱发肠炎的发生。与CD45RBhiCD4+T一起转入小鼠体内，不仅不能阻止疾病的进展，还诱导了外周神经炎。Th9目前已知Th22 细胞参与某些慢性炎症性疾病(如牛皮癣、哮喘症)发生、发展。Th22Nave T记忆性TTh22pDC、IL-6TNFIL-22CCR4CCR6CCR10CD4+T 细胞功能亚群其具有一定可塑性(plasticity)。相关实验依据为：(1)、CD4+Th 细胞各功能亚群有可能相互转换：例如，已发现某些Tfh 细胞可分别分泌IL-4 或IFN-g，由此提示：Tfh 可能由迁移定居于淋巴滤泡Th1、Th2 细胞分化而来；Th1、Th2 细胞首先分化为中枢记忆性T 细胞，然后迁移至GC 而成为Tfh 细胞Summary-CD4+T(2)T 细胞功能亚群所分泌的细胞因子并无特异性：例如：Th1、Th17 和Treg 细胞均可分泌IL-10(所谓的Th2 型细胞因子);Th2、Th17 和Th9 均可分泌IL-9；Th17 和Th22 均可分泌IL-22。Summary-CD4+T(3)T 细胞功能亚群所表达的特征性转录因子并非恒定不变,例如：Foxp3+Treg 细胞具有异质性，Foxp3 可经诱导而表达，而一旦Foxp3 表达耗尽，这些Treg 细胞又可获得产生促炎细胞因子的能力；炎症部位某些CD4+T 细胞既表达Foxp3，又表达T-bet，且具有抗炎效应；Treg 细胞可同时表达Foxp3、RORgt 和RUNX3；Th2 细胞参与抗病毒(LCMV)感染时，可同时表达GATA3 和T-bet，并同时分泌IL-4 和IFN-gSummary-CD4+T主要亚群是CD8+细胞毒性T细胞效应性CD8+T细胞3.1CD4+Treg细胞调节性T细胞3.1CD4+Treg细胞调节性T细胞3.1CD4+Treg细胞调节性T细胞3.1CD4+Treg细胞调节性T细胞按其起源可分为天然型Treg(natural Treg,nTreg)和诱导性Treg 细胞(induced/inducible Treg,iTreg)初始CD4+T 细胞也可被诱导为FoxP3-iTreg：(1)培养体系存在IL-10 时，用抗原刺激可诱导初始CD4+T 分化为Tr1 细胞，其不表达Foxp3，可分泌IL-10 和TGF-b；(2)口服蛋白抗原后，可诱生分泌TGF-b 的Th3 细胞(部分Th3 细胞可表达Foxp3)。调节性T细胞3.2CD8+调节性T细胞调节性T细胞调节性T细胞4记忆性T细胞记忆性T细胞记忆性T细胞谢谢