甲巯咪唑临床的应用中若干问题八.pptx

甲甲巯咪咪唑临床的床的应用中若干用中若干问题八八硫脲类药物的结构式硫脲类药物的结构式2MMI每日剂量和给药问题每日剂量和给药问题以往以往 血药代动力学研究：血药代动力学研究：MMIMMI血中半衰期血中半衰期3-6h,3-6h,需需tid tid 口服口服 最理想适宜剂量为最理想适宜剂量为30-60mg/d.30-60mg/d.现今现今 ，甲状腺内药代动力学研究：，甲状腺内药代动力学研究：甲状腺有效药物浓度持续甲状腺有效药物浓度持续20-24h20-24h 甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,15mg/d,15mg/d和和 30mg/d30mg/d临床疗效相同临床疗效相同.投药间期或最后一次服药的时间无关投药间期或最后一次服药的时间无关 320例GD患者术前口服CMI后甲状腺内药物浓度wJansson R,et al JCEM 1983,57:129-1324不同剂量和不同服药法对甲状腺内不同剂量和不同服药法对甲状腺内MMI浓度的影响浓度的影响N N甲状腺内甲状腺内MMIMMI浓度浓度(um/kg)(um/kg)10mg310mg35 543.943.912.012.030mg130mg15 540.840.818.718.75mg35mg36 638.221.838.221.815mg115mg15 540.010.040.010.05mg25mg24 425.925.98.0*8.0*注：与以上注：与以上4 4组比较，组比较，P*0.05P*0.05黄国良等，中华内分泌化学杂志黄国良等，中华内分泌化学杂志 19921992，8178175不同剂量不同剂量MMI治疗后甲功恢复正常治疗后甲功恢复正常所需时间所需时间Shiroozu k,et al.JCEM1986,63:125-1286甲状腺内甲状腺内MMI浓度与剂量的关系浓度与剂量的关系10mg*310mg*330mg*130mg*15mg*35mg*315mg*115mg*110mg*110mg*15mg*15mg*1血药浓度血药浓度20.820.8272715.415.413.913.911.111.1（Mg/L)Mg/L)14.214.215.815.8(n=6)(n=6)(n=10)(n=10)(n=20)(n=20)(n=20)(n=20)(n=10)(n=10)组织浓度组织浓度4.694.694.874.874.444.444.874.872.982.981.461.46（mg/kg)mg/kg)1.881.881.961.962.452.450.840.840.820.820.430.43(n=11)(n=11)(n=8)(n=8)(n=10)(n=10)(n=8)(n=8)(n=4)(n=4)(n=3)(n=3)邓思珊等，中华内分泌代谢杂志邓思珊等，中华内分泌代谢杂志 19931993，9 9：1181187MMI治疗甲亢时影响疗效的因素治疗甲亢时影响疗效的因素甲亢的病因甲亢的病因GravesGraves病或病或PlummerPlummer病或甲状病或甲状 腺毒症腺毒症碘接触史碘接触史造影剂、乙胺碘呋酮、含碘中造影剂、乙胺碘呋酮、含碘中药或偏方药或偏方某些某些HLAHLA类型类型硫脲类药物的副作用硫脲类药物的副作用依从性差依从性差每日每日3 3次口服，广告宣传次口服，广告宣传医生的教育水平医生的教育水平8要明确要明确Graves甲亢甲亢 还是桥本甲亢还是桥本甲亢GravesGraves甲亢甲亢桥本甲亢桥本甲亢TRAb(+)TRAb(+)83.70%83.70%13.613.6FT3(PM/L)FT3(PM/L)16.110.016.110.09.66.89.66.8突眼突眼阳性阳性阴性阴性甲状腺扫描甲状腺扫描弥漫摄取增强弥漫摄取增强不均匀增强不均匀增强TPOA.TGATPOA.TGA双阳性双阳性86.40%86.40%49%49%9桥本甲亢的病因1.自身免疫滤泡细胞破坏 TH释出增多毒症，这是主要原因。2.部分病例（13.6%）TRAb增加，刺激部分腺上皮增生，这是次要原因。10注意区别无痛性甲状腺炎FT3、FT4,TSH并非都是甲亢甲亢病人，若TRAb(-),无突眼，又是在产后1-3月之内发生的，须注意是否无痛性甲状腺炎？行甲状腺核素扫描，无痛性甲状腺炎核素不摄取。服心得安、康可随诊观察。11Thyrozol的减量法 FT4 FT3 TSH 3015mg FT4FT3 TSH 2010mg +LT4 25g FT4FT3TSH 10mg +LT4 25g FT4FT3TSH 5mg维持 +LT4 25g 12抗甲状腺药物治疗后甲功恢复正常所需的时间13例1 祝o F 44岁 甲亢10年时间时间甲肿甲肿TSHTSHFT3FT3FT4FT4TRAbTRAb赛治赛治优甲乐优甲乐0101，7 7，25250.030.0316.416.461.9761.975.05.030300101，8 8，29 29 0.030.039.189.1828.5928.5930300101，1010，10100.030.037.717.7119.6119.61151512.512.50202，1 1，23230.10.13.973.9716.1216.12151525250202，4 4，10100.70.75.615.6112.2412.242.742.74101025250202，8 8，14141.571.573.833.8314.9114.915 525250303，1 1，22220.750.754.714.7112.4912.492.52.525250303，4 4，2121 2.312.315.175.1715.1615.16停停停停14例2 张o F 50岁时间时间甲肿甲肿TSHTSHFT3FT3FT4FT4TRAbTRAbMMIMMI优甲乐优甲乐99.8.3099.8.30 0.03 发热发热19MMI与PTU比较（2）MMIPTU副作用副作用 肌痛、关节痛肌痛、关节痛 肝功受损肝功受损 胃肠症状胃肠症状 脱毛脱毛 SLE-like syndromeSLE-like syndrome 胰岛素自身免疫综合征胰岛素自身免疫综合征 抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体（+）（ANCA)ANCA)相关肾炎（小血管炎）相关肾炎（小血管炎）20ATD副作用副作用 w国外1256例：总副作用发生率 14.3%皮疹、皮疹、瘙痒瘙痒5.65.6神经痛神经痛0.70.7脱发脱发4.14.1白细胞减白细胞减少少0.40.4关节痛关节痛1.61.6血小板减血小板减少少0.20.2胃肠不胃肠不适适0.90.9粒细胞缺粒细胞缺乏乏0.140.14肝损害肝损害0.80.8全血细胞全血细胞减少减少0.070.0721ATD副作用副作用副作用多轻微，常呈良性过程50%的症状可自行消退或减量后消退46%的病人需停药副作用开始时间：多在治疗开始阶段 第一个月 50%3个月内 70%半年内 90%22甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率23ATD副作用副作用-白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少（leukopenia)4.0109/L中性粒细胞减少（neutropenia)2.0109/L 轻度 2.0-1.0109/L 中度 0.5-1.0109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度 40mg/d 40mg/d 较较40mg/d,40mg/d,发生率增加发生率增加8.68.6倍。倍。25Graves病（病（GD)白细胞减少组与（白细胞减少组与（GD）白细胞正常）白细胞正常组和对照组组和对照组HLA-DRBI等位基因频率比较等位基因频率比较DRB1*0.7DRB1*0.7DRB1*0.8DRB1*0.8DRB1*0.9DRB1*0.9DRB1*15DRB1*15分组分组对照组对照组13.913.95 513.913.917.217.2GDGD白细胞正常组白细胞正常组5.0*5.0*5 517171515GDGD白细胞减少组白细胞减少组2.2*2.2*20.0*20.0*6.76.728.9*28.9*总总GDGD组组3.7*3.7*12.1*12.1*12.112.121.621.6注：与对照组相比注：与对照组相比vs CON,*P0.01;vs CON,*P0.01;与与GDGD白细胞正常组相比白细胞正常组相比vs vs CON,P0.05,P0.01CON,P0.05,P0.01GDGD白细胞减少易感基因：白细胞减少易感基因：HLA-HLA-DRB1*08,*15DRB1*08,*15GDGD白细胞减少保护基因：白细胞减少保护基因：HLA-HLA-DRB1*7DRB1*7李梅，等。中华内分泌代谢杂志李梅，等。中华内分泌代谢杂志20012001，1717：20220226GD患者血清、甲状腺素、他巴唑、患者血清、甲状腺素、他巴唑、TSI对正常人、对正常人、GD白细胞减少患者骨髓白细胞减少患者骨髓GM-CFU生长的影响生长的影响（S）正常人骨髓正常人骨髓GDGD白细胞减少患者骨髓白细胞减少患者骨髓组别组别例例数数GM-CFUGM-CFU集落数集落数GM-CFUGM-CFU集落数集落数对照组对照组11118947894786368636他巴唑组他巴唑组11118237823778147814甲状腺素组甲状腺素组11119242924294279427TSITSI组组1111279*279*269*269*GDGD白细胞减少组白细胞减少组11113522*3522*3016*3016*GDGD白细胞正常组白细胞正常组11118351835181248124*与对照组相比，与对照组相比，P0.01P0.01TSITSI和和GDGD合并白细胞减少患者的血清对正常人、合并白细胞减少患者的血清对正常人、GDGD合并白细胞减少患者的合并白细胞减少患者的骨髓骨髓GM-CFUGM-CFU集落生长有抑制作用集落生长有抑制作用李梅，等，中华医学杂志李梅，等，中华医学杂志 20022002，8282（9 9）27粒细胞缺乏粒细胞缺乏CECIL内科学内科学19版（版（1）最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为2-52-5。该副作用的发生少而突然，许多专家认为，没有该副作用的发生少而突然，许多专家认为，没有必要频繁的监测白细胞水平。必要频繁的监测白细胞水平。代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。应指导病人，若发生感染应及时停药，并告诉医应指导病人，若发生感染应及时停药，并告诉医生。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常生。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常则停药。则停药。28CECIL内科学内科学19版（版（2）这种反应可在治疗后的任何时间发生，并这种反应可在治疗后的任何时间发生，并非剂量依赖关系（除非在极大剂量使用时）非剂量依赖关系（除非在极大剂量使用时）常发生于治疗的头几个月。常发生于治疗的头几个月。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。后应更换治疗方案。29施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗粒细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。治疗前粒细胞的减少，并不是选择药物治疗的指标，因Graves甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC4000加用升白药，3000或中性1500需停药观察。30内科学教科书第内科学教科书第6版版需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。31病例：李病例：李oooo M 29岁岁 255279 02.6.23 入院入院wWBC 4900 1200 580 1470 1990 8600 1710WBC 4900 1200 580 1470 1990 8600 1710 N 2500 147(12.3%)40 140 550 4610 1530 N 2500 147(12.3%)40 140 550 4610 1530w甲亢一年，开始用甲亢一年，开始用MMI,MMI,半月后半月后 WBC WBC 曾降至曾降至 2000 2000 而改用而改用 PTUPTU。w28/5 TSH0.03,FT3 13.69,FT4 33.24 28/5 TSH0.03,FT3 13.69,FT4 33.24，改用改用 赛治赛治 20mg/d20mg/d。w22/6 22/6 起起 畏寒，发热，咽痛，畏寒，发热，咽痛，T 39C,WBC 1200,N 147.T 39C,WBC 1200,N 147.甲状腺甲状腺II,II,软，扁桃软，扁桃体（体（），巩膜黄染。），巩膜黄染。w骨髓象：增生低下，粒系骨髓象：增生低下，粒系3.5%3.5%，红系，红系21.5%21.5%，粒，粒/红红=0.1=0.1 1.1.粒系比例减低，形态大致正常。粒系比例减低，形态大致正常。2.2.红系增生，以中、晚幼红为主红系增生，以中、晚幼红为主,部分幼红细胞部分幼红细胞 类巨幼样变。类巨幼样变。32病例病例 藤藤oo oo 40岁岁 02,10,9 入院入院w02,9,2 Thyrozol 20mg/d 10,2 02,9,2 Thyrozol 20mg/d 10,2 咽痛咽痛 1010，6 6 发热发热 38.8C38.8Cw10,10 10,10 骨髓：粒系比例减低，形态正常，分叶核骨髓：粒系比例减低，形态正常，分叶核1.0%,1.0%,其其余余0 0w1010，23 23 骨髓：粒系比例增高，以杆状、分叶为主，形态骨髓：粒系比例增高，以杆状、分叶为主，形态大致正常大致正常33ATD致肝损害的临床表现致肝损害的临床表现亚临床肝损害亚临床肝损害 无症状，无症状，ALTALT在正常上限在正常上限3 3倍以内倍以内显著肝损害显著肝损害 CooperCooper报道报道0.5%0.5%另有报告另有报告 PTU 1%PTU 1%PTUPTU以肝细胞坏死为主以肝细胞坏死为主 MMI MMI以肝细胞或以肝细胞或/和胆小管淤胆为主和胆小管淤胆为主用药后用药后3 3个月内发生，最早个月内发生，最早1 1天，最长天，最长1 1年后年后与用药剂量的关系未确定与用药剂量的关系未确定无关？有关？无关？有关？34ATD致肝损害的诊断致肝损害的诊断 用药前肝功正常，用药后肝功异常 用药前肝功异常，用药后进行性加重 排除法35ATD致肝损害的机制致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应药物中毒 PTU活性代谢产物的肝毒性药物转氨酶基因表达酶 Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使酶基因表达，即在基因转录水平上致转氨酶，那么，ATD有无这种机制？36Fig 1 甲亢，甲亢，MMI治疗中药物性肝损害治疗中药物性肝损害37ATD致肝损害预后及治疗致肝损害预后及治疗WilliamsWilliams等总结等总结1966 19961966 1996年发表的英文文献年发表的英文文献 显著肝损害显著肝损害 死亡死亡 PTU 28PTU 28例例 7 7例（例（25%25%）MMI 21 MMI 21例例 3 3例（例（14%14%）治疗治疗保肝治疗保肝治疗 短期用激素短期用激素甲亢治疗甲亢治疗 停停ATD,ATD,改用改用131131I I（AIT)AIT)治疗治疗38MMI致胰岛素自身免疫综合征致胰岛素自身免疫综合征F 50F 50岁岁 甲亢半年甲亢半年 0000，1 1，2828入院入院MMIMMI治疗治疗4 4个月个月1 1月月6 6日起连续日起连续3 3天晨起饥饿感，伴心悸、多汗、进食后缓解天晨起饥饿感，伴心悸、多汗、进食后缓解1 1月月9 9日晨昏迷，静点日晨昏迷，静点10%GS 4h10%GS 4h后清醒后清醒又连续发作又连续发作3 3天，血糖分别为天，血糖分别为1.11.1，1.8,1.6mM/L1.8,1.6mM/L75gOGTT 75gOGTT 胰岛素释放试验：胰岛素释放试验：FINS 2638.8 U/L FINS 2638.8 U/L 30INS 2729.2 U/L 30INS 2729.2 U/L 强的松强的松30mg/d30mg/d开始，逐渐减量，开始，逐渐减量，2W2W后血糖正常后血糖正常 FINS FINS 降至降至97.69U/L,IAA80.42%43.13%.97.69U/L,IAA80.42%43.13%.入院后入院后,甲功正甲功正 常，未再用常，未再用MMIMMI HLADRB1*0406 HLADRB1*0406 杜建玲，等。中华内科杂志杜建玲，等。中华内科杂志20012001，4040：43843839ATD致致ANCA相关小血管炎诊断相关小血管炎诊断具备下列5项中3项 1.非特异症状：发热、乏力、体重下降 2.关节痛、肌肉痛 3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡 4.五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。5.单神经炎或仅累及肺，引起咯血、呼衰或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损40各组各组IIFIIF及及IIF-ANCAIIF-ANCA的检测结果（例数的检测结果（例数）组别组别例数例数IIFIIF阳性阳性率（率（%）IIF-ANAIIF-ANAIIF-ANCAIIF-ANCA例数例数阳性例数阳性例数阳性例数阳性例数初发未治疗组初发未治疗组34342 25.95.91 11 1PTUPTU组组6262141422.622.60 014*14*MMIMMI组组77775 56.56.55 50 0混合组混合组4343121227.927.98 84 4注：注：*与初发未治疗组比较，与初发未治疗组比较，P0.017 P0.017 与与MMIMMI组组 P0.017P0.017IIF:IIF:间接免疫荧光法间接免疫荧光法 郭晓慧，等，中华医学杂志郭晓慧，等，中华医学杂志20032003，8383：93293241小小 结结MMI是治疗甲亢的最有效地ATD甲状腺内药代动力学证实，每日服1530mg 均能达到有效组织内浓度最小有效剂量为15mg/d每日1次口服，依从性好告诉病人可能发生的副作用用药前，不要忘了查血常规和肝功用药中，定期随访血常规和肝功42谢谢！