泰阁基础.pptx
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1、泰泰阁(替加替加环素素)Tygacil(Tigecycline)内部学内部学习-基基础内容内容泰泰阁(替加替加环素素):第一个甘氨第一个甘氨酰环素素类抗生素抗生素1.泰泰阁(注射用替加注射用替加环素素)产品品说明明书甘氨甘氨酰环素素是是四四环素素类抗生素抗生素的半合成衍生物的半合成衍生物,该类药物在物在D环的第的第9位置位置上上连接了一个接了一个甘甘氨氨酰氨基氨基此种此种修修饰既既可可维持四持四环素素类的的抗菌抗菌作用,又作用,又能能对抗四抗四环素素类药物的耐物的耐药性机制性机制泰泰阁(替加替加环素素):第一个甘氨第一个甘氨酰环素素类抗生素抗生素内容:内容:l 结构与作用机制构与作用机制l 药
2、代代动力学特性(分布、代力学特性(分布、代谢、排泄)、排泄)l 安全性安全性l 权威指南推荐威指南推荐替加替加环素素:甘氨甘氨酰环类的新型抗菌的新型抗菌药物物简介介在在9 位上增加甘氨位上增加甘氨酰氨基氨基替加替加环素素:第一个甘氨:第一个甘氨酰环素素类抗菌抗菌药物物增增强了体外抗菌活性和抗菌了体外抗菌活性和抗菌谱(G(G+/G/G-/非典型病原体非典型病原体/厌氧菌氧菌)避免了四避免了四环素素类的耐的耐药机制机制通通过与核糖体与核糖体30S 30S 亚单位位结合、阻止氨合、阻止氨酰化化tRNAtRNA分子分子进入核糖体入核糖体A A 位位而抑制而抑制细菌蛋白菌蛋白质合成合成1、产品品说明明书
3、。2、Zhanel et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2006;4(1):9-25.泰泰泰泰阁阁 独特作用机制,有效抑制独特作用机制,有效抑制独特作用机制,有效抑制独特作用机制,有效抑制细细菌蛋白菌蛋白菌蛋白菌蛋白质质的合成的合成的合成的合成替加替加环素通素通过与核与核糖体糖体30S 亚单位位结合、阻止氨合、阻止氨酰化化tRNA分子分子进入核糖入核糖体体A 位而抑制位而抑制细菌菌蛋白蛋白质合成合成1.泰泰阁(注射用替加注射用替加环素素)产品品说明明书泰泰阁有效有效对抗四抗四环素素类两大耐两大耐药机制机制替加替加环素有效素有效对抗四抗四环素素类两大耐两大耐药机制
4、机制-核糖体保核糖体保护和外排和外排泵机制机制核糖体保核糖体保护机制机制外排外排泵机制机制外排外排泵无法无法识别替加替加环素,不会将其素,不会将其泵出出排出蛋白无法排出蛋白无法识别或是排出蛋白或是排出蛋白诱导不足不足结合位点不同,合位点不同,结合方式独特合方式独特具有很高的具有很高的结合力合力1.泰泰阁(注射用替加注射用替加环素素)产品品说明明书2.Chopra I et al.Microbiol Mol Biol Rev.2001;65:232-260.泰泰阁不受常不受常见耐耐药机制的影响机制的影响抗生素作用靶位改抗生素作用靶位改变如青霉素如青霉素结合蛋白的修合蛋白的修饰与与-内内酰胺胺类抗
5、生素耐抗生素耐药相关相关(包括碳青霉包括碳青霉烯类等等)抗生素抗生素酶的降解的降解与与-内内酰胺胺类抗生素耐抗生素耐药相关相关DNA解旋解旋酶突突变与与喹诺酮类的耐的耐药相关相关3.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.泰泰阁有效有效对抗多种耐抗多种耐药机制机制 泰泰阁对常常见致病菌致病菌(包括耐包括耐药菌菌)抗菌活性抗菌活性强泰泰阁药代代动力学特性力学特性抗生素后效抗生素后效应(PAE)替加替加环素素为时间依依赖性抗菌性抗菌药物,并具有中至物,并具有中至长时间的的PAE,因,因此,其此,其PK/P
6、D的的评价参数价参数为AUC/MIC 4.Dilip Nathwani et al.Int J of Antimicrobial Agents 25(2005)185192 对肺炎肺炎链球菌球菌PAE为8.9h1、体外、体外试验显示,替加示,替加环素素对各种金葡菌的各种金葡菌的PAE可持可持续3.4-4h,对大大肠埃希菌埃希菌(包括包括带有特定抗有特定抗药性决定因子的菌株性决定因子的菌株)可持可持续1.8-2.9h2、一一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示,示,替加替加环素体内的素体内的PAE持持续时间极极长,对肺炎肺炎链球菌球菌为8.9
7、h112泰泰阁药代代动力学特性力学特性1.泰泰阁(注射用替加注射用替加环素素)产品品说明明书4.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2005;52(3):165-171.替加替加环素的素的药代代动力学特点力学特点aCmax=0.87 g/mLCmin=0.13 g/mLAUC0-24h=4.7 gh/mLt=42.4 h目前目前仅有静脉有静脉剂型型时间(h)替加替加环素素预测血清血清浓度度(g/ml)a:首首剂给予替加予替加环素素100mg,随后每,随后每12h 给予予50mg,输注注30分分钟。Cmax:血:血药峰峰浓度;度;Cmin:血:
8、血药谷谷浓度;度;AUC:药物物浓度度-时间曲曲线下面下面积;t:药物半衰期物半衰期泰泰阁药代代动力学特性力学特性分布分布替加替加环素广泛分布于身体各素广泛分布于身体各组织替加替加环素的素的稳定状定状态分布容分布容积约为500-700升升(7至至9 L/kg),且其分布范且其分布范围要超要超过血血浆的分的分布容布容积,可广泛分布到全身各个,可广泛分布到全身各个组织根据根据临床研究床研究观察察(0.1至至1.0 g/mL),替加,替加环素的体外血素的体外血浆蛋白蛋白结合率合率约为71%至至89%1.泰泰阁(注射用替加注射用替加环素素)产品品说明明书3.Peterson LR et al.Int
9、J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.组织/组织液液穿透率穿透率组织vs.血清血清AUC24比比值平均平均值/中位置中位置AUC0-12比比值组织/血清血清胆囊胆囊a38倍倍23/14结肠a2.3倍倍2.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b比血比血浆低低26%1.6/2.18肺泡肺泡细胞胞b78倍倍134/1.73上皮上皮细胞胞衬液液b比血比血浆高高32%2.28/1.73肺肺组织a8.6倍倍2.0/2.0滑液滑液b0.58倍倍0.3/0.3骨骨a0.35倍倍0.4/0.3a.患者手患者手术前接受前接受单剂100mg静脉滴注;多静脉滴注;多剂替加
10、替加环素用素用药数据并未数据并未评估估b.健康人体接受首健康人体接受首剂100mg静脉滴注,随后每静脉滴注,随后每12小小时接受接受50mg替加替加环素静脉滴注素静脉滴注泰泰阁药代代动力学特性力学特性代代谢和排泄和排泄代代谢替加替加环素在体内并不素在体内并不经过广泛的代广泛的代谢在接受在接受14C-替加替加环素的男性健康志愿者中,替加素的男性健康志愿者中,替加环素是尿液和素是尿液和粪便中便中发现的主要的主要14C 标记物物质,但也,但也可可见葡萄糖葡萄糖醛酸苷、酸苷、N-乙乙酰代代谢产物和替加物和替加环素异素异构体,每种成分不超构体,每种成分不超过给药剂量的量的10%排泄排泄双通道排泄途径,双
11、通道排泄途径,约有有59%通通过胆汁胆汁/粪便排泄消除便排泄消除,33%经尿液排泄尿液排泄总剂量的量的22%以替加以替加环素原型素原型经尿液排泄尿液排泄代代谢产物没有任何活性物没有任何活性1.泰泰阁(注射用替加注射用替加环素素)产品品说明明书3.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.胆汁胆汁/粪便便尿尿其他其他泰泰阁肝肝肾安全性好安全性好约有有59%*通通过胆汁胆汁/粪便排泄消除便排泄消除33%*经尿液排泄尿液排泄*:8%经其他途径排泄其他途径排泄泰泰阁肝肝肾双通道排泄,安全性好双通道排泄,安全性好
12、肾脏安全性良好,安全性良好,肾功能不功能不全及血液透析患者无需全及血液透析患者无需调整整剂量量肝肝脏安全性良好,安全性良好,轻中度肝中度肝功能功能损害患者无需害患者无需调整整剂量量老年患者无需老年患者无需调整整剂量量1.1.泰泰阁(注射用替加注射用替加环素素)产品品说明明书安全性安全性良好良好替加替加替加替加环环素不与素不与素不与素不与细细胞色素胞色素胞色素胞色素P450P450相互作用,相互作用,相互作用,相互作用,药药物物物物间间相互作用很少相互作用很少相互作用很少相互作用很少药物物潜在的相互作用潜在的相互作用地高辛地高辛地高辛不影响替加地高辛不影响替加环素的素的药代代动力学特性。因此,力
13、学特性。因此,替加替加环素与地高辛合用素与地高辛合用时两者均无需两者均无需调整整剂量量华法令法令替加替加环素未素未显著改著改变华法令法令对国国际标准凝血准凝血时间比比(INR)的影响的影响华法令未法令未对替加替加环素的素的药代代动力学特性造成影响力学特性造成影响替加替加环素与素与华法令合并用法令合并用药应该监测凝血凝血酶原原时间或其他合适的抗凝或其他合适的抗凝试验细胞色素胞色素P450预期替加期替加环素不会改素不会改变需需经细胞色素胞色素P450(CYP)亚型代型代谢酶代代谢的的药物的代物的代谢过程程预期那些抑制或期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的型活性的药物不会物不会影响替加影响替加环素
14、的清除率素的清除率口服避孕口服避孕药抗生素与口服避孕抗生素与口服避孕药同同时使用可使用可导致口服避孕致口服避孕药作作用降低用降低1、产品品说明明书。泰泰泰泰阁阁 常常常常见见不良反不良反不良反不良反应轻应轻微,其他不良反微,其他不良反微,其他不良反微,其他不良反应发应发生率低生率低生率低生率低全身各系全身各系统不良事件不良事件替加替加环素素(n=2514)对照照组a(n=2307)全身全身腹痛腹痛64脓肿33乏力乏力32头痛痛67头痛痛85心血管系心血管系统静脉炎静脉炎34消化系消化系统腹泻腹泻1211消化不良消化不良22恶心心2613呕吐呕吐189a.万古霉素万古霉素/氨曲南、氨曲南、亚胺培
15、南胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。胺。b.替加替加环素治素治疗组患者的患者的LFT 异常情况更常异常情况更常见于治于治疗期期后,而后,而对照照组患者更常患者更常见于治于治疗中中替加替加环素素临床研究中的常床研究中的常见不良反不良反应为轻至中度的至中度的恶心心和呕吐和呕吐1.1.泰泰阁(注射用替加注射用替加环素素)产品品说明明书全身各系全身各系统不良事件不良事件替加替加环素素(n=2514)对照照组a(n=2307)血液和淋巴系血液和淋巴系统贫血血45代代谢与与营养养43碱性磷酸碱性磷酸酶水平升高水平升高32淀粉淀粉酶升高升高21胆胆红素血症素血症31BUN 水
16、平升高水平升高43伤口愈合欠佳口愈合欠佳53低蛋白血症低蛋白血症45SGOT 水平升高水平升高b55SGPT 水平升高水平升高b神神经系系统头晕33皮肤及其附属皮肤及其附属结构构皮疹皮疹34安全性安全性良好良好泰泰阁治治疗的患者,不良反的患者,不良反应停停药率低率低患者百分比患者百分比P=0.116P=1.00替加替加环素素(n=817)亚胺培南胺培南-西司他丁西司他丁(n=825)总停停药率率因因恶心心导致停致停药因呕吐因呕吐导致停致停药P=1.00替替加加环素素与与亚胺培南胺培南-西司他丁不良反西司他丁不良反应停停药率相当率相当安全性安全性良好良好15.Babinchak T et al.
17、Clinical Infectious Diseases 2005;41:S35467.泰泰阁临床研究概床研究概览:研究内容研究内容代号代号/研究研究组试验结果果简要要结果果复复杂性腹腔感染性腹腔感染cIAIcIAI301301和和306306研究研究组CE 86.7%(T)vs 87.1%(I)CE 86.7%(T)vs 87.1%(I)P0.0001P0.0001泰泰阁等效于等效于亚胺培南胺培南皮肤及皮肤皮肤及皮肤软组织感感染染cSSTI300300和和305305研究研究组CE 86.5%(T)vs 88.6%(V+G)CE 86.5%(T)vs 88.6%(V+G)P0.0001P0.
18、0001泰泰阁等效于等效于稳可信可信+氨曲南氨曲南社区社区获得性肺炎得性肺炎CAPCAP308308和和313313研究研究组CE 89.7%(T)vs CE 89.7%(T)vs 86.3%(L)P0.00186.3%(L)P0.001泰泰阁等效于左氧氟沙星等效于左氧氟沙星HAP/VAPHAP/VAP311311研究研究CE 62.7%(T)vs CE 62.7%(T)vs 67.6%(I)P0.00167.6%(I)P0.001总体体实验人群等效于人群等效于亚胺培南,胺培南,VAPVAP亚组不及不及亚胺培南胺培南HAP/VAPHAP/VAPHAP2000HAP2000CE 85%(T)vs
19、 75%(I)CE 85%(T)vs 75%(I)高高剂量泰量泰阁组显著著优于泰能于泰能组MRSAMRSA、VREVRE307307研究研究MRSA:ME 81.4%(T)vs MRSA:ME 81.4%(T)vs 83.9%(V)/VRE:ME 100%(T)83.9%(V)/VRE:ME 100%(T)vs 66.7%(V)vs 66.7%(V)泰泰阁等效于等效于稳可信可信对耐耐药G-G-及及MDRMDR不不动杆菌杆菌309309研究研究/鲍曼曼汇总ME MDRAB 82.4%ME MDRAB 82.4%整体整体 72.2%72.2%泰泰阁有效治有效治疗G-G-多重耐多重耐药菌菌对重症感染
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