注射剂的溶剂与附加剂.ppt
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1、一、注射一、注射剂的溶的溶剂z基基本本要要求求:注注射射剂的的溶溶剂应无无菌菌、无无热原原,性性质稳定定,溶溶解解范范围较广广,安安全全无无害害,不不影影响响药物物疗效和效和质量。量。z注注射射剂所所用用溶溶剂一一般般分分为水水性性溶溶剂和和非非水水性性溶溶剂。水水性性溶溶剂最最常常用用的的为注注射射用用水水,非非水水性性溶溶剂常常用用的的为注射用油及其他注射用溶注射用油及其他注射用溶剂。(一)注射用水(一)注射用水zGMP确定的制确定的制药用水,包括:用水,包括:饮用水:用水:纯化化水水:是是由由饮用用水水经蒸蒸馏法法、离离子子交交换法法、反反渗渗透透法法或或其其它它适适宜宜方方法法制制得得
2、的的制制药用用水水,不不含含任任何何附附加加剂。纯化化水水可可作作为配配制制普普通通药物物制制剂的的溶溶剂、稀稀释剂或或试验用用水水,也也可可作作为中中药注注射射剂、滴滴眼眼剂等等灭菌菌制制剂或或其其他他非非灭菌菌制制剂所所用用药材材的的提提取取溶溶剂及及非非灭菌菌制制剂所所用用器器具具的的精精洗洗,但但不不得得用用于于注注射射剂的的配制与稀配制与稀释。注注射射用用水水:是是纯化化水水再再经蒸蒸馏所所制制得得的的水水(重重蒸蒸馏水水),应符符合合细菌菌内内毒毒素素试验要要求求,亦亦称称为无无热原原水水。注注射射用用水水可可作作为配配制制注注射射剂的的溶溶剂或或稀稀释剂,直直接接接接触触药品品的
3、的设备和和容容器器具具的的最最后后清清洗洗,也也可可作作为配制滴眼配制滴眼剂的溶的溶剂,无菌原料,无菌原料药的精制。的精制。灭菌菌注注射射用用水水:是是注注射射用用水水经灭菌菌所所制制得得的的水水,是是无无菌菌、无无热原原的的水水,主主要要用用于于注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的溶溶剂或注射液的稀或注射液的稀释剂。制制药用水用水纯化水化水注射用水注射用水灭菌注射用水菌注射用水概概念念、来来源源及及制制备方法方法是是由由原原水水经蒸蒸馏法法、离离子子交交换法法、反反渗渗透透法法或或其其它它适适宜宜方方法法制制得得的的的水的水是是由由纯化化水水再再经蒸蒸馏所所制制得得的的水水,亦称亦称为无无热原水
4、原水是是由由注注射射用用水水经灭菌所制得的水菌所制得的水有有 无无 热 原原或菌或菌有有热原、有菌原、有菌无无热原、有菌原、有菌无无热原、无菌原、无菌用途用途配配制制普普通通药物物制制剂的的溶溶剂或或试验用水用水配配制制注注射射剂必必须使用注射用水使用注射用水用用于于注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的溶溶剂或或注注射液的稀射液的稀释溶溶剂 制制药用水的有关用水的有关问题 5.z注注射射用用水水的的质量量必必须符符合合中中国国药典典现行行版版规定定,应为无无色色的的澄澄明明溶溶液液,pH要要求求5.07.0、氨氨量量小小 于于 0.00002%,细 菌菌 内内 毒毒 素素 应 小小 于于0.25E
5、U/mL,氯化化物物、硫硫酸酸盐、钙盐、硝硝酸酸盐、亚硝硝酸酸盐、二二氧氧化化碳碳、易易氧氧化化物物、不不挥发物物与与重重金属及微生物限度金属及微生物限度检查均均应符合符合规定。定。1.注射用水的注射用水的质量要求量要求z注射用水的制注射用水的制备是用是用纯化水化水经蒸蒸馏制得。制得。z目目前前生生产上上多多采采用用多多效效式式蒸蒸馏水水机机和和气气压式式蒸蒸馏水机。水机。z注注射射用用水水必必须在在防防止止内内毒毒素素产生生的的设计条条件件下下生生产、储存存及及分分装装。为保保证注注射射用用水水质量量,必必须随随时监测蒸蒸馏法法制制备注注射射用用水水的的各各生生产环节,定定期期清清洗洗与与消
6、消毒毒注注射射用用水水贮罐罐、输送送管管道道及及输送送泵等等设备,严防内毒素防内毒素产生。生。2.注射用水的制注射用水的制备方法方法多效蒸多效蒸馏水机水机z收收集集:应采采用用带有有无无菌菌过滤装装置置的的密密闭系系统,收收集集时初初馏液液应弃弃去去,经检查合合格格后后方方可可收收集集。贮罐罐和和输送送管管路路应采采用用优质低低碳碳不不锈钢及及其其他他验证合格的材料,管路合格的材料,管路设计应避免盲管和死角。避免盲管和死角。z储存存:80以以上上保保温温、65以以上上保保温温循循环或或4以以下下无无菌菌状状态存存放放。配配制制注注射射剂必必须用用新新鲜注射用水,注射用水,贮存不超存不超过12小
7、小时。3.注射用水的收集、注射用水的收集、储存存(二)注射用油(二)注射用油z注注射射用用油油有有芝芝麻麻油油、大大豆豆油油、茶茶油油等等植植物物油油,主主要要使使用用的的是是供供注注射射用用的的大大豆豆油油,其其质量量要要求求应符符合合中中国国药典典现行行版版中中有有关关规定定,应为淡淡黄黄色色澄澄明明液液体体,无无 臭臭 或或 几几 乎乎 无无 臭臭,酸酸 值 不不 大大 于于 0.1,碘碘 值 为126140,皂化,皂化值为188195。植物油的主要成分是:各种脂肪酸的甘油植物油的主要成分是:各种脂肪酸的甘油酯。在在贮存存时,与空气、光,与空气、光线较长时间接触,往往接触,往往发生复生复
8、杂的化学的化学变化,化,产生特异的刺激性臭味,生特异的刺激性臭味,称称为酸酸败,其分解,其分解产物如物如醛类、酮类和脂肪酸和脂肪酸等。等。注射用油注射用油应贮于密于密闭洁净容器中,避免日光、容器中,避免日光、空气接触,空气接触,还可考可考虑加入加入没食子酸丙没食子酸丙酯、生育、生育酚等抗氧酚等抗氧剂。11.酸酸值油中油中游离脂肪酸的多少游离脂肪酸的多少,酸酸值高高质量量差,也可以看出酸差,也可以看出酸败的程度。的程度。碘碘值油中油中不不饱和和键的多少的多少,碘,碘值高,高,则不不饱和和键多,多,油易氧化,油易氧化,不适合注射用。不适合注射用。皂化皂化值油中油中游离脂肪酸和成游离脂肪酸和成酯的脂
9、肪酸的的脂肪酸的总量多少量多少,可看出油的种,可看出油的种类和和纯度。度。过氧化物氧化物考考虑到油脂氧化到油脂氧化过程中,有生成程中,有生成过氧化物的可能性,故最好加以控制。氧化物的可能性,故最好加以控制。12.z注注射射剂的的溶溶剂除除注注射射用用水水和和注注射射用用油油外外,常常因因药物物特特性性的的需需要要选择其其他他溶溶剂或或采采用用复合溶复合溶剂,常用的有:,常用的有:1.亲水性非水溶水性非水溶剂2.亲油性非水溶油性非水溶剂(三)其他注射用溶(三)其他注射用溶剂各各种种非非水水溶溶剂均均应符符合合注注射射用用规格格,不不能能用用化学化学试剂代替!代替!1.亲水性非水溶水性非水溶剂z有
10、有 乙乙 醇醇、甘甘 油油、1,2-丙丙 二二 醇醇、聚聚 乙乙 二二 醇醇300(polyethylene glycol 300,PEG300)、聚乙二醇聚乙二醇400(PEG400)等。)等。(1)乙醇乙醇毒性:毒性:对小白鼠的小白鼠的LD50静脉注射静脉注射为1.97g/kg,皮下注射,皮下注射为8.28g/kg。采用乙醇采用乙醇为注射用溶注射用溶剂时浓度可度可高达高达50%(如如氢化可的松注射液)化可的松注射液)。可供可供肌肉或静脉注射肌肉或静脉注射,但,但浓度超度超过10%肌内注射就有疼痛感。肌内注射就有疼痛感。15.(2)甘油)甘油v毒毒 性性:对 小小 白白 鼠鼠 的的 LD50
11、皮皮 下下 注注 射射 为10ml/kg,肌肌内内注注射射6ml/kg,大大白白鼠鼠静静脉脉注射注射LD50为56g/kg。v 由由于于黏黏度度、刺刺激激性性等等原原因因不不能能单独独做做注注射射溶溶剂用用,常与乙醇、丙二醇、水等混合,常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。用。v常用常用浓度一般度一般为150%。16.(3)丙二醇丙二醇毒性:毒性:小鼠腹腔注射的小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg,皮下注射皮下注射LD50为18.5g/kg,静脉注射,静脉注射LD50为58g/kg。能溶解多种能溶解多种挥发油,溶解范油,溶解范围较广。广。可供可供肌内、静脉等肌内、静脉等给药。采用丙二醇采用丙二醇为
12、溶溶剂如:苯妥英如:苯妥英钠注射液。注射液。注射用溶注射用溶剂或复合溶或复合溶剂常用量常用量为10%60%。17.(4)聚乙二醇聚乙二醇(PEG)可用可用PEG300,400(此数字表示平均分子量此数字表示平均分子量)作注射用溶作注射用溶剂。毒性:毒性:PEG400小白鼠腹腔注射小白鼠腹腔注射LD50为4.2g/kg,未,未见持久的持久的损害,因此更常用。害,因此更常用。无色略有微臭液体,能与水、乙醇相混合,无色略有微臭液体,能与水、乙醇相混合,化学性化学性稳定,常作注射用溶定,常作注射用溶剂,如如噻替派替派注射液。注射液。18.2.亲油性非水溶油性非水溶剂z常常用用的的有有苯苯甲甲酸酸苄酯、
13、二二甲甲基基亚砜、油油酸酸乙乙酯和和豆豆蔻酸丙酸丙酯等。等。(1)苯甲酸苯甲酸苄酯无色油状或无色油状或结晶,不溶于水和甘油,能晶,不溶于水和甘油,能与乙醇与乙醇(95%)、脂肪油相混溶。、脂肪油相混溶。如二如二巯基丙醇油注射液,苯甲酸基丙醇油注射液,苯甲酸苄酯不不仅可以作可以作为溶溶剂,还有助溶作用,而且有助溶作用,而且能能够增加二增加二巯基丙醇的基丙醇的稳定性。定性。20.(2)油酸乙油酸乙酯浅黄色油状液体,能与脂肪油混溶,性浅黄色油状液体,能与脂肪油混溶,性质与脂肪油相似而黏度与脂肪油相似而黏度较小。小。贮藏会藏会变色,故常加抗氧色,故常加抗氧剂。21.二、注射二、注射剂的附加的附加剂z配
14、配制制注注射射剂时,可可根根据据药物物的的性性质加加入入适适宜宜的的附附加加剂,如如渗渗透透压调节剂、pH调节剂、增增溶溶剂、助溶助溶剂、抗氧、抗氧剂、抑菌、抑菌剂、乳化、乳化剂、助、助悬剂等。等。z所所用用附附加加剂应不不影影响响药物物疗效效,避避免免对检验产生生干干扰,使用,使用浓度不得引起毒性或度不得引起毒性或过度的刺激。度的刺激。(一)(一)pH调节剂z注注射射剂需需调节pH在在适适宜宜范范围,一一方方面面保保证药物物的的稳定定性性、溶溶解解性性,另另一一方方面面保保证用用药的的安安全全性性,减少注射,减少注射时的刺激性。的刺激性。z一一般般对肌肌内内和和皮皮下下注注射射的的注注射射液
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