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临床药动与合理用药.ppt
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1、临临床用床用药药中的中的药动药动学学问题问题1.2.3.药药品品说说明明书书上的上的药动药动学知学知识识阿奇霉素片阿奇霉素片n大大环类酯类环类酯类抗生素,用于感染性疾病。抗生素,用于感染性疾病。n口服后迅速吸收,生物利用度口服后迅速吸收,生物利用度为为37%37%。单剂单剂口服口服0.5g0.5g后,达后,达峰峰时间为时间为2.52.52.62.6小小时时,血,血药药峰峰浓浓度(度(CmaxCmax)为为0.40.40.45mg/L0.45mg/L。本品在体内分布广泛,在各。本品在体内分布广泛,在各组织组织内内浓浓度可达同度可达同期血期血浓浓度的度的1010100100倍,在巨噬倍,在巨噬细细
2、胞及胞及纤维纤维母母细细胞内胞内浓浓度高,度高,前者能将阿奇霉素前者能将阿奇霉素转转运至炎症部位。本品运至炎症部位。本品单剂给药单剂给药后的血后的血消除半衰期(消除半衰期(t t1/2b1/2b)为为35354848小小时时,给药给药量的量的50%50%以上以原以上以原形形经经胆道排出,胆道排出,给药给药后后7272小小时时内内约约4.5%4.5%以原形以原形经经尿排出。尿排出。本品的血清蛋白本品的血清蛋白结结合率随血合率随血药浓药浓度的增加而减低,当血度的增加而减低,当血药药浓浓度度为为0.02mg/ml0.02mg/ml时时,血清蛋白,血清蛋白结结合率合率为为15%15%;当血;当血药浓药
3、浓度度为为2mg/ml2mg/ml时时,血清蛋白,血清蛋白结结合率合率为为7%7%。n用法与用量:口服,成人每次用法与用量:口服,成人每次500mg500mg,日服,日服1 1次次4.药药品品说说明明书书上的上的药动药动学知学知识识头孢羟头孢羟氨氨苄苄片片n头孢类头孢类抗生素,感染性疾病。抗生素,感染性疾病。n“吸收、分布、消除:本品口服吸收良好,成人口服吸收、分布、消除:本品口服吸收良好,成人口服1g1g,1 12.5h2.5h后血后血药浓药浓度达到高峰,度达到高峰,为为23.72.7mg/L23.72.7mg/L,10h10h血血药浓药浓度仍高于度仍高于1.57mg/L1.57mg/L,其
4、消除半衰期,其消除半衰期为为2.9h2.9h。本。本品广泛分布到身体各品广泛分布到身体各组织组织和体液中,如痰、扁桃体、肺、和体液中,如痰、扁桃体、肺、胸膜渗出液胸膜渗出液。2424小小时时尿中排出尿中排出给药给药量的量的86%86%。本品可。本品可通通过过胎胎盘盘屏障,也可屏障,也可进进入乳汁。入乳汁。n用法与用量:用法与用量:总剂总剂量量1.5g1.5g,分,分3 3次服用,每日一次服用本次服用,每日一次服用本品品0.5g0.5g。5.1 1 临临床床药动药动学的概念学的概念 Clinical PharmacokineticsClinical Pharmacokineticsn研究研究药药
5、物在人体内的物在人体内的动动力学力学规规律并律并应应用用于合理于合理设计设计个体个体给药给药方案的方案的综综合性合性应应用用技技术术学科。学科。n临临床床药动药动学学应应用血用血药浓药浓度数据、度数据、药动药动学原学原则则和和药药效学指效学指标标使使临临床床药药物治物治疗疗方案合理化。方案合理化。6.2 2 临临床床药动药动学研究的内容与任学研究的内容与任务务内容内容n新新药临药临床床药动药动学研究学研究n药药物制物制剂剂生物等效性生物等效性评评价价n药药物物浓浓度与度与药药物效物效应应关系研究关系研究n药药物在特殊人群中的物在特殊人群中的药动药动学学规规律及律及给药给药方案方案n合并用合并用
6、药对药药对药物体内物体内过过程的影响研究程的影响研究n治治疗药疗药物物监测监测(TDM)n任任务务n为为保保证药证药物物临临床床应应用的安全、有效提供用的安全、有效提供药动药动学信息学信息。7.2 2 临临床床药动药动学研究的内容与任学研究的内容与任务务n注册分注册分类类1和和2的新的新药药,需,需进进行行临临床床试验试验;n注册分注册分类类3和和4的新的新药药,应应当当进进行人体行人体药药代代动动学学研究;研究;n注册分注册分类类5中,口服固体制中,口服固体制剂应进剂应进行生物等效行生物等效性性试验试验,速,速释释、缓释缓释、控、控释释制制剂剂要求要求进进行行单单次次和多次和多次给药给药人体
7、人体药动药动学学对对比研究;比研究;8.2 2 临临床床药动药动学研究的内容与任学研究的内容与任务务注册分注册分类类1 1:未在国内外上市:未在国内外上市销销售的售的药药品:(品:(1 1)通)通过过合成或者合成或者半合成的方法制得的原料半合成的方法制得的原料药药及其制及其制剂剂;(;(2 2)天然物)天然物质质中提取或中提取或者通者通过发过发酵提取的新的有效酵提取的新的有效单单体及其制体及其制剂剂;(;(3 3)用拆分或者合)用拆分或者合成等方法制得的已知成等方法制得的已知药药物中的光学异构体及其制物中的光学异构体及其制剂剂;(;(4 4)由已)由已上市上市销销售的多售的多组组份份药药物制物
8、制备为较备为较少少组组份的份的药药物;(物;(5 5)新的复方)新的复方制制剂剂;注册分注册分类类2 2:改:改变给药变给药途径且尚未在国内外上市途径且尚未在国内外上市销销售的制售的制剂剂 。注册分注册分类类3 3:已在国外上市:已在国外上市销销售但尚未在国内上市售但尚未在国内上市销销售的售的药药品品(1)1)已在国外上市已在国外上市销销售的原料售的原料药药及其制及其制剂剂;(2)(2)已在国外上市已在国外上市销销售售的复方制的复方制剂剂 (3)(3)改改变给药变给药途径并已在国外上市途径并已在国外上市销销售的制售的制剂剂。注册分注册分类类4 4:改:改变变已上市已上市销销售售盐类药盐类药物的
9、酸根、碱基(或者金属物的酸根、碱基(或者金属元素),但不改元素),但不改变变其其药药理作用的原料理作用的原料药药及其制及其制剂剂。注册分注册分类类5 5:改:改变变国内已上市国内已上市销销售售药药品的品的剂剂型,但不改型,但不改变给药变给药途途径的制径的制剂剂。9.3 3 临临床床药动药动学与合理用学与合理用药药n3.1 血血药浓药浓度与度与药药物效物效应应n3.2 影响血影响血药浓药浓度的因素度的因素 n3.3 与血与血药浓药浓度密切相关的度密切相关的药动药动学参数学参数n3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础10.3.1 3.1 血血药浓药浓度与度与药药物效物效应应 治治
10、疗疗浓浓度度范范围围(Therapeutic range):有有利利的的临临床床反反应应概概率率相相对对高高,而而不不利利的的临临床床反反应应概概率相率相对对低的血低的血药浓药浓度区度区间间。有有效效血血药药浓浓度度范范围围:最最低低有有效效浓浓度度(Minimum effect concentration,“MEC”)与与最最低低毒毒性性反反应应浓浓度度(Minimum toxic concentration,“MTC”)之之间间的血的血药浓药浓度范度范围围。11.血 药 浓 度00时 间最小中毒浓度最小有效浓度3.1 3.1 药药物效物效应应与血与血药浓药浓度度ABC12.最小中毒浓度最小
11、有效浓度血 药 浓 度时 间036912151821243.1 3.1 药药物效物效应应与血与血药浓药浓度度13.3.2 3.2 影响血影响血药浓药浓度的因素度的因素 n剂剂型因素型因素n 药药物性物性质质n 药药物物剂剂型型n 药药物物处处方方n 制制剂剂工工艺艺n 贮贮存条件存条件14.药药物的生物物的生物药剂药剂学分学分类类 BCS分分类类系系统统类别类别溶解度溶解度通透性通透性高高高高低低高高高高低低低低低低15.3.2 3.2 影响血影响血药浓药浓度的因素度的因素 生理因素:生理因素:正常生理因素正常生理因素 一般生物因素:一般生物因素:n 遗传遗传、年、年龄龄、性、性别别n 生活生
12、活环环境与生活境与生活习惯习惯 病理生理因素:病理生理因素:n 疾病种疾病种类类n 疾病状疾病状态态n 并并发发症等症等16.3.2 3.2 影响血影响血药浓药浓度的因素度的因素 临临床床给药给药方法方法n 给药剂给药剂量量n 给药给药途径途径n 给药时间给药时间n 合并用合并用药药17.3.3 3.3 与血与血药浓药浓度相关的度相关的药动药动学参数学参数吸收速度常数吸收速度常数“Ka”吸吸收收速速度度常常数数是是单单位位时时间间被被吸吸收收进进入入体体内内药药物量占物量占给药给药部位剩留部位剩留药药量的分数。量的分数。消除速度常数消除速度常数“K”消消除除速速度度常常数数是是单单位位时时间间
13、机机体体消消除除体体内内剩剩留留药药量的分数。量的分数。消除半衰期消除半衰期“t1/2”体内体内药药物量消除一半所需要的物量消除一半所需要的时间时间。18.3.3 3.3 与血与血药浓药浓度密切相关的度密切相关的药动药动学参数学参数 生物利用度生物利用度“F”生生物物利利用用度度是是指指制制剂剂中中药药物物被被吸吸收收进进入入体体循循环环的速度与程度。的速度与程度。表表观观分布容分布容积积“V”药药物的表物的表观观分布容分布容积积是指体内是指体内药药物量按此物量按此时时体内血体内血药浓药浓度溶解所需体液的理度溶解所需体液的理论论体体积积。蛋白蛋白结结合率合率“P”血液中血液中药药物物-蛋白蛋白
14、结结合物占血液中合物占血液中药药物物总总量量的百分率。的百分率。19.3.3 3.3 与血与血药浓药浓度密切相关的度密切相关的药动药动学参数学参数峰峰浓浓度度Cmax 血管外血管外给药给药后血后血浆浆最高最高药药物物浓浓度度(mg/l)(mg/l),与毒性有关与毒性有关.达峰达峰时间时间Tmax 血管外血管外给药后达到最高血后达到最高血药浓度度时的的时间(minmin或或h h),与起效),与起效时间有关有关.血血浆药浆药物物浓浓度度-时间时间曲曲线线下面下面积积AUC 代表代表药药物物进进入体内的程度入体内的程度.20.3.4 3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础根据根据
15、 Css计计算算给药剂给药剂量量X0 X0 CssKVF CssClF21.3.4 3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础根据根据Cssmax与与Cssmin设计给药设计给药方案方案静脉注射静脉注射给药给药:n安全安全剂剂量量 X0 Cssmax V(1-e-k)n有效有效剂剂量量 X0 Cssmin V(1-e-k)e-k n (2.303/K)lg(1-X0V Cmax)n (2.303/K)lg(1X0V Cmin)n剂剂量校正量校正 X*(CmaxCmin)V 22.3.4 3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础根据根据Cssmax与与Cssmin设
16、计给药设计给药方案方案血管外血管外给药给药:nX0 Cmax V(1-e-k)Fe-ktmaxnX0CminV(KaK)(1-e-k)FKae-kntmax(2.303/K)lg(Cmax Cmin)23.3.4 3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础滴注滴注给药时给药时血血药浓药浓度的影响因素度的影响因素nCss=K0/KV =K0/Cl 24.4 治治疗药疗药物物监测监测(TDM)TDM(Therapeutic Drug Monitoring):在在药药物物治治疗过疗过程中,程中,监测监测体内体内药药物物浓浓度,以度,以药药物物浓浓度度为为信息,利用信息,利用药药物物动动
17、力学原理和力学原理和计计算机技算机技术术,判断,判断药药物物应应用合理性和制定合理用合理性和制定合理给药给药方案的方案的临临床床药药学学实实践。践。TDM是是临临床床药药学学实实践的重要内容之一。践的重要内容之一。25.4.1 TDM的任的任务务与特点与特点任任务务n给药给药方案个体化;方案个体化;n诊诊断和断和处处理理药药物物过过量中毒;量中毒;n了解患者是否遵医嘱用了解患者是否遵医嘱用药药。特点特点n血血药浓药浓度数据用于度数据用于给药给药方案的方案的评评价与制定;价与制定;n测测定次数少(通常定次数少(通常测测定一次);定一次);n测测定方法要求快速、定方法要求快速、简单简单、准确。、准
18、确。26.4.2 TDM适用原适用原则则n治治疗疗浓浓度度范范围围较较窄窄的的药药物物;如如地地高高辛辛、茶茶碱碱、锂锂盐盐、奎尼丁、奎尼丁 n具具非非线线性性动动力力学学特特征征的的药药物物;如如苯苯妥妥英英、茶茶碱碱、阿司匹林、普阿司匹林、普萘萘洛洛尔尔n动动力力学学特特征征个个体体差差异异大大的的药药物物;如如普普鲁鲁卡卡因因胺胺乙乙酰酰化代化代谢谢速率的个体差异速率的个体差异n中中毒毒症症状状与与疾疾病病症症状状易易混混淆淆的的药药物物;如如地地高高辛辛控控制心率失常制心率失常时时,用,用药过药过量也量也产产生心率失常生心率失常27.4.2 TDM适用原适用原则则n患患者者消消除除器器
19、官官受受损损时时用用药药;常常规规剂剂量量出出现现中毒症状或增加中毒症状或增加剂剂量仍无量仍无疗疗效效时时;n诊诊断和断和处处理理药药物物过过量中毒;量中毒;n怀怀疑合并用疑合并用药药而出而出现现异常反异常反应应。28.4.3 TDM的一般的一般过过程程获获得正确的得正确的资资料料 治治疗疗窗窗 T Tmaxmax t t1/21/2正确的取正确的取样设计样设计 多多剂剂量量给药给药达达稳态稳态后(后(5t5t1/21/2)取血取血样样;血管外血管外给药给药在消除相取在消除相取样样;关关注注疗疗效效在在谷谷浓浓度度取取样样、关关注注毒毒性性在在峰峰浓浓度度取取样样;准确可靠的准确可靠的测测定定
20、结结果果及及时时的的测测定与及定与及时时的的报报告告 29.4.4 给药给药方案的方案的调调整整线线性性动动力学力学药药物的物的经验经验式式调调整整调调整后整后剂剂量量=目目标浓标浓度度现剂现剂量量/检测检测的的稳态浓稳态浓度度非非线线性性动动力学力学药药物物 给给予予两两个个试试验验剂剂量量,测测定定两两个个稳稳态态血血药药浓浓度度,计计算算个个体体VmVm(最最大大消消除除速速度度)与与KmKm(米米氏氏常常数数),准准确确计计算算调调整后整后剂剂量。量。群体群体药药物物动动力学方法力学方法30.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题n通常的个体化通常的个体化给药给药
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