内脏系统药物药理(1)ppt课件.ppt

内内脏系系统药物物药理理-1-1重点掌握：重点掌握：心律失常的心律失常的发生机制生机制 各各类抗心律失常抗心律失常药的的药理作用理作用 强心心甙治治疗心力衰竭的心力衰竭的药理作用理作用1.第二十章 抗心律失常药2.NaNa+、CaCa2+2+、K K+、ClCl-离子离子通通过心肌心肌细胞膜上相胞膜上相应的离子通道跨膜迁移的离子通道跨膜迁移心肌心肌细胞胞除极除极-复极复极心肌心肌细胞由静胞由静息到息到动作的作的节律性律性转变正常的心正常的心脏跳跳动传导细胞的正胞的正常常传导正常心律的正常心律的产生机制生机制3.第一节 心律失常的电生理学基础 心律失常是心律失常是心心动频率和率和规律律的异常表的异常表现。心房、心。心房、心。心房、心。心房、心室的室的室的室的正常激活和运正常激活和运正常激活和运正常激活和运动顺动顺序序序序产产生障碍，从而使心生障碍，从而使心生障碍，从而使心生障碍，从而使心脏脏的的的的泵泵血功能血功能血功能血功能产产生障碍。生障碍。生障碍。生障碍。分型：分型：分型：分型：缓缓慢型和快速型慢型和快速型慢型和快速型慢型和快速型心律失常。心律失常。心律失常。心律失常。4.正常心律：正常心律：窦房房节（右心房上由特殊（右心房上由特殊细胞构成的小胞构成的小结节）可以自）可以自动地、有地、有节律地律地产生生电流，流，电流按流按传导组织的的顺序序传送到心送到心脏的各个部位，从而引起心肌的各个部位，从而引起心肌细胞胞的收的收缩和舒和舒张。这就是就是“心心脏起搏点起搏点”。窦房房结每每发生生1次冲次冲动，心，心脏就跳就跳动1次，在医学上称次，在医学上称为“窦性心律性心律”。窦性心律一分性心律一分钟60到到100次都正常。次都正常。窦房房结(SAN)是心是心脏的正常起搏点的正常起搏点,正常的正常的窦房房结功能是心功能是心脏泵功能得以功能得以实现的前提条件的前提条件.窦房房结内以胶原内以胶原纤维为基本网架基本网架,主要由主要由3种种细胞胞组成成:起起搏搏细胞胞(P细胞胞)、过渡渡细胞胞(T细胞胞)和心房肌和心房肌细胞。位于胞。位于窦房房结中央部位的中央部位的P细胞是心胞是心脏电生理活生理活动的起源点的起源点,其外周其外周为T细胞胞,并将并将P细胞的胞的电活活动传导到心房肌到心房肌细胞。胞。5.心肌心肌心肌心肌细细胞分胞分胞分胞分类类：自律自律自律自律细细胞胞胞胞：在没有外来刺激的条件下，自在没有外来刺激的条件下，自在没有外来刺激的条件下，自在没有外来刺激的条件下，自动动地地地地产产生生生生节节律性律性律性律性兴奋兴奋。窦窦房房房房节节、房室、房室、房室、房室节节和和和和传导传导系系系系统统等。等。等。等。快反快反快反快反应应自律自律自律自律细细胞：如蒲肯野氏胞：如蒲肯野氏胞：如蒲肯野氏胞：如蒲肯野氏细细胞胞胞胞 慢反慢反慢反慢反应应自律自律自律自律细细胞：胞：胞：胞：窦窦房房房房结结和房室交界区（房和房室交界区（房和房室交界区（房和房室交界区（房结结区，区，区，区，结结希区）希区）希区）希区）细细胞胞胞胞 非自律非自律非自律非自律细细胞胞胞胞：心房和心室肌心房和心室肌心房和心室肌心房和心室肌细细胞等。胞等。胞等。胞等。快反快反快反快反应应非自律非自律非自律非自律细细胞：心房肌、心室肌胞：心房肌、心室肌胞：心房肌、心室肌胞：心房肌、心室肌细细胞胞胞胞 慢反慢反慢反慢反应应非自律非自律非自律非自律细细胞：胞：胞：胞：结结区区区区细细胞胞胞胞 根据心肌根据心肌根据心肌根据心肌细细胞胞胞胞动动作作作作电电位的位的位的位的电电生理特征（特生理特征（特生理特征（特生理特征（特别别是是是是0 0除极速率），把心肌除极速率），把心肌除极速率），把心肌除极速率），把心肌细细胞所胞所胞所胞所产产生生生生的的的的动动作作作作电电位分位分位分位分为为两两两两类类：快反：快反：快反：快反应电应电位和慢反位和慢反位和慢反位和慢反应电应电位，而把具有位，而把具有位，而把具有位，而把具有这这两不同两不同两不同两不同电电位的位的位的位的细细胞分胞分胞分胞分别别称称称称为为快反快反快反快反应细应细胞和慢反胞和慢反胞和慢反胞和慢反应细应细胞。胞。胞。胞。正常心肌正常心肌电生理生理6.由由细胞胞产生的特殊蛋白生的特殊蛋白质聚集起来并聚集起来并镶嵌在嵌在细胞膜上胞膜上,中中间形成水分子占据的孔隙形成水分子占据的孔隙,这些孔隙就是水溶性物些孔隙就是水溶性物质快速快速进出出细胞的通道胞的通道,称称离子通道离子通道.其活性是其活性是细胞通胞通过通道开放和关通道开放和关闭以以调节相相应物物质进出出细胞的能力。生物膜胞的能力。生物膜对无机离子无机离子的跨膜的跨膜运运输有被有被动运运输（顺离子离子浓度梯度）和主度梯度）和主动运运输（逆离子（逆离子浓度梯度）两种方式。被度梯度）两种方式。被动运运输的通路称的通路称离子通道，离子通道，主主动运运输的离子的离子载体称体称为离子离子泵。离子通道和离子离子通道和离子泵7.Science Vol 280,April 1998（膜片膜片钳技技术）8.静息静息静息静息电电位位位位 （restingmembranepotentialrestingmembranepotential，RMPRMP）细细胞在静息胞在静息胞在静息胞在静息时时，膜膜膜膜电电位呈外正内位呈外正内位呈外正内位呈外正内负负的极化状的极化状的极化状的极化状态态，所，所，所，所测测得的得的得的得的电电位差位差位差位差为为静息膜静息膜静息膜静息膜电电位。位。位。位。动作作电位位（actionpotential，AP）心肌心肌细胞胞兴奋引起膜去极和复极引起膜去极和复极过程形成程形成动作作电位。位。正常心肌正常心肌细胞跨膜胞跨膜电位位9.0 0 0 0 相相相相 为快速除极，快速除极，细胞膜上的快胞膜上的快NaNa 通道被激活，大量通道被激活，大量NaNa 流入流入细胞内，使静息胞内，使静息电位由位由负转为正。正。-90mv-+30mv-90mv-+30mv。最大上升。最大上升速率（速率（VmaxVmax）表示）表示兴奋传导速度。速度。10.1 1 1 1相相相相 快速复极初期，快速复极初期，K+短短暂外流形成外流形成CI通道开放，通道开放，CI内流，内流，K+外流，膜外流，膜电位下降。位下降。11.2 2 2 2相相相相 平台期，膜平台期，膜电位呈等位呈等电位状位状态。Ca2+及少量及少量Na+内流，内流，K+外流外流所致。是所致。是缓慢复极慢复极过程。程。12.3 3 3 3相相相相 快速复极末期。由快速复极末期。由K+外流所致。膜外流所致。膜电位复极到静息位复极到静息电位水平。位水平。13.4 4 4 4相相相相静息期。静息期。Na+-K+泵和和钙泵使心肌使心肌细胞离子恢复到极化状胞离子恢复到极化状态。14.5 PhasesPhase0 快速上升快速上升钠离子内流入离子内流入进入入细胞胞进行除极行除极Phase1快速复极初期：快速复极初期：钾离子外流离子外流Phase2平台期平台期:持持续的的钠离子内流和离子内流和缓慢慢钙离子内流和离子内流和钾离子外流离子外流Phase3快速复极末期快速复极末期:钾离子外流离子外流Phase4静息期静息期15.16.快快反反应和和慢慢反反应电活活动心肌及心心肌及心脏传导系系统细胞的膜胞的膜电位位较大大（负值较大），除极大），除极速率快，速率快，传导速度也速度也快，呈快反快，呈快反应电活活动，其除极由其除极由Na+内流所内流所促成；促成；窦房房结和房室和房室结细胞膜胞膜电位小（位小（负值较小），除极慢，小），除极慢，传导也慢，呈慢反也慢，呈慢反应电活活动，除极由，除极由Ca2+内流内流促成促成。正常心肌的正常心肌的电生理生理17.快反快反应和慢反和慢反应电活活动心肌病心肌病变时，缺血缺氧，可使快反，缺血缺氧，可使快反应细胞胞变为慢反慢反应细胞。胞。细胞胞膜膜电位位除极除极传导离子离子变化化快反快反应电活活动心肌、心肌、传导系系统细胞胞大大快快快快Na+内流内流慢反慢反应电活活动窦房房结房室房室结细胞胞小小慢慢慢慢Ca2+内流内流18.心律失常的心律失常的发生机制生机制冲冲动形成障碍形成障碍自律性异常（升高）：自律性异常（升高）：1、自律自律细胞胞4相自相自发性除极速率加快或最大复极性除极速率加快或最大复极电位位变小可小可使冲使冲动形成增多而引起异常；形成增多而引起异常；2、自律、自律/非自律非自律细胞膜胞膜电位减小到位减小到-60mv或更小或更小时，可使冲可使冲动形成增多而引起异常；形成增多而引起异常；19.后除极后除极:继0 0相除极后所相除极后所发生的除极。生的除极。特点：特点：频率快、振幅小、震率快、振幅小、震颤性波性波动、不、不稳定，易引起异定，易引起异常冲常冲动发放，称放，称为“触触发活活动”。早后除极早后除极:发生在生在2 2或或3 3相，相，CaCa2+2+内流增多引起内流增多引起迟后除极后除极:发生在生在4 4相，胞内相，胞内CaCa2+2+过多多诱发短短暂NaNa+内流引起。内流引起。-后除极和触后除极和触发活活动20.冲冲动传导障碍障碍单纯性性传导障碍：障碍：传导减慢、减慢、传导阻滞、阻滞、单向向传导阻滞阻滞（与（与ERP长短不一或短不一或传导递减有关）减有关）折返激折返激动（reentry)指冲指冲动经传导通道折回原通道折回原处而反复运行的而反复运行的现象。象。21.折返激折返激动可可发生在心生在心脏的任何部位，大部分心律失常都可能的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激由于折返激动而引起。而引起。单个折返个折返早搏早搏；连续折返折返心心动过速、扑速、扑动；多个微型折返多个微型折返颤动。凡能凡能消除消除单向向传导阻滞阻滞（改善（改善传导）或）或使其使其变为双向双向传导阻阻滞滞（加（加强传导抑制）以及抑制）以及延延长ERP的的药物物均可消除折返，具有均可消除折返，具有抗抗心律失常心律失常作用作用。22.ERP（心肌的有效不心肌的有效不应期）：期）：指心肌由指心肌由0期去极化开期去极化开始至始至3期复极到膜期复极到膜电位位-60mV这一段一段时间。在除极开。在除极开始到复极始到复极-55mV，Na+通道由激活通道由激活变为失活，因此失活，因此不不论给予多予多强的刺激，都不会的刺激，都不会产生生兴奋；当复极当复极电位在位在-55到到-60mV时，Na+通道通道刚刚开始开始复极，但复极，但还没有恢复到激活的没有恢复到激活的备用状用状态，因而当，因而当给予予强大的刺激，可大的刺激，可产生生兴奋，但是不能，但是不能产生生动作作电位。位。23.快速性心律失常快速性心律失常心房心房纤颤、心房扑、心房扑动、阵发性心性心动过速（室速（室性或室上性）、室性早搏、二性或室上性）、室性早搏、二联律、三律、三联律、律、心室心室纤颤等。等。缓慢性心律失常慢性心律失常窦性心性心动过缓、传导阻滞等阻滞等心律失常的分心律失常的分类24.降低自律性降低自律性l阻断阻断受体，降低受体，降低窦房房结自律性自律性l促促K+外流，降低自律性外流，降低自律性l阻断阻断Ca+通道通道,减小内流减小内流l阻断阻断Na+通道，减小内流通道，减小内流减少后除极及触减少后除极及触发活活动改善改善传导，消除折返，消除折返相相对、绝对延延长ERP，消除折返，消除折返抗心律失常抗心律失常药物的作用机制物的作用机制25.第二节 抗心律失常药物的分类 第第I类 钠通道阻滞通道阻滞药：1.a类适度抑制适度抑制钠通道（复活通道（复活时间：110s）以以奎奎尼尼丁丁和和普普鲁卡卡因因胺胺为代代表表，用用于于治治疗室室上上性性及及室室性性心心律律失常失常，属广，属广谱抗心律失常抗心律失常药。2.b类轻度抑制度抑制钠通道（复活通道（复活时间：1s）代表代表药有利多卡因和苯妥英有利多卡因和苯妥英钠，适用于，适用于治治疗室性心律失常。室性心律失常。3.c类明明显阻滞阻滞钠通道（复活通道（复活时间：10s）以普以普罗帕帕酮、氟卡尼、氟卡尼为代表。适用于代表。适用于治治疗室上性及室性心律失室上性及室性心律失常。常。26.第第类 肾上腺受体阻断上腺受体阻断药：代代表表药有有普普奈奈洛洛尔、醋醋丁丁洛洛尔，适适用用于于室室上上性性及及室性心律失常室性心律失常。第第类 复极抑制复极抑制药(延延长动作作电位位时程程药)：代代表表药有有胺胺碘碘酮、索索他他洛洛尔，适适用用于于治治疗室室上上性性和室性心律失常和室性心律失常。延延长APD和和ERPAPDERP第第类 钙通道阻滞通道阻滞药（抑制（抑制钙离子内流）：离子内流）：代表代表药有有维拉帕米和地拉帕米和地尔硫桌。适用于硫桌。适用于治治疗室上性心律失常。室上性心律失常。ERP（有效不有效不应期）：由期）：由0相去极化至相去极化至3相复极到膜相复极到膜电 位位-60mV的的时间。APD（动作作电位位时间）：）：0相到相到3相的相的时程。程。27.第三第三节、常用抗心律失常常用抗心律失常药一、一、类 钠通道阻滞通道阻滞药（一）a 类 奎尼丁奎尼丁【药动学】口服的生物利用度口服的生物利用度为70%80%，30min出出现作用，作用，12hr作作用最用最强。血血浆蛋白蛋白结合率合率为80-90%心肌心肌浓度度=10血血药浓度度肝肝脏代代谢，活性，活性3-三三羟奎尼丁奎尼丁酸性尿中排泄酸性尿中排泄茜草科，金茜草科，金鸡纳树皮中所含的生物碱皮中所含的生物碱(5-乙乙烯基基-1-氮氮杂双双环2.2.2辛辛烷-7-基基)-(6-甲氧基甲氧基喹啉啉-4-基基)甲醇甲醇28.【药理作用理作用】与胞与胞浆浆膜膜钠钠通道通道结结合，抑制内流合，抑制内流1.1.降低自律性降低自律性 4 4相坡度降低相坡度降低 降低心房肌、心室肌和浦肯野降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性的自律性 对窦房房结的影响不明的影响不明显，但当，但当窦房房结功能不全功能不全时，则呈呈现明明显的抑制作用。的抑制作用。29.双向双向双向双向传导传导阻滞阻滞阻滞阻滞 2.2.减慢减慢传导速度速度 阻滞阻滞NaNa+通道，通道，V Vmaxmax与振幅均降低与振幅均降低;降低降低传导性：性：单向向传导阻滞阻滞 消除折返消除折返消除折返消除折返30.0mV-85mV01234ADPERP3.3.延延延延长长ERPERP抑制抑制3相相钾外流外流2相相钙内流内流ERP/AERP/AP PD D增大增大增大增大使病使病使病使病变变末梢末梢末梢末梢ERPERP趋趋于一致，消除折返于一致，消除折返于一致，消除折返于一致，消除折返4.4.4.4.其他其他其他其他 抗胆碱；阻断抗胆碱；阻断抗胆碱；阻断抗胆碱；阻断受受受受体，血体，血体，血体，血压压下降下降下降下降ERP（有效不有效不应期）：由期）：由0相去极化至相去极化至3相复极到膜相复极到膜电 位位-60mV的的时间。ADP（动作作电位位时间）：）：0相到相到3相的相的时程。程。31.属广属广谱抗心律失常抗心律失常药。治治疗各种快速型心律失常：各种快速型心律失常：心房心房纤颤和心房扑和心房扑动 频发性室上性和室性早搏性室上性和室性早搏 用于治用于治疗和和转复心律。复心律。【临临床床床床应应用用用用】32.【不良反不良反不良反不良反应应】安全范安全范安全范安全范围围小小小小n n胃胃胃胃肠肠道道道道反反反反应应，常，常，常，常见见于早期于早期于早期于早期n n心血管心血管心血管心血管 -低血低血低血低血压压 抑制心肌，阻断抑制心肌，阻断抑制心肌，阻断抑制心肌，阻断 受体受体受体受体 -心律失常心律失常心律失常心律失常 房室及室内房室及室内房室及室内房室及室内传导传导阻滞阻滞阻滞阻滞 -栓塞栓塞栓塞栓塞 心房微血栓心房微血栓心房微血栓心房微血栓纤颤纤颤者者者者n n金金金金鸡纳鸡纳反反反反应应 恶恶心、呕吐常心、呕吐常心、呕吐常心、呕吐常见见。有耳。有耳。有耳。有耳鸣鸣、听、听、听、听力减弱、力减弱、力减弱、力减弱、视视力模糊、力模糊、力模糊、力模糊、严严重重重重时时复复复复视视、神志不清。、神志不清。、神志不清。、神志不清。不良反不良反不良反不良反应应多，不作多，不作多，不作多，不作为为一一一一线药线药物物物物33.利多卡因利多卡因（酰胺胺类）（二）、（二）、（二）、（二）、bbbb类类 轻轻度阻滞度阻滞度阻滞度阻滞钠钠通道的通道的通道的通道的药药物物物物 口服吸收完全，但肝口服吸收完全，但肝首关消除首关消除明明显显，仅约仅约1/31/3量量进进入血液，入血液，因此常静脉因此常静脉给药给药。血血浆浆蛋白蛋白结结合率合率约约70%70%，分布广泛，分布广泛，在肝中在肝中经经脱乙基化而代脱乙基化而代谢谢，约约5-10%5-10%以原形以原形经肾经肾排泄，排泄，t t1/21/2约约2 2小小时时。静脉注射作用静脉注射作用维维持持时间较时间较短，常用静脉滴注法。短，常用静脉滴注法。【药动学学】N-二乙基乙二乙基乙酰基基-2,6-二甲基苯胺二甲基苯胺34.1.降低自律性：抑制降低自律性：抑制4相相钠内流，促内流，促进钾外流。治外流。治疗量，不影响量，不影响窦房房结，浦氏浦氏纤维的自律性的自律性；中；中毒量，抑制毒量，抑制窦房房结。【药理作用理作用】0mV-85mV01234ADPERP2缩短浦氏短浦氏纤维和心室肌的和心室肌的APD（显著）和著）和ERP，相，相对延延长ERP，消除折返，消除折返3改改变病区病区传导正常正常组织无影响无影响缺血区，缺血区，传导减慢，减慢，单相阻滞相阻滞双向阻滞双向阻滞改善低血改善低血钾和心肌部分除极和心肌部分除极时的的传导35.【临临床床床床应应用用用用】【不良反不良反不良反不良反应应】n nCNS CNS 嗜睡，眩嗜睡，眩晕晕，头头痛等痛等n n剂剂量量过过大可引起心率减慢，房室大可引起心率减慢，房室传导传导阻滞和低血阻滞和低血压压；眼震眼震颤颤是中毒的早期信号。是中毒的早期信号。、度房室度房室传导传导阻滞阻滞者禁用。者禁用。治治疗室性心律失常室性心律失常疗效效显著。急性心肌梗死室性心律失著。急性心肌梗死室性心律失常，可作常，可作为首首选药治治疗急性心肌梗塞及急性心肌梗塞及强心苷所致的室性早搏，室性心心苷所致的室性早搏，室性心动过速及心室速及心室纤颤有效。有效。36.苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英钠钠（大（大（大（大仑仑丁）丁）丁）丁）【药药理作用及理作用及理作用及理作用及应应用用用用】1.作用与利多卡因利多卡因 相似 -促进钾外流，增加最大舒张电位，-降低浦氏纤维自律性 -增大ERP/ADP -加快传导2.与强心苷竞争Na+K+ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极，故特别适用于强心苷中毒所致的室性心律失常；5,5-二苯乙内二苯乙内酰脲钠37.3.苯妥英不抑制传导，对强心苷引起的伴有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更佳。4.对心梗、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常亦有效。【不良反应】静注速度过快可引起窦性心动过缓、窦性停搏、心室颤动、低血压、呼吸抑制等。孕妇禁用。38.（三）（三）c 类 明明显阻滞阻滞钠通道的通道的药物物 【药药理作用理作用理作用理作用】1.1.1.1.降低浦氏降低浦氏降低浦氏降低浦氏纤维纤维和心室肌的自律性，减慢和心室肌的自律性，减慢和心室肌的自律性，减慢和心室肌的自律性，减慢传导传导速度；速度；速度；速度；2.2.2.2.适度延适度延适度延适度延长长APDAPDAPDAPD和和和和ERPERPERPERP；3.3.3.3.较较弱的阻断弱的阻断弱的阻断弱的阻断 受体和受体和受体和受体和钙钙通道阻滞作用，有通道阻滞作用，有通道阻滞作用，有通道阻滞作用，有轻轻度的度的度的度的负负性肌力作性肌力作性肌力作性肌力作用。用。用。用。普普普普罗罗帕帕帕帕酮酮 1-2-2-羟基基-3-(丙氨基丙氨基)-丙氧基丙氧基苯基苯基-3-苯基苯基-1-丙丙酮39.二、二、二、二、类类 受体阻断受体阻断受体阻断受体阻断药药【药理作用理作用】1.1.降低降低窦房房结、心房和浦氏、心房和浦氏纤维的自律性，在运的自律性，在运动和情和情绪激激动时明明显；2.2.减慢房室减慢房室结传导，延，延长ERP ERP。普萘洛尔 1-异丙氨基异丙氨基-3-(1-萘氧基氧基)-2-丙醇丙醇盐酸酸盐40.室上性心律失常室上性心律失常，对窦性心性心动过速，尤其与交感神速，尤其与交感神经过度度兴奋有关的效果更好；有关的效果更好；运运动和情和情绪激激动，嗜，嗜铬细胞瘤、甲亢引起的室性心胞瘤、甲亢引起的室性心律失常均有效。律失常均有效。单用奎尼丁或用奎尼丁或强心苷治心苷治疗房房颤不不显著著时，合用此，合用此药效果更效果更显著。著。对心梗患者，能心梗患者，能缩小梗死范小梗死范围，降低死亡率。，降低死亡率。可减少肥厚型心肌病所致的心律失常。可减少肥厚型心肌病所致的心律失常。【临床床应用用】41.三、三、类 延延长动作作电位位时程程药【药理作用理作用】阻滞 K+通道，Na+通道，Ca2+通道，非竞争性阻断、受体，广谱抗心律失常药。1.降低窦房结和浦氏纤维的自律性，2.减慢房室结、浦氏纤维的传导速度，3.显著延长心房和浦氏纤维的APD和ERP 4.扩张血管，冠状A，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量。胺碘酮 2-丁基丁基-3-苯并苯并呋喃基喃基-4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙乙氧基氧基-3,5-二碘苯基二碘苯基甲甲酮42.【体内过程】口服和静注，口服吸收慢，生物利用度50%。连用1周出现作用。肝脏代谢，胆汁粪便排泄。t1/2 14-26天。【临床应用】广谱抗心律失常药，房颤、房扑、室上性心动过速、室性心动过速。顽固性心律失常。43.常见窦性心动过缓，房室传导阻滞，偶见尖端扭转型心律失常。长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药可逐渐消退。少数有甲状腺功能亢进或减退。个别有间质性肺炎或肺纤维化。【不良反不良反应】44.维拉帕米(异搏定)p药理作用理作用1、降低自律性：阻止、降低自律性：阻止钙内流，能抑制慢反内流，能抑制慢反应细胞如胞如窦房房结、房室、房室结4相自相自动除极而降低自律性。除极而降低自律性。2、传导速度：抑制速度：抑制动作作电位位0相最大上升速率和振幅，减慢房室相最大上升速率和振幅，减慢房室结的的传导速度。速度。3、延、延长不不应期：阻滞期：阻滞钙通道，延通道，延长其恢复开放所需其恢复开放所需时间，故延，故延长慢反慢反应细胞胞动作作电位的不位的不应期。期。4、其它：抗、其它：抗受体、受体、扩张冠状冠状动脉及外周血管。脉及外周血管。四、四、四、四、类类钙钙拮抗拮抗拮抗拮抗药药5-(3,4-二甲氧基苯乙基二甲氧基苯乙基)甲基氨基甲基氨基)-2-(3,4-二甲氧基二甲氧基苯基苯基)-2-异丙基戊异丙基戊腈45.【临床床应用用】是是阵发性室上性心性室上性心动过速的首速的首选药 房室房室结折返所致的折返所致的阵发性室上性心性室上性心动过速效果很好；速效果很好；减少房减少房颤、房扑的心室率；房性心、房扑的心室率；房性心动过速效果好速效果好【不良反不良反不良反不良反应应】口服有便秘、腹口服有便秘、腹胀胀、头头痛、痛、骚骚痒等。痒等。静脉静脉给药给药可致血可致血压压降低，降低，暂时窦暂时窦性停搏；性停搏；禁忌：房室禁忌：房室传导传导阻滞、心衰及心源性休克及低血阻滞、心衰及心源性休克及低血压压者者46.抗快速型心律失常抗快速型心律失常药物物选择1、窦性心性心动过速：速：维拉帕米，普拉帕米，普萘洛洛尔；2、房性早搏：普、房性早搏：普萘洛洛尔，维拉帕米，奎尼丁，拉帕米，奎尼丁，胺碘胺碘酮等；等；3、房、房颤、房扑：、房扑：预防可防可选奎尼丁、奎尼丁、强心苷心苷+受体阻滞受体阻滞药、胺碘胺碘酮等，等，转律用律用维拉帕米、普拉帕米、普萘洛洛尔、强心苷控制心室率。心苷控制心室率。47.4、阵发性室上性心性室上性心动过速：普速：普萘洛洛尔或或维拉帕米拉帕米普普罗帕帕酮、奎尼丁；、奎尼丁；5、室性心、室性心动过速：室速：室颤利多卡因（首利多卡因（首选）；室早、室早、阵发性心性心动过速速美西律、普美西律、普鲁卡因胺、胺卡因胺、胺碘碘酮、利多卡因。利多卡因。6、强心苷中毒心律失常：苯妥英心苷中毒心律失常：苯妥英钠、利多卡因。、利多卡因。48.第二十章第二十章 抗抗慢性心功能不全慢性心功能不全药慢性心功能不全（慢性心功能不全（CHFCHF，充血性心力衰竭）是，充血性心力衰竭）是多种病因所致多种病因所致心心脏泵血血功能降低功能降低，不能排出足，不能排出足够的血液以的血液以满足全身足全身组织代代谢需要的一种需要的一种临床床综合征。又是一种超合征。又是一种超负荷心肌病。表荷心肌病。表现为呼吸呼吸急促，疲乏，外周水急促，疲乏，外周水肿或肺水或肺水肿等。等。49.第一第一节心衰的病生及心衰的病生及药物分物分类一一一一.心衰心衰心衰心衰时时心心心心脏脏功能与功能与功能与功能与结结构的构的构的构的变变化：化：化：化：1.1.功能功能功能功能变变化：心收化：心收化：心收化：心收缩缩性减弱，心率加快、前后性减弱，心率加快、前后性减弱，心率加快、前后性减弱，心率加快、前后负负荷及心荷及心荷及心荷及心肌耗氧量增加，心肌收肌耗氧量增加，心肌收肌耗氧量增加，心肌收肌耗氧量增加，心肌收缩缩或舒或舒或舒或舒张张功能障碍。功能障碍。功能障碍。功能障碍。2.2.结结构构构构变变化：促使心肌化：促使心肌化：促使心肌化：促使心肌细细胞凋亡；心肌胞凋亡；心肌胞凋亡；心肌胞凋亡；心肌组织纤维组织纤维化；心化；心化；心化；心肌肥厚与重构。肌肥厚与重构。肌肥厚与重构。肌肥厚与重构。50.二二.神神经内分泌内分泌变化化（早期代早期代偿，晚期代，晚期代偿失失调）1.1.交感神交感神经经激活激活 是最敏感的是最敏感的调节调节与代与代偿偿机制。血中去甲机制。血中去甲肾肾上腺素含量增加。上腺素含量增加。2.RAAS2.RAAS的激活的激活 作用来得慢但持久，使血管作用来得慢但持久，使血管紧张紧张素素（AngAng）增多，以及）增多，以及肾肾素、素、醛醛固固酮酮、去甲、去甲肾肾上腺素上腺素释释放增加；血中及心肌所放增加；血中及心肌所释释放的放的AngAng也明也明显显升高。促使心升高。促使心血管的原癌基因异常表达，引起心肌重构肥厚。血管的原癌基因异常表达，引起心肌重构肥厚。51.心心脏的代的代偿功能功能 心心脏具有丰富的具有丰富的储备力，能及力，能及时调整功能整功能强度以度以适适应机体需求的机体需求的变化。化。代代偿期期 当心当心脏负荷加重荷加重时，机体可通，机体可通过心心脏的的代代偿性性扩张，心率加快和心肌肥大等使心排除量恢，心率加快和心肌肥大等使心排除量恢复正常或接近正常，以复正常或接近正常，以维持持组织代代谢需要。需要。失代失代偿期期 当心排除量的减少超当心排除量的减少超过代代偿的限度的限度时，如如发生感染、生感染、过度度劳累、冠脉供血不足等，可加重累、冠脉供血不足等，可加重心心脏负荷或病荷或病变，导致代致代偿不全，表不全，表现出出临床症状。床症状。52.三、心肌三、心肌肾上腺受体信号上腺受体信号转导的的变化化 严严重心衰重心衰时时 1 1受体密度降低，其下受体密度降低，其下调调可使心肌可使心肌免受免受过过量去甲量去甲肾肾上腺素之害而得到保上腺素之害而得到保护护。同。同时时 1 1受受体与体与兴奋兴奋性性GG s s蛋白脱偶蛋白脱偶联联，GGs s量减少或活性降低而量减少或活性降低而使效使效应应降低，呈减敏降低，呈减敏现现象。象。53.四、四、药物分物分类1.强心苷心苷类药地高辛等地高辛等2.血管血管紧张素素转化化酶抑制抑制药卡托普利、依那普利卡托普利、依那普利等等3.血管血管紧张素素受体拮抗受体拮抗药，如，如氯沙坦等。沙坦等。4.利尿利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。塞米等。54.5.其他治疗CHF的药物 （1）受体阻断药 普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。（2）钙拮抗药 氨氯地平等。（3）非苷类正性肌力（增加心率）药 米力农、维司力农等。（4）其他血管扩张药 硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠等。55.1.1.定定义：是具有：是具有强心作用，心作用，选择性作用性作用于心肌，加于心肌，加强心肌收心肌收缩力的苷力的苷类化合物。化合物。强心苷心苷类（CGCG）2.来源：来源：从植物中提取，如洋地黄从植物中提取，如洋地黄毒毒甙，地高辛等，来源于，地高辛等，来源于玄参科植物玄参科植物紫花洋紫花洋地黄和毛花洋地等；地黄和毛花洋地等；动物物56.3.3.结构构苷苷类甙元元糖糖加加强甙元的作用，延元的作用，延长作用作用时间。甾体甾体不不饱和内和内酯环强心活性基心活性基团57.分分类 慢效慢效 中效中效 短效短效 药物物 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 地高辛地高辛 毒毒-K-K（毒毛花苷（毒毛花苷K K）POPO吸收率吸收率%90-100 50-90 3-30%90-100 50-90 3-30 蛋白蛋白结合率合率%97 25%97 25 少少肝肝肠循循环%26 7%26 7 少少消除方式消除方式 肝代肝代谢 肾排泄排泄 肾排泄排泄 t t1/2 1/2 5-7d 33-36h 21h5-7d 33-36h 21h常用常用常用常用强强心苷体内心苷体内心苷体内心苷体内过过程比程比程比程比较较58.1.1.对心心脏作用作用（1）加加强心肌收心肌收缩力力特点特点：加加强心肌收心肌收缩力力；降低衰竭心降低衰竭心脏的心肌耗氧量；的心肌耗氧量；增加衰竭心增加衰竭心脏的心的心输出量。出量。药理作用理作用 59.（2 2）减慢心率减慢心率间接接 心心输出量出量反射性地反射性地兴奋迷走神迷走神经心率心率；（3 3）对心肌心肌电生理的影响：直接作用和生理的影响：直接作用和间接通接通过迷走迷走神神经的反射作用。的反射作用。1 1）兴奋迷走神迷走神经：降低：降低窦房房结的自律性；的自律性；缩短心房肌短心房肌的有效不的有效不应期（期（ERPERP）；减慢房室）；减慢房室传导。大大剂量直接抑制房室量直接抑制房室传导。2 2）提提高高浦浦肯肯野野纤维的的自自律律性性，缩短短有有效效不不应期期（ERPERP），易），易诱发心律失常。心律失常。60.2.2.利尿作用利尿作用通通过正正性性肌肌力力作作用用，心心排排出出量量，肾血血流流量量利尿。利尿。抑抑制制肾小小管管NaNa+、K K+-ATP-ATP酶，抑抑制制肾小小管管对NaNa+的的重重吸收，排吸收，排NaNa+利尿。利尿。61.3.对神神经系系统的作用的作用兴奋迷迷走走神神经中中枢枢、敏敏化化窦弓弓压力力感感受器，减慢心率和房室受器，减慢心率和房室传导。中毒量可中毒量可兴奋CTZCTZ而引起呕吐。而引起呕吐。4.RAASRAAS：降降低低血血浆肾素素活活性性，抑抑制制RAASRAAS形成而保形成而保护心心脏。62.强心苷的心苷的强心作用与抑制心肌心作用与抑制心肌细胞膜上胞膜上NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，使心肌，使心肌细胞内胞内CaCa2+2+浓度度增加有关。增加有关。抑制抑制Na+-K+-ATP酶（20%），胞内），胞内Na+，促，促进Na+-Ca2+交交换机制，使机制，使Ca2+内流内流，导致胞内致胞内Ca2+浓度增加及度增加及肌肌浆网网摄Ca2+增多而增多而产生生强心作用。心作用。强心作用机制心作用机制 强心苷心苷为什么能使什么能使心肌胞内心肌胞内CaCa2+2+增加呢增加呢?中毒量增中毒量增强交感神交感神经活性，同活性，同时重度抑制重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞内，使胞内Na+、Ca2+大量增加，大量增加，K+减少而致各种心律失减少而致各种心律失常。常。63.1.慢性心功能不全（慢性心功能不全（充血性心力衰竭，充血性心力衰竭，CHF）：）：临床床应用用2.某些心律失常：某些心律失常：（1）心房）心房颤动：350-600次次/分，不分，不规则。（2）心房扑）心房扑动250-300次次/分，分，规则（3）阵发性室上性心性室上性心动过速速64.不良反不良反应及防治及防治安全范安全范围小。小。1.1.中毒症状中毒症状（1）心）心脏毒性毒性（各型心律失常）（各型心律失常）：是是CG中毒最中毒最严重的反重的反应。快速型心律失常如室性早搏；快速型心律失常如室性早搏；房房室室传导阻滞；阻滞；窦性心性心动过缓等。等。（2 2）胃）胃肠道反道反应：恶心、呕吐、腹心、呕吐、腹泻泻是是CGCG早期中毒表早期中毒表现。（3 3）CNSCNS反反应：头痛、失眠、乏力、痛、失眠、乏力、眩眩晕。视觉障碍：障碍：黄色、黄色、绿色色视、视物物模糊模糊是是CG中毒的重要中毒的重要标志。志。65.2.预防：防：（1）避免）避免诱发中毒因素；用中毒因素；用药期期间，应禁禁钙补钾；（2）观察中毒先兆和心察中毒先兆和心电图变化化；（3）监测血血药浓度度，剂量个体化。量个体化。66.3.3.治治疗：（1 1）一一旦旦中中毒毒立立即即停停用用强心心苷苷及及排排钾利利尿尿药；（2 2）快快速速型型心心律律失失常常，除除补钾外外，并并可可选用苯妥英用苯妥英钠、利多卡因治、利多卡因治疗；(3)(3)缓慢慢型型心心律律失失常常，可可选用用阿阿托托品品或或异异丙丙肾上腺素治上腺素治疗。(4)极极严重者地高辛。重者地高辛。67.用法用法 1.1.全效量法全效量法（洋地黄化量）：指在短（洋地黄化量）：指在短时间内内给病人足病人足够的的药量，以达到有效血量，以达到有效血药浓度。然度。然后逐日后逐日补充体内消除的充体内消除的药量，也就是量，也就是维持量。持量。2 2每日每日维持量法：持量法：地高辛逐日恒量地高辛逐日恒量给药法法:根据根据t1/2(36h)(36h)给药，经67天可天可获治治疗效果。效果。68.药物相互作用物相互作用 1.1.奎奎尼尼丁丁、胺胺碘碘酮、维拉拉帕帕米米、钙拮拮抗抗药、普普罗帕帕酮均均能能提提高高地地高高辛辛的的血血药浓度度。（置置换组织中的地高辛）中的地高辛）2.2.苯妥英苯妥英钠则可降低。可降低。3.3.拟AdrAdr药和排和排钾利尿利尿药可可诱发强心苷毒性。心苷毒性。4.4.与与受受体体阻阻滞滞药和和利利舍舍平平合合用用，可可导致致房房室室传导阻滞。阻滞。69.非非强心心甙类正性肌力正性肌力药 磷酸二磷酸二酯酶抑制抑制剂，选择性地抑制心肌性地抑制心肌细胞膜上的磷酸二胞膜上的磷酸二酯酶，使心肌，使心肌细胞内胞内cAMP增加，增加，心肌收心肌收缩力加力加强、心、心输出量增出量增加加。对心率和心率和动脉脉压等影响很小。等影响很小。主要用于主要用于顽固性慢性心功能不全。尤其是固性慢性心功能不全。尤其是应用用强心心甙无效的病无效的病例。米力例。米力农的作用比氨力的作用比氨力农强。口服有效。口服有效。氨力氨力氨力氨力农农、米力、米力、米力、米力农农氨力氨力氨力氨力农农,5-氨基氨基-3,4双吡双吡啶-6(1H)-酮米力米力农2-甲基甲基-6-氧氧-1,6-二二氢-3,4双吡双吡啶-5-甲甲腈70.受受体体激激动药，主主要要兴奋1受受体体，增增强心心肌肌收收缩性性，增增加加心心输出出量量，但但对心心率率改改变不不大大，对血血管管2受受体体有有一一定定作作用用，可可降降低低外外周周阻阻力力，减减轻心心脏后后负荷荷，对多多巴巴胺受体无影响。胺受体无影响。适用于适用于对强心苷反心苷反应不佳的慢性心功能不全患者。不佳的慢性心功能不全患者。多巴酚丁胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺4-2-1-甲基甲基-3-(4-羟苯基苯基)丙基丙基氨基氨基乙基乙基-1,2-苯二酚苯二酚盐酸酸盐71.通通过降低代降低代偿性升高的性升高的RAAS的活性，的活性，扩张血管，减血管，减轻心心脏负荷，改善血流荷，改善血流动力学。力学。抑制抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的的心肌重构，改善心肌的顺应性和舒性和舒张功能，功能，缓解解或消除症状。或消除症状。血管血管紧张素素转化化酶抑制抑制药（ACEI）常用的有：卡托普利、依那普利、雷米普利等。常用的有：卡托普利、依那普利、雷米普利等。血管血管扩张药卡托普利卡托普利;1-(2S)-2-甲基甲基-3-巯基基-1-氧代丙基氧代丙基)-L-脯氨酸脯氨酸依那普利依那普利;(S)-1-(N-(1-(乙氧乙氧羰基基)-3-苯丙基苯丙基)-L-丙氨丙氨酰基基)-L-脯氨酸脯氨酸雷米普利雷米普利;N-1(S)-乙氧乙氧羰基基-3-苯丙基苯丙