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(完整版)非口服给药的不同给药途径第一节 注射给药（parenteral drug delivery注射剂的定义、特点 注射剂类型:灭菌溶液 乳状液 混悬液 无菌粉末 浓溶液 一、吸收部位与吸收途径1.静脉注射Intravenous (IV): 1 to 1000 ml药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药,但最常见的注射给药途径有：静脉注射、动脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔内注射和脊髓腔注射等注射速度要求：医疗事故发生的常见原因刺激性要求: 渗透压，pH, 药物注射容量要求：小于50ml,静脉滴注100ml 一般为水溶液，也可以是乳剂(体积限制）。静脉注射其生物利用度可看作为100%，实际上在注射结束的同时，血药浓度已达最高,但是存在“肺首过效应”2.动脉注射： Intra-arterial (IA）将药物直接注入动脉血管内，不存在吸收过程和肺首过效应。可使药物靶向特殊组织或器官。较少使用.3. Intramuscular (IM）: 是将药物注射到骨骼肌中。肌内注射存在吸收过程,药物先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，所以药物的起效比静脉注射稍慢。 肌肉注射（im。)具有吸收过程，吸收迅速 丰富的毛细血管（1mm2 1000根毛细管),血流量丰富 具有肺首过效应 吸收转运方式：被动转运，毛细血管壁具有微孔的脂质膜,药物以扩散和滤过方式转运吸收： 水溶性药物颊粘膜牙龈、腭粘膜味道 唾液的冲洗作用粘附性辅料的应用 口腔内酶 物理损伤、pH和渗透压 2.剂型因素溶出速率 口崩片舌下片贴膏口腔粘附给药系统 吸收促进剂3.药物的理化性质 被动扩散：脂溶性、离解度、分子量大小三、口腔粘膜给药的研究方法四、促进口腔粘膜吸收的途径第四节：鼻粘膜给药局部作用,全身作用优点:结构特点利于吸收； 避免肝肠首过效应 吸收程度较高，生物利用度高 给药方便一、鼻腔的结构与生理1。鼻腔结构（1）前庭部(vestibular region） 是指邻近外鼻孔的部分，内有毛囊、皮脂腺和汗腺(2）呼吸部（respiratory region）占鼻粘膜的大部，包括下鼻甲、鼻道和中隔的中下部分。（3)嗅部(olfactory region）粘膜范围小，位于鼻腔顶部，延伸到鼻中隔上部的上鼻甲表面，每侧面积约1cm2。呈灰黄色，可与淡红色的呼吸部粘膜区分。嗅粘膜上皮为假复层柱状上皮,无杯状细胞，由三种细胞组成： 支持细胞 基细胞 嗅细胞2.鼻粘膜的生理特征(1）鼻粘膜的总表面积约为150cm2，（2）pH值为5.5-6.5，(3)1000次/min左右的速度向后摆动,（4）清除速率平均为6mm/min，（5）许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大 这就使其成为较理想的粘膜给药途径。另外:鼻腔粘液成分： 97水分，3%蛋白质（糖蛋白,氧化和结合酶,肽酶，蛋白质水解酶和免疫蛋白酶）鼻腔粘液的黏度 影响药物的吸收和F粘液中酶、pH： 影响F鼻腔嗅神经细胞可穿过颅底筛板进入脑-绕过血脑屏障直接进入脑内（左旋多巴,头孢氨苄和胰岛素样生长因子，显著改善脑神经的功能）二、影响鼻粘膜吸收的因素吸收途径：（1）透过上皮细胞脂质膜 (2）透过细胞间水性孔道1.生理因素(1）病理状态 （2）鼻腔内酶系降解作用 （3）鼻粘膜纤毛的清除功能（4）药物对鼻粘膜纤毛的毒性 （5）鼻黏膜负电荷性，因此带有正电荷的药物容易与之结合，吸收速率大。2.药物的理化性质（1）药物的脂溶性和离解度（2）药物的相对分子量和粒子大小 分子量1000,易于吸收; 粒径范围要求：220m 鼻腔局部作用的药物要求粒径大于10m（3）剂型因素吸收促进剂与膜蛋白结合,引起磷脂膜排列紊乱，改变膜结构降低鼻粘液粘度抑制鼻腔酶系活性 可能造成鼻粘膜损伤目前常见的鼻粘膜吸收促进剂以表面活性剂居多良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小，促进作用强,对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用促进剂能促进鼻粘膜药物的吸收,是因为它能降低粘液的粘度，增加在鼻粘膜内的流动性而使药物容易通过粘膜。如胆酸盐类物质还能抑制粘膜中酶的活性，从而提高药物的生物利用度 常用的鼻粘膜吸收促进剂有:胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐、脱氧胆酸盐等以及牛磺二氯褐霉酸钠、聚氧乙烯 - 月桂醇醚等生物粘附性辅料延长药物在鼻腔内的存留时间，并达到缓控释效果对鼻粘膜吸收的研究主要集中在两类药物，一类是虽有口服剂型，但其个体差异大而生物利用低的药物，如普萘洛尔等。另一类是口服会被破坏或不吸收,目前只有注射剂供应的药物，如黄体酮、胰岛素、多肽、蛋白质类药物等。 维生素类也出现了鼻粘膜给药系统,NatureBounty Inc上市的Ener-B维生素B12的鼻用凝胶剂，临床表明比同剂量口服片剂血药浓度高8。410倍。 鼻粘膜吸收制剂种类也发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂，一些新型给药系统也在鼻粘膜给药中得到应用，如缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。喷雾器装置 MAD Mucosal Atomization device鼻上皮是化合物进入中枢神经系统及外周循环系统的理想途径.鼻咽还是一些常见的病毒性疾病的有效给药部位，如流感、天花、水痘、脊髓灰质炎等.我国最早利用鼻腔内喷雾接种天花疫苗.鼻内使用腥红热毒素、白喉毒素可以对腥红热及白喉进行免疫。鼻用制剂设计： 一般处方要求:有效；从化学和微生物方面，安全、稳定；病人易接受。 如果是液体制剂，通常应具有防腐、抗氧化、增溶剂、调节PH和离子浓度、致湿剂、增稠剂、吸收促进剂。 鼻腔给药制剂主要有滴鼻剂、鼻用喷雾剂凝胶剂和微球剂等。 鼻腔给药的药物动力学：药物在鼻腔内的消除主要有3种形式:（1）吸收进入血液循环：鼻腔存在丰富的毛细血管，鼻腔上皮与血管壁紧密相连,上皮细胞间隙较大,药物易被吸收进入血循环；（2)被酶降解：鼻腔部位存在蛋白水解酶,肽类及蛋白类药物易在该部位被水解” ；(3）由于纤毛运动而被清除,纤毛始终按一定的节律运动，其作用是将进入鼻腔部位的异物粒子清除至咽喉处被吞咽而进入胃肠道.三、鼻粘膜吸收的研究方法1。体外法(in vitro) 离体组织扩散池法，家兔、绵羊、狗2.在体法(in situ） 活体动物：大鼠和兔是常用鼻粘膜模型3.体内法（in vivo） 人、大鼠、兔、绵羊第五节：肺部给药为什么要肺部给药？肺部给药的优点： 1)起效迅速 2）相对于全身性给药给方式，用药剂量低 3）可降低毒副作用，提高治疗指数一、呼吸器官的结构与生理在结构与功能上分成：呼吸道和肺泡呼吸道：鼻、咽喉、气管、支气管细支气管 终末细支气管上呼吸道：鼻、咽喉下呼吸道:气管以下呼吸性细支气管:终末细支气管再分枝为肺泡管、肺泡囊和肺泡。不同区域的上皮细胞种类不同:纤毛细胞、杯状细胞 呼吸道粘液组成:复杂肺泡表面二、影响肺部药物吸收的因素1。生理因素(1)病理状态(2）结构治疗目的:哮喘药物-下呼吸道； 抗感染药物-上呼吸道患者的呼吸量、呼吸频率和类型与粒子沉积部位有关呼吸道粘液层：吸收屏障之一呼吸道酶系:吸收屏障之一呼吸道从上到下，分支增加，直径变小,对药物微粒的截留能力也随之增加；从上到下呼吸道的纤毛运动逐渐减弱，对药物微粒的排除能力随之下降；与呼吸有关的气体动力学： 重要影响因素肺部存在的酶（如磷酸酯酶和肽酶)也是影响药物在肺部吸收的原因之一；药物粒径与呼吸道的直径使用设置系统的方法2.药物的理化性质（1）药物的脂溶性和油/水分配系数药物吸收被动扩散；大多脂溶性药物是经过 肺泡上皮细胞的脂质双分子膜 扩散而吸收，故油/水分配系数较大的药物吸收迅速;（2）水溶性药物：细胞旁路吸收（3）分子量:1000 时影响不明显（4）药物的吸湿性3.剂型因素（1）药物粒子粒径：0.55.0m（2）气雾粒子的喷出速度 Slow Flow rate (200 400 ml/sec） Deep inhalation （aerosol） volume(1000 ml 2000 ml)(3）其它微粒型制剂Mouth / Oropharyngeal Deposition 口/口咽沉积Drug Targeting to the Lung Periphery 药物靶向肺周边Formulation and Device Strategies 配方与设备策略 Dry Powder干粉 Liquid Aerosol液体气溶胶关于干粉吸入装置，影响吸入疗法的主要因素：(1)吸入药物由于输送装置的特点、药物颗粒的大小、形态、分子量、电荷、吸潮性等的不同,可产生不同的临床效果。（2）病人的呼吸潮气量、频率、吸气流速、吸气压、屏气时间以及气道口经等都会影响气溶胶颗粒在下呼吸道和肺的沉积。（3）其中以气溶胶颗粒直径和病人的呼吸方式最为重要4。患者的个体差异明显患者的呼吸频率、呼吸类型和肺活量(呼吸量)等会直接影响药物微粒在肺泡中的沉积,缓慢而长时间的吸气可获得较大的肺泡沉积率；患者使用气雾剂的熟练程度（如揿压阀门与吸气的同步性)对吸入治疗的效果也有明显影响。第六节 直肠与阴道给药：一、直肠的解剖与生理 肛管直肠吸收有两条途径： 1。直肠上静脉 门静脉 入肝, 转运至全身。 2。直肠中、下静脉和肛管静脉 下腔静脉，绕过肝脏,直接进入血液循环。二、影响直肠粘膜吸收的因素 直肠粘膜的生理结构被动扩散1。生理因素单层柱状上皮细胞下:淋巴结,大小血管 pH：7。3直肠粘液层酶系降解:活性较低 粪便的影响： 直肠的蠕动：少，不规律2. 药物的理化性质脂溶性与油水分配系数 pKa与离解度 溶解度与粒径（晶型）3。剂型因素栓剂基质：水性基质、油性基质4.吸收促进剂三、阴道粘膜吸收从本世纪20年代起，发现好几种染料和生理活性物质，尤其是甾体激素能被阴道吸收。如孕酮制成栓剂可被阴道粘膜吸收起效，而若口服则无生物活性。美国Mishell等在70年代首先研究了释放甲地孕酮的阴道环，该环由醋酸甲地孕酮与硅橡胶混合制成在阴道内释放较大剂量药物,能抑制排卵并能引起子宫内膜组织学变化. 阴道的自净作用： 雌激素 上皮增生，富含糖原乳杆菌分解为乳酸并分泌H2O2等阴道酸性环境（PH4.5)，抑制病原体四、影响阴道粘膜吸收的因素1。生理因素多层扁平上皮细胞：屏障作用，周期性变化，对药物吸收有很大影响,尤其是对水溶性药物,如胰岛素动物实验降血糖作用，动情后期大于动情期和动情前期用药阴道血管分布丰富 会阴静脉丛 腔静脉，可绕过 肝脏首过效应. 月经周期：阴道粘膜产生周期性变化阴道内微生物降解2。剂型因素（1）生物粘附性（2）制剂的溶出速率:水性凝胶剂吸收比固体状阴道片剂快阴道给药的特点及要求:1.可避免肝脏首过效应，提高生物利用度；2。适用于一些有严重胃肠道反应的药物；3.不仅可产生局部作用，而且可吸收产生全身治疗作用；4。将避孕药制成阴道给药系统，用于计划生育安全、有效、使用方便。如甲硝唑通过阴道粘膜吸收可以避免进入系统前的消除，避免肝肠循环产生的首过作用。对于黄体酮、雌二醇类药物，其口服生物利用度低。在肝脏易被代谢失活.阴道给药可以克服这些不利因素。阴道给药：一些有严重胃肠道反应的药物,如前列腺素。阴道给药还可以避免多次给药所产生的“峰谷现象，如：口服安宫黄体酮片后，2h达血药峰浓度。血药浓度波动范围在1。155.15ngml之间，在随后的22h内以指数形式下降到0.15ngml以下,分为、两个阶段，阶段下降迅速，阶段下降缓慢。而安宫黄全酮环阴道粘膜给药后，开始吸收相对迅速，4h达到一稳态(0。370。63ngml)，并且可以通过安宫黄体酮环维持该血药浓度，直至治疗结束后取出。 避孕膜剂:主药为孟苯醇醚、壬苯醇醚或烷苯醇醚加PVA、甘油等制成膜剂，每张含主药50mg，面积55cm2或115cm2,呈柔软、透明纸样. 避孕栓剂 、片剂、避孕胶冻(避孕药膏) 、海绵剂：如阴道海绵塞,由聚氨基甲酸配做成蘑菇状海绵。一侧为凹面,一侧为平面有一条带子固定于二侧可作牵引.第七节 眼部给药:优点：1.简单、经济,有些药物通过眼粘膜吸收与注射给药同样有效，而与注射给药相比，眼部给药简单、经济.2.避免肝脏首过作用。3.眼部组织与其它组织或器官相比，对于免疫反应不敏感。适用于蛋白质类、肽类药物。缺点：1.眼部刺激性问题：眼睛感觉很敏感，如果药物有刺激性，不仅会损伤眼组织，而且会引起流泪，使药物稀释。2.药物剂量损失：眼部用药流失量大,容量小，一般眼部仅有7l的容量。3。药物在眼部的停留时间问题：目前常用的眼用制剂在眼部停留时间短,停留时间长的制剂，如眼药膏，又对视线有障碍。因此对眼粘膜用药造成了困难.4。一般病人难以接受把眼作为输送药物的器官一、眼的解剖与生理 眼为视觉器官,由眼球、眼内容物和眼的附属器三部分组成。1.眼球壁是由三种同心层（膜）组成的，外层为纤维膜，中层为血管膜，内层为视网膜.纤维膜:由角膜和巩膜组成。2。眼内容物3.眼附属器： 眼睑、结膜、泪器、眼外肌和眼眶。 结膜为一层薄而透明的粘膜组织，覆盖在眼睑后面和眼球前面，分睑结膜、球结膜、穹窿部结膜。由结膜形成的囊状间隙称为结膜囊。 结膜内血管和淋巴管分布丰富。 二、药物在眼部的吸收途径经角膜渗透结膜渗透 角膜和非角膜吸收两个途径 角膜吸收:眼局部用药的有效吸收途径 非角膜吸收:眼进入体循环的主要途径,是经 角膜结膜缘被局部毛细血管吸收进入体循环。角膜吸收为大多数眼部用药所需的吸收机制。角膜的转运机制为: 药物穿过脂溶性的角膜上皮细胞，在角膜摄取和吸收。受角膜的上皮细胞控制，药物从角膜向前房转运，会在角膜中储留。 角膜外层上皮细胞为药物的转运屏障,角膜对药物透过性质与药物的水溶性有关。水溶性太大的药物不易透过角膜屏障，脂溶性大的药物比较容易透过角膜，但却不易从角膜向眼的深层组织渗透，在水和脂溶性介质中均有一定的溶解度的化合物，最利于在眼角膜的转运。 要求符合小剂量静脉注射的质量标准滴眼剂的质量控制及稳定性评价1。pH值 正常眼睛可耐受的pH值为5。09。0， 2.渗透压 眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0。51.6的氯化钠溶液 3。无菌4.稳定性5。澄明度6。黏度三、影响眼部药物吸收的因素1。角膜的通透性 发挥局部作用，脂质-水脂质结构，适宜的亲水亲油性才能通过角膜2.角膜前影响因素 眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素;鼻泪腺是药物损失的主要途径. 药物进入眼内后的可能的消除途径有：泪液、鼻泪腺、角膜吸收、结膜摄入。药物滴入眼内后（5070l)，在5min内通过鼻泪腺消除，使恢复到正常泪液的体积(7.5l）.这导致了80的药物损失，但这一消除途径还没对药液的浓度产生很大的影响。随后的泪液的产生(O.66lmin)和稀释，使药物的浓度下降 鼻泪腺是药物剂量损失的主要途径。75的药物从此途径在使用后的5min内损失。由于鼻泪腺的损失(部分药物可通过鼻泪腺，进入鼻腔而被鼻粘膜吸收)，眼生物利用度降低了71.仅有1.2使用药物被吸收。四、影响眼生物利用度的因素1。剂量损失:由于眼部的容量有限，在使用时会使90%以上的剂量损失2.泪液的稀释作用：药物在前角膜区被泪液稀释，由于泪液的持续流出，而使眼局部用药大量损失3。鼻泪腺的消除作用:一部分药物通过鼻泪腺通道,从眼角膜前区消除4。泪液中的一些物质与药物相互作用：泪液中的一些物质，如蛋白质，可与药物产生相互作用，而降低药效5。药物在眼组织中的吸收：药物进入眼部各组织中，特别是角膜和结膜会产生吸收。药物在这些组织中的吸收程度是决定其生物利用度的重要因素之一五、眼粘膜吸收促进剂 BL-9、Brij78等聚氧乙烯醚非离子表面活性剂及烷基多糖在0。5%或低于0。5时能促进肽类药物的眼部吸收,且没有刺激性.在烷基糖苷中，具有1214碳链的麦芽糖衍生物活性最强.常用局部眼药剂型：滴眼液 最常用的眼药剂型,方便、舒适标准滴眼液 3050L/滴 结膜囊容量最多10L 泪液的更新 16%/min如何科学地滴眼药？六、常用局部眼药剂型1. 滴眼药 (1）通常滴入下方结膜囊内（但患者通常是滴在角膜上，患眼对着眼药滴)(2)再滴眼药的最短间隔为5分钟（促进药液的眼部吸收而又不被冲溢出眼外）（3）滴药后按压鼻泪道以及闭睑数分钟(可以减少泪道的唧筒排泄作用,增加眼部吸收和减少全身吸收）2. 眼膏（油膏）（1）明显增加脂溶性药物在眼部的吸收 （以凡士林、羊毛脂和矿物油作为基质； 增加眼药与眼表结构的接触时间）（2）减缓眼刺激症状（眼表病损时，可起润滑和衬垫作用） 缺点是视物模糊 3. 眼药新剂型 提高滴眼液的生物利用度，延长局部作用时间，减少全身吸收带来的不良反应（1）粘性赋形剂 （如甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯乙醇、聚羧乙稀等,在位凝胶）（2)前体药 （眼局部吸收过程中经代谢转化为具有生物药理效应的活性成分）（3)角膜接触镜、胶原膜 可以不同比例整合入药物或复水时浸吸入,或配戴后表面滴入药物来载释眼药，达到缓释效果(4)缓释、控释装置(可眼内给药） 保持药物浓度长时间内在一较为稳定的治疗水平，大大减少用药量、用药次数和药物的副作用（5）脂质体（可眼内给药） 采用脂性微球,可根据需要将水溶性或脂溶性药物溶入作为眼药的载体七、眼科特殊给药方式1.眼周注射（避开了角膜上皮对药物吸收的屏障作用,一次用药量较大，可在眼局部达到较高药物浓度） 球结膜下注射、球旁注射和球后注射2.眼内注射 （立即将有效浓度的药物释送到作用部位，所需药物的剂量和浓度均很小且疗效较好 ） 前房注射、玻璃体注射注意事项：1。眼周注射： 存在眶内球外组织结构、眼球可能损伤的危险性 （结膜、球壁、血管、眶内神经、中枢）2.眼内注射：药物对眼内组织的毒性作用（剂量、浓度） 眼内组织机械性损伤眼部常用药物：常用的“三素” 抗生素、糖皮质激素（皮质类固醇）、维生素眼科特有药物 作用于瞳孔（缩瞳、扩瞳）的药物，降眼压药,抗过敏药，麻醉剂,生物制剂和检查诊断用药等。 不同给药途径的深度思考(任选一条途径）我选择:眼部给药途径；眼部给药有其优点:同时也存在着缺点：药物在眼部的吸收途径有2种：角膜吸收:眼局部用药的有效吸收途径，为目前大多数眼部用药所需的吸收机制非角膜吸收：眼进入体循环的主要途径，是经角膜-结膜缘被局部毛细血管吸收进入体循环。影响药物眼部吸收的因素：1.角膜的通透性 发挥局部作用，脂质-水脂质结构，适宜的亲水亲油性才能通过角膜2.角膜前影响因素 眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素；鼻泪腺是药物损失的主要途径。影响眼生物利用度的因素眼部给药的常用途径为滴眼药、眼膏、目前也有药物新剂型的研究：粘性赋形剂、前体药、角膜接触镜、胶原膜、缓释、控释装置（可眼内给药)、脂质体（可眼内给药） 也有特殊的给药途径：注射，不过风险较大胰岛素的眼部给药途径是一大优势所在，有文献指出胰岛素滴眼液中加入吸收促进剂后长期给药的有效性， 给药时间为 3 个月，实验效果达到预期.目前这一途径要解决的主要问题有2：一是用药剂量的准确调节与控制。二是对吸收促进剂进行系统的安全评价.