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气道重塑重构及目前对策.ppt
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1、气道重塑重构及目前对策儿童哮喘的2个特点慢性气道炎症 由于气道粘膜损伤,EOS、肥大细胞及淋巴细胞活化,导致气道慢性炎症;气道上皮细胞的损害引起气道高反应气道重塑 影响哮喘的进程,尚不清楚发生原因、起始时间及 对抗炎药物治疗的反应等哮喘特点之一:AHR气道针对多种刺激的夸大了的收缩反应,是哮喘的基本特点和特征性定义直接与肺部症状及疾病严重程度相关,并与气道生长、成熟及肺功能降低有关AHR遗传度30%-66%横断面研究显示:父/母的哮喘病史是儿童AHR一个决定因素CAMP研究发现父亲的遗传基因与AHR高度相关,是儿童哮喘严重程度的重要的独立危险因素。在研究观察期内,这种相关持续约4年,不受激素应
2、用的影响Raby BA,Am J Respir Crit Care Med,2005;172:552-558哮喘特点之二:气道重塑(定义)气道重塑气道重塑是指气道壁各种细胞和分子组分发生的数量和/或组织学的一系列改变气道管腔侧的改变包括上皮损伤、杯状细胞增生、粘膜下层粘液腺增大和粘液过量分泌上皮下区域的改变包括成纤维细胞/肌纤维细胞增殖和活化、大量细胞外基质(ECM)蛋白沉积、血管新生和重构、平滑肌细胞增生肥大以上这些改变最终导致气道壁增厚,在哮喘的发生率报道不一,约1692%的病例有支气管管壁增厚,支气管壁增厚程度与疾病的严重程度相关McAnulty RJ.Models and approa
3、ches to understand the role of airway remodelling in disease.Pulm Pharmacol Ther.2011 Oct;24(5):478-86.气道重塑的组织学改变Mauad T,et al.Asthma therapy and airway remodeling.J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-1009哮喘与气道重塑哮喘患者的气道重塑是一个复杂的多细胞过程导致的结构改变1这些结构改变被认为导致了肺功能降低,包括上皮损伤,皮下组织纤维化,气道平滑肌(ASM)增生,杯状细胞增生肥大,以及血管新生
4、2这些过程在个体患者中因病程和严重程度不同而各异21.Mauad T,Bel EH,Sterk PJ.Asthma therapy and airway remodeling.J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-10112.Sheharyar RD,Ravi KV,William WB.What effect does asthma treatment have on airway remodeling Current perspectives.J Allergy Clin Immunol.2011 Sep;128(3):439-48气道重塑病改变上皮损伤、
5、脱落、脆性增加。损伤程度与气道反应性有关基底膜增厚(上皮下纤维化):是气道重塑的主要变化,严重者厚度可为正常人的2倍细胞外基质(ECM)糖蛋白沉积杯状细胞及粘液腺肥大大、小气道平滑肌(ASM)细胞肥大增生、组织增多,同时伴有对非特异刺激的收缩反应和收缩力增强,导致AHR气道神经组织变化气道重塑气道重塑发生机制生机制通常观点 气道重塑与炎症造成气道的反复损伤和修复有关,伴有持续性慢性炎症 关键介质:TGF-:强有力的致纤维细胞炎症因子,以下三方面途径 -可刺激成纤维细胞合成和分泌ECM蛋白 -减少降解ECM酶的生成(如MMP)-增加ECM酶抑制剂的合成(如金属蛋白酶抑制剂TIMP-1)气道炎症和
6、气道重塑对气道的影响哮喘气道重塑的整体模式图Lazaar AL,Panettieri RA Jr.Is airway remodeling clinically relevant in asthma Am J Med 2003;115:652-9.哮喘气道重塑:病理表现杯状细胞及粘液腺增生杯状细胞及粘液腺增生o 痰液分泌增加痰液分泌增加o 气道狭窄气道狭窄o 气道壁增厚气道壁增厚气道平滑肌增生肥大气道平滑肌增生肥大o炎性产物和纤维化产炎性产物和纤维化产 物增加物增加o哮喘加重哮喘加重o气道狭窄气道狭窄o气道高反应性气道高反应性血管新生血管新生o血管壁水肿血管壁水肿o相关因子通透性增高相关因子通
7、透性增高上皮下纤维化上皮下纤维化o哮喘加重哮喘加重o气道高反应性气道高反应性o一定程度对抗气道一定程度对抗气道 狭窄狭窄?上皮改变上皮改变o气道高反应性气道高反应性o削弱气道屏障作用削弱气道屏障作用C Bergeron,et al.Airway remodelling in asthma:From benchside to clinical practice.Can Respir J 2010;17:85-93轻、中度哮喘儿童已出现基底膜增厚支气管活支气管活支气管活支气管活检标本检标本检标本检标本Barbato A,Am J Respir Crit Care Med.2003 Oct 1;16
8、8(7):798-803.轻、中度哮喘儿童:气道已伴有基底膜增厚哮喘儿童哮喘儿童非哮喘儿童非哮喘儿童Barbato A,.Am J Respir Crit Care Med.2003 Oct 1;168(7):798-803.中、重度哮喘儿童气道伴随出现平滑肌增生Regamey N,Am J Respir Crit Care Med.2008 Apr 15;177(8):837-43.CF:囊性纤维化BX:非囊性纤维化支扩CON:无下气道疾病的儿童中重度哮喘儿童气道平滑肌占上皮下组织的27%,Benayoun研究的中重度哮喘成人气道平滑肌占上皮下组织的比值接近(轻中度18%,重度40%),难治
9、性哮喘儿童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相当Payne DN.Am J Respir Crit Care Med.2003 Jan 1;167(1):78-8219名哮喘(6-16岁),使用至少1,600 ug/天ICS,支气管内膜活检检测基底膜厚度。10 名非哮喘儿童(716 岁)和 三个成人组作为对照。三个成人对照组分别是8 名健康成人(2142 岁);10 名未使用过激素的轻度哮喘患者(1841 岁);以及 6 名致死性哮喘发作插管的病人,其中3 人对激素抵抗,3人正在使用激素治疗,年龄2064岁.将所有哮喘患者作为一组(n=35)进行分析,显示基底膜增厚和年龄无,和哮喘病程长短也无关。因
10、此有认为,这个研究说明RBM的增厚并不是进行性的,很可能在哮喘初期已经发生,且并非为炎症驱动。哮喘是否应用哮喘是否应用ICS,均有,均有RBM增厚增厚气道重塑的后果气道重塑的后果对气道炎症的影响导致炎症过程的持续和发展对气流阻塞的影响气道弹性降低,顺应性下降气道平滑肌增厚易致支气管痉挛,引起管腔狭窄基底膜下胶原沉积、支气管粘膜内成肌纤维细胞和弹性纤维增生导致气道壁增厚、僵硬,这种阻力增加常难以逆转,进行性加重对气道高反应性(AHR)的影响是引起AHR的重要原因曹卫军,李强,刘忠令。支气管哮喘的气道重构与药物治疗。国际呼吸杂志。2007,27(19):1486-1489气道重塑的气道重塑的临床危
11、害床危害C Bergeron,et al.Can Respir J 2010;17:85-93加速肺功能下降持续气道高反应性气道弹性下降日间/夜间症状加重哮喘急性发作增加/加重不可逆性气流受限气道重塑的气道重塑的检测方法方法1直接法直接法直接法直接法1 1 肺标本检测(死肺标本检测(死肺标本检测(死肺标本检测(死后或手术取得)后或手术取得)后或手术取得)后或手术取得)2 2 支气管粘膜活检支气管粘膜活检支气管粘膜活检支气管粘膜活检(EBBEBB)3 3 经支气管镜直视经支气管镜直视经支气管镜直视经支气管镜直视下气管支气管活检下气管支气管活检下气管支气管活检下气管支气管活检(TBBTBB)2放射
12、影像法放射影像法放射影像法放射影像法1 HRCT1 HRCT2 2 支气管超声支气管超声支气管超声支气管超声4间接法间接法间接法间接法1 1 支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗液(液(液(液(BALFBALF)检测)检测)检测)检测2 2 诱导痰检测诱导痰检测诱导痰检测诱导痰检测3 3 呼出气冷凝液呼出气冷凝液呼出气冷凝液呼出气冷凝液(EBCEBC)检测)检测)检测)检测4 4 血液检测血液检测血液检测血液检测5 5 尿液检测尿液检测尿液检测尿液检测3 生理学方法生理学方法生理学方法生理学方法 肺功能检测肺功能检测肺功能检测肺功能检测Bergeron C,Tulic MK
13、,Hamid Q.Tools used to measure airway remodelling in research.Eur Respir J.2007 Mar;29(3):596-604.MMPs/TIMPs 平衡是气道修复和重构的主要标志哮喘TH2炎症和气道重塑对激素的反应Holgate and Davies D.E.Davies,J.Wicks,R.M.Powell,S.M.Puddicombe and S.T.Holgate.Airway remodeling in asthma:new insights,J.Allergy Clin.Immunol.2003;111:215-2
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