核苷酸类药物治疗的机制和临床管理.ppt
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1、核苷酸类药物治疗的机制和临床管理运城市第二医院运城市第二医院耐药的临床数据耐药的临床数据耐药的临床管理耐药的临床管理耐药的分子机制与途径耐药的分子机制与途径耐药的相关概念耐药的相关概念 影响耐药的因素影响耐药的因素内容内容运城市第二医院运城市第二医院核苷(酸)类药物耐药的核苷(酸)类药物耐药的 分子机制和途径分子机制和途径第一部分第一部分运城市第二医院运城市第二医院HBV的形态及结构的形态及结构运城市第二医院运城市第二医院HBV的基因组特点的基因组特点运城市第二医院运城市第二医院肝细胞膜肝细胞膜细胞核细胞核细胞浆细胞浆 HBV肝细胞肝细胞HBsAg囊膜囊膜抗原成分抗原成分翻译翻译部分双链部分双
2、链内质网内质网A(n)(-)DNAmRNAcccDNA有包膜的有包膜的前基因组前基因组转录转录逆转录逆转录HBV核苷类药物核苷类药物HBV的复制过程的复制过程运城市第二医院运城市第二医院HBV耐药突变的命名耐药突变的命名HBV耐药变异以国际通行的耐药变异以国际通行的氨基酸单字母加变异氨基酸单字母加变异 位点位点来标记。起初来标记。起初,HBV耐药突变的位置是从耐药突变的位置是从 HBV 聚合酶的第一个氨基酸数起。由于聚合酶的第一个氨基酸数起。由于 HBV 8个基个基 因因 型的型的HBVpol长短不同,以不长短不同,以不 同同 HBV基基 因型为参照因型为参照,YMDD所处的位点不所处的位点不
3、同,同样的同,同样的 YMDD变异被报道成变异被报道成 M552V、M550V、M539V等不同命名。由等不同命名。由于各基因型的逆转录酶区均为于各基因型的逆转录酶区均为344个氨基酸,为避免混乱个氨基酸,为避免混乱,目前将,目前将 HBV耐药耐药突变统一突变统一从逆转录酶功能区的第一个氨基酸数起从逆转录酶功能区的第一个氨基酸数起并并加前缀加前缀 rt(例如例如 YMDD变变异被命名为异被命名为 rtM204V/I)。845 a.a.Pol/RTABCED 1183349692 YMDDI(G)II(F)(rt1)(rt 344)Terminal proteinRNaseHSpacer运城市第
4、二医院运城市第二医院核苷(酸)类似物根据分子结构的分类核苷(酸)类似物根据分子结构的分类u L-核苷类核苷类,以拉米夫定、替比夫定为代表,此外还有处,以拉米夫定、替比夫定为代表,此外还有处于临床试验阶段的恩曲他滨、克拉夫定等;于临床试验阶段的恩曲他滨、克拉夫定等;u无环磷酸盐类无环磷酸盐类,如阿德福韦酯、替诺福韦;,如阿德福韦酯、替诺福韦;u环戊烷环戊烷/戊烯类戊烯类,如恩替卡韦。,如恩替卡韦。u作用靶点均为作用靶点均为HBV聚合酶的逆转录酶区聚合酶的逆转录酶区 运城市第二医院运城市第二医院四种核苷(酸)类似物的常见耐药位点四种核苷(酸)类似物的常见耐药位点845 a.a.Pol/RTABCE
5、D 1183349692 YMDDI(G)II(F)(rt1)(rt 344)LMVETV M250VADV A181V/TN236TLdT M204ITerminal proteinRNaseHSpacer L80V/IV173L L180MA181V/TM204V/I/S L80I/VT184A/G/I/S/L/FM204V/I/S S202G/IL180MI169TL180M运城市第二医院运城市第二医院影响影响HBV耐药产生的因素耐药产生的因素第二部分第二部分运城市第二医院运城市第二医院影响影响HBV耐药产生的因素耐药产生的因素u病毒突变频率病毒突变频率u病毒复制率及其数量病毒复制率及其
6、数量u药物的选择压力药物的选择压力u突变株的复制适应性突变株的复制适应性u复制空间的可用性复制空间的可用性运城市第二医院运城市第二医院(一一)病毒突变频率病毒突变频率uHBV 聚合酶聚合酶没有没有 35核酸外切酶活性核酸外切酶活性,是是缺乏校正功能缺乏校正功能的的逆转录酶逆转录酶,不能有效识别核苷酸的错配,这就决定了不能有效识别核苷酸的错配,这就决定了HBV在在复制过程中有很高的突变频率。复制过程中有很高的突变频率。HBV DNA的天然突变频率的天然突变频率比其他比其他 DNA病毒高病毒高10倍左右。倍左右。u体内的体内的HBV以以准种准种形式存在,在治疗之前就存在着各种不同形式存在,在治疗之
7、前就存在着各种不同的病毒群,其中有可能包含与耐药相关的变异株的病毒群,其中有可能包含与耐药相关的变异株。病毒准种是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全病毒准种是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态种群。相同的变异株和重组基因组组成的动态种群。基因型是界定全基因组差异基因型是界定全基因组差异8%或或S基因差异基因差异4%,准种的基因差异,准种的基因差异一般来讲小于这两个界值,一般是一般来讲小于这两个界值,一般是25。运城市第二医院运城市第二医院(二二)病毒复制率及其数量病毒复制率及其数量uHBV 有很高的复制率有很高的复制率,加上,加上
8、HBV 聚合酶的突变频聚合酶的突变频率率,使得在有高复制使得在有高复制 HBV的个体中每天至少产生的个体中每天至少产生1010 个位点的突变个位点的突变。这些突变多数是无害的,但相对而。这些突变多数是无害的,但相对而言则增加了耐药突变的发生几率。言则增加了耐药突变的发生几率。运城市第二医院运城市第二医院(三三)药物的选择压力药物的选择压力u在治疗过程中出现耐药突变的几率取决于该在治疗过程中出现耐药突变的几率取决于该药物的效药物的效力力:抗病毒效力低的药物:对病毒的选择压力小,因此,抗病毒效力低的药物:对病毒的选择压力小,因此,病毒耐药性出现的概率不高;病毒耐药性出现的概率不高;对病毒复制完全抑
9、制的药物:由于突变的产生依赖于对病毒复制完全抑制的药物:由于突变的产生依赖于病毒的复制,所以很少发生耐药现象。病毒的复制,所以很少发生耐药现象。u单一治疗仅在单个靶位点上发挥不同程度的抗病毒作单一治疗仅在单个靶位点上发挥不同程度的抗病毒作用,因此其耐药的发生概率最高。用,因此其耐药的发生概率最高。u理想的治疗方案是理想的治疗方案是抗病毒活力作用在不同的靶位点抗病毒活力作用在不同的靶位点,从而可以显著降低耐药准种的选择出现。从而可以显著降低耐药准种的选择出现。基因屏障运城市第二医院运城市第二医院(四四)突变株的复制适应性突变株的复制适应性u复制适应性可定义为在自然选择压力下生成子代的能复制适应性
10、可定义为在自然选择压力下生成子代的能力。当病毒出现变异时,它与力。当病毒出现变异时,它与dNTP的结合能力是下降的结合能力是下降的,同样它与核苷类似物的结合能力也是下降的。变的,同样它与核苷类似物的结合能力也是下降的。变异的病毒想要成为占有主导地位的病毒就需要增强它异的病毒想要成为占有主导地位的病毒就需要增强它的复制能力。的复制能力。辅助或者代偿性变异位点辅助或者代偿性变异位点就是基于这种就是基于这种需求而出现的。需求而出现的。药物药物 主要变异位点主要变异位点 代偿性变异位点代偿性变异位点LMV rt204 rt180 rt173 rt80ADV rt181 或或 rt236 rt80ETV
11、 rt204+rt180+rt184 或或 rt202 或或rt250 rt169核苷(酸)类似物的代偿性变异位点:核苷(酸)类似物的代偿性变异位点:运城市第二医院运城市第二医院(五)复制空间的可用性(五)复制空间的可用性uHBV的复制空间即是肝脏供给新的转录模板或的复制空间即是肝脏供给新的转录模板或cccDNA分子空间分子空间的潜在能力。的潜在能力。u病毒的复制需要病毒来占据肝细胞的病毒的复制需要病毒来占据肝细胞的cccDNA.然而当所有肝细胞然而当所有肝细胞被占据之后,怎样才能得到需要的复制空间呢?那就需要肝细被占据之后,怎样才能得到需要的复制空间呢?那就需要肝细胞被胞被破坏之后产生新的复
12、制空间破坏之后产生新的复制空间。实际上,肝细胞本来的存在。实际上,肝细胞本来的存在时间是时间是100多天,但是当肝脏存在炎症时,肝细胞的破坏会增多,多天,但是当肝脏存在炎症时,肝细胞的破坏会增多,再生也会增多,变异的病毒就可以进入到肝细胞核里从而成为再生也会增多,变异的病毒就可以进入到肝细胞核里从而成为复制的模板,占有了复制的空间。这也就将病毒的变异与血清复制的模板,占有了复制的空间。这也就将病毒的变异与血清转氨酶联系起来了。转氨酶联系起来了。运城市第二医院运城市第二医院耐药的相关概念耐药的相关概念第三部分第三部分运城市第二医院运城市第二医院耐药耐药u耐药是由于耐药是由于HBV对药物发生适应性
13、突变,导致药物抑对药物发生适应性突变,导致药物抑制病毒作用的敏感度下降,临床的相应表现为被抑制制病毒作用的敏感度下降,临床的相应表现为被抑制的病毒重新复制(的病毒重新复制(HBV重新升高),再次出现肝损害重新升高),再次出现肝损害表现(表现(ALT重新升高)。相关的术语包括基因型耐药、重新升高)。相关的术语包括基因型耐药、表型耐药、病毒学突破、生物化学突破、交叉耐药、表型耐药、病毒学突破、生物化学突破、交叉耐药、多药耐药。多药耐药。运城市第二医院运城市第二医院耐药相关概念耐药相关概念u基因型耐药(基因型耐药(genotypic resistance)是指出现了导致药物靶位氨基酸变是指出现了导致
14、药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异,这些变异在体外的表型分析研究中被证实与抗病毒异的单核苷酸变异,这些变异在体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关。药物耐药相关。u表型耐药(表型耐药(phenotypic resistance)是指将检测到的核苷酸变异及其编是指将检测到的核苷酸变异及其编码的氨基酸替代变异病毒株,通过体外复制系统证实降低了其对抗病毒码的氨基酸替代变异病毒株,通过体外复制系统证实降低了其对抗病毒药物的敏感性。药物的敏感性。u病毒学突破(病毒学突破(virologic breakthrough)指在治疗过程中,患者对药物治指在治疗过程中,患者对药物治疗有良好的依从性,相隔疗有
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- 关 键 词:
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