从发病过程重新帕金森病的诊断及治疗ppt课件.ppt
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1、从从发病病过程重新程重新认识帕金森病的帕金森病的诊断及治断及治疗1.帕金森病帕金森病-21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病 2.帕金森病-挥之不去的梦魇o他的铁拳让地球颤抖o帕金森病却让他颤抖“帕金森病同其他疾病不同,没有人会感到痛苦,只是让你感觉到无法控制的颤抖”-拳王阿里3.帕金森病的神经病理o黑黑质色素色素变淡淡nTretiakoff(1919)发现黑黑质神神经细胞减少,数量减少胞减少,数量减少50%时产生帕金森病。生帕金森病。oLewy(1912)发现黑黑质和和蓝斑区嗜伊斑区嗜伊红包涵体包涵体-Lewy小体。小体。n主要成分主要成分-synuclein、ubiquitin(泛素
2、)、蛋白(泛素)、蛋白酶体成体成分、分、热休克蛋白等休克蛋白等4.Break 临床分期(床分期(2003)帕金森帕金森病病理病病理并非始于黑并非始于黑质致密部致密部运动障碍前期:stage 1:(IX,X运动神经背核)嗅觉;stage 2:(延髓)睡眠,头痛,运动减少,情感;stage 3:(桥脑被盖)体温调节,认知,抑郁,背疼;运动障碍期:(致密部)stage 4:四主症;运动精神障碍期:stage 5:(新皮层)运动波动,频发疲劳;stage 6:(新皮层)错乱,视幻觉,痴呆,精神症状5.临床表现和病理变化的多样性n一种有多种病因因素的疾病往往有很多独特和多一种有多种病因因素的疾病往往有很
3、多独特和多样化的化的发作模式和作模式和疾病疾病进程;程;n一些病人表一些病人表现有明有明显的非多巴胺能特征,另一些患者即使的非多巴胺能特征,另一些患者即使经历了了长期的病程期的病程发展,仍然很少出展,仍然很少出现这类症状;症状;n并不是所有的神并不是所有的神经病理学研究都符合于病理学研究都符合于 Break分期分期 曾有曾有报道道:脑内有明内有明显神神经变性性,黑黑质致密部致密部有有a-synuclein,不影响不影响延髓延髓但但累及累及高高位位脑干干结构构n任何方式的神任何方式的神经元功能减退或消失是否与元功能减退或消失是否与 a-synuclein相关病理改相关病理改变有关有关 将将现时已
4、知的已知的见于于PD的病因的病因,临床表床表现和病理和病理变化化归为一个一个简单的模式的模式,阐明明进行性神行性神经变性性过程是不合理程是不合理6.o黑黑质致密部受致密部受损后后(蛋白聚蛋白聚积),增加了增加了多巴胺能神多巴胺能神经元的元的特异性特异性氧化氧化应激激过程程:增加多巴胺增加多巴胺转换,Fe兴奋性毒性性毒性作用作用,改改变细胞的内胞的内环境境o加速黑加速黑质细胞的死亡胞的死亡,使黑使黑质变性达到性达到症状症状阈(黑(黑质细胞减少胞减少50,多巴胺,多巴胺减少减少70%-80%),),这种种过程比疾病程比疾病其他方面(非黑其他方面(非黑质变性)的性)的临床表床表现进展更快展更快 o在
5、疾病的在疾病的进展期,多巴胺缺乏的展期,多巴胺缺乏的临床床症状占主症状占主导地位;地位;发展到疾病的后期,展到疾病的后期,此此时其他的其他的脑区受累的程度到达症状区受累的程度到达症状阈值时,他,他们所引起的非多巴胺能的所引起的非多巴胺能的症状症状变得明得明显而而导致残疾(掩盖了多致残疾(掩盖了多巴胺缺乏巴胺缺乏产生的症状)。生的症状)。重新重新认识帕金森病帕金森病临床症状床症状阈的假的假设7.26/05/2024PLEASE INSERT Presentation title8早期早期经治治疗的的PD(稳定)定)动作迟缓强直静息性震颤(伴或不伴非运动症状)10年年0年年2年年5年年10年年15
6、年年出现运动症状临床前期PD嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害晚期晚期PD运运动并并发症症剂末现象/异动症步态和平衡障碍构音障碍非运非运动并并发症症认知下降/痴呆抑郁精神症状自主神经功能障碍睡眠-觉醒失调8.二、正常睡眠二、正常睡眠二、正常睡眠二、正常睡眠结结构构构构 NREMNREM睡眠与睡眠与睡眠与睡眠与REMREM睡眠交替出睡眠交替出睡眠交替出睡眠交替出现现,交替一次称交替一次称交替一次称交替一次称为为一个睡眠周期。此两种一个睡眠周期。此两种一个睡眠周期。此两种一个睡眠周期。此两种时时相循相循相循相循环环往复,每夜通常有往复,每夜通常有往复,每夜通常有往复,每夜通常有 4-
7、54-5个睡个睡个睡个睡眠周期。眠周期。眠周期。眠周期。NREMNREM睡眠:睡眠:睡眠:睡眠:75%-80%75%-80%(90 90 minmin)REMREM睡眠睡眠睡眠睡眠:20%-25%20%-25%(10-30 10-30 minmin)睡眠生理睡眠生理觉觉醒和睡眠醒和睡眠醒和睡眠醒和睡眠时时相的交替相的交替相的交替相的交替9.帕金森病是一种单一的病种吗oPD:不可逆不可逆进行性神行性神经变性病性病,临床床综合症合症n并不是有典型并不是有典型临床症状的所有病人都有同床症状的所有病人都有同样的病理的病理表表现.n多系多系统变性性过程程.n神神经病理改病理改变存在于广泛的大存在于广泛的
8、大脑区域区域 广泛的广泛的临床床特征(一些特征(一些对左旋多巴有反左旋多巴有反应,但大部分可以没有),但大部分可以没有).n左旋多巴改善的左旋多巴改善的仅仅是运是运动症状症状.n在晚期在晚期PD,非多巴胺能,非多巴胺能临床特征掩盖了使用多巴胺床特征掩盖了使用多巴胺替代治替代治疗有效的有效的临床特征床特征.10.11PD患者抑郁患者抑郁的的发病机制病机制o反反应性抑郁和内源性抑郁可能并存性抑郁和内源性抑郁可能并存,但是但是现有有证据表据表明可能主要是内源性抑郁明可能主要是内源性抑郁.1o与与PD发病相关的生理基病相关的生理基础-单胺能胺能通路通路紊乱紊乱nPD患者患者脑部部多巴胺多巴胺严重缺乏重
9、缺乏nPD患者患者的的5-羟色胺和去甲色胺和去甲肾上腺素系上腺素系统均受到影均受到影响响Lieberman A.Acta Neurol Scand 2006;113:1-8.中中脑边缘系系统的的多巴胺通路多巴胺通路D3受体受体,参与参与调控情控情绪与行与行为尾状核 伏核杏仁核 壳核腹侧被盖部黑质11.与情绪相关的脑的结构海海马杏仁核杏仁核扣扣带回回 皮皮质前前额叶叶皮皮质o与抑郁关系最密切的神与抑郁关系最密切的神经递质是称是称为5-HT(5-羟色胺)色胺)的物的物质,它,它产生于生于脑干的中干的中缝核。核。o有抑郁的有抑郁的PD病人的病人的CSF中,中,5-HT的代的代谢产物物5-羟吲哚乙乙酸
10、(酸(5HIAA)减低,多巴)减低,多巴胺代胺代谢产物高香草酸物高香草酸(HVA)和去甲)和去甲肾上腺素上腺素(NE)代)代谢产物物3-甲氧基甲氧基4-羟基苯乙二醇(基苯乙二醇(MHPG)减)减少;少;o病理上,中病理上,中缝核氨基酸脱核氨基酸脱羧作用减低。作用减低。额叶眶面及尾状叶眶面及尾状核(核(DA,5HT向新皮向新皮层投投射射经路)代路)代谢下降,下降,PD合并合并抑郁主要是内源性的。抑郁主要是内源性的。12.与抑郁相关的主要与抑郁相关的主要与抑郁相关的主要与抑郁相关的主要单单胺胺胺胺递质递质5-羟色胺色胺欣欣 快快高高 兴多巴胺多巴胺去甲去甲肾上腺素上腺素焦虑易激怒冲冲 动警警 觉动
11、 机精 力食欲性欲攻击性心境情绪认知功能13.重新重新认识帕金森病帕金森病帕金森病的治帕金森病的治疗目目标PD运运动症状症状延延缓疾病疾病进展展预预防防/治治疗运运动并并发症症神神经保保护特性特性抑郁症状抑郁症状14.不不仅要控制震要控制震颤等运等运动症状症状更要更要预防运防运动并并发症的症的发生生早期帕金森病的治早期帕金森病的治疗15.治治疗早期早期PD的常用的常用药物物多巴胺受体激多巴胺受体激动剂如普拉克索如普拉克索MAO-BMAO-B抑制抑制剂多巴胺多巴胺左旋多巴左旋多巴血血脑屏障屏障左旋多巴左旋多巴 (L-dopa)(L-dopa)是首个治是首个治疗PDPD最最为有效的有效的药物,物,
12、并成并成为治治疗PDPD的的“金金标准准”1 11.Olanow et al.Neurology.2001;56(11 suppl 5):S1-S88.左旋多巴左旋多巴3-O-甲基多巴甲基多巴 COMT抑制抑制剂如如 恩他卡朋多巴胺多巴胺多巴脱多巴脱羧酶抑制抑制剂如卡比多巴如卡比多巴高草香酸高草香酸16.o有效的抗帕金森病有效的抗帕金森病药物物o所有帕金森病患者所有帕金森病患者对之有反之有反应o所有帕金森病患者在一定所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴候都需要服用左旋多巴o降低致残率,保持患者生活自理和工作能力降低致残率,保持患者生活自理和工作能力o可以降低死亡率可以降低死亡率左旋多巴
13、的益左旋多巴的益处17.o左旋多巴左旋多巴对某些帕金森病症状无效某些帕金森病症状无效o可能的神可能的神经毒性毒性 n左旋多巴可以左旋多巴可以产生生过氧化物,理氧化物,理论上可能加速上可能加速神神经退性退性o运运动并并发症是症是导致残疾的原因之一致残疾的原因之一n症状波症状波动(剂末末现象象,“开开-关关”波波动)n运运动障碍障碍(峰峰剂量量,双相的双相的,“关关”期肌期肌张力障碍力障碍)左旋多巴的局限性左旋多巴的局限性18.o运运动并并发症症n异异动症症n剂末末现象象n开开-关关现象象o非运非运动症状症状n精神症状精神症状n自主神自主神经症状症状n感感觉症状症状o疾病疾病进展展左旋多巴治左旋多
14、巴治疗中的主要中的主要问题19.多巴胺能治疗的挑战 尽管就其作用机制而言,左旋多巴是治疗纹状体多巴胺缺乏最合理的策略,但远非治疗帕金森病的完美药物。Professor Oleh Hornykiewicz(1970)20.帕金森病的希望与畏惧“左旋多巴左旋多巴是治是治疗药物的物的“金金标准准”;几乎所有帕金森病患者都能从;几乎所有帕金森病患者都能从中中获益,益,它开辟了帕金森病治它开辟了帕金森病治疗的新的新时代代”“但很快人但很快人们发现左旋多巴治左旋多巴治疗帕帕金森病的金森病的“蜜月期蜜月期”是短是短暂的,而的,而随后而至的副作用是令人畏惧的随后而至的副作用是令人畏惧的”-王新德王新德帕金森病
15、帕金森病 瑞典科学家Arvid Carlsson因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得2000年诺贝尔医学生理学奖21.随时间变化对左旋多巴的反应 平平稳,持,持续临床反床反应 运运动并并发症症发生率生率较低低 症状控制症状控制时间缩短短 运运动并并发症症发生率增加生率增加 临床症状控制床症状控制较差差“开开”期期时间与运与运动并并发症相关症相关早期早期PD中期中期PD晚期晚期PD良好的症状控制良好的症状控制运运动并并发症症风险症状控制欠佳症状控制欠佳22.早期帕金森病治早期帕金森病治疗-中国指南中国指南早期早期PD治治疗策略策略患者患者(65岁)且无且无认知功能障碍知功能障碍患者(患者(6
16、5岁)或有或有认知障碍患者知障碍患者 DR激激动剂 司来吉司来吉兰 复方左旋多巴复方左旋多巴 +COMT抑制抑制剂 复方左旋多巴复方左旋多巴 安坦安坦 金金刚烷胺胺 复方左旋多巴复方左旋多巴或或COMT抑制抑制剂23.普拉克索普拉克索(n=163)安慰安慰剂(n=170)UPDRS III 运运动评分的改善情况分的改善情况(研究末研究末31w时)基基线 31 weeks普拉克索普拉克索18.814.1*安慰安慰剂18.820.1*P0.0001*Shannon KM,et al.Neurology.1997;49:724-728.改善运改善运动功能功能运动症状治疗单用普拉克索治疗早期PD24.
17、28%52%p0.001p0.00151%74%010203040506070802 years4 years以普拉克索作以普拉克索作为起始治起始治疗以左旋多巴作以左旋多巴作为起始治起始治疗运运动并并发症:症:异异动症,开关症,开关现象,象,剂末末现象象伴有运动并发症的患者比例(%)普拉克索普拉克索起始治起始治疗,4年后运年后运动并并发症症发生的生的风险比左旋多巴起始治比左旋多巴起始治疗减少减少约30%Parkinson Study Group.Arch Neurol.2004;61:1044-1053运动症状治疗单用普拉克索治疗早期PD 推推迟运运动并并发症的症的发生生25.63%普拉克索普
18、拉克索起始治起始治疗,4年后年后剂末末现象象发生的生的风险比左旋多巴起始治比左旋多巴起始治疗减少减少约25%2 years4 yearsP=0.02P=0.0124%47%38%0153045607590伴有剂末现象的患者比例(%)普普拉克索拉克索左旋多巴左旋多巴运动症状治疗单用普拉克索治疗早期PD 延延迟剂末末现象的象的发生生26.Goetz CG:Movement Disorder 2005 20:523-39与与吡吡贝地地尔相相比比:森森福福罗无无论在在单药治治疗,与与左左旋旋多多巴巴联合合治治疗,预防防和和治治疗运运动并并发症方面都具有充分的循症方面都具有充分的循证医学数据;医学数据;
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