抗病毒治疗的重要性和必要性.ppt
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1、抗病毒治疗的重要性和必要性慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标 EASL 指南指南指南指南20092009200920091 1 1 1:通过持续和最大限度抑制通过持续和最大限度抑制通过持续和最大限度抑制通过持续和最大限度抑制HBVHBVHBVHBV复复制,减轻肝组织病变,减少和防止疾病进展至肝硬制,减轻肝组织病变,减少和防止疾病进展至肝硬化,失代偿性肝硬化,终末期肝病,化,失代偿性肝硬化,终末期肝病,HCCHCC,改善生活,改善生活,改善生活,改善生活质量和提高生存率。质量和提高生存率。质量和提高生存率。质量和提高生存率。国内指南200520052 2:持久抑制及消除持久抑制及消除HBVHB
2、V,改善和阻止,改善和阻止,改善和阻止,改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变;减少和防止肝脏失代偿、肝脏炎症、坏死和纤维化病变;减少和防止肝脏失代偿、肝脏炎症、坏死和纤维化病变;减少和防止肝脏失代偿、肝脏炎症、坏死和纤维化病变;减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善 生活质量和延长生命。生活质量和延长生命。生活质量和延长生命。生活质量和延长生命。1.EASL Clinical Practice Guidline:Management of CHBJ Hepatology 2009,5
3、0:227-2422.中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南 20052020/11/32抗病毒治疗的重要性和必要性抗病毒治疗的重要性和必要性2020/11/33血清血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性水平与肝组织病变的相关性基线基线HBVDNA水平水平,log10copies/mLlog10HBVDNA中位数的降低中位数的降低组织学活动指数(组织学活动指数(HAIHAI)在未经抗病毒治疗患者中,HAI与HBV DNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中,HAI与HBV DNA改变的相关性(r=0.96;P3x10-6)Mommeja-Mari
4、n H,et al.Hepatology.2003;37:1309-1319.对对26个前瞻性研究的回顾个前瞻性研究的回顾0246810120246810122101234512345HAIHAI评分的中位改善评分的中位改善 2020/11/34随访随访13年年HCC累计发生率累计发生率1(N=3,653)随访随访11年肝硬化累计发生率年肝硬化累计发生率2(N=3,582)基线基线HBVDNA(copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,et al.JAMA 2006;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例
5、没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,et al.Gastroenterology 2006;130:678-686.高病毒载量与肝硬化及高病毒载量与肝硬化及HCC风险增加相关风险增加相关2020/11/35慢性乙型肝炎的治疗终点慢性乙型肝炎的治疗终点n nHBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点慢性乙型肝炎的治疗终点 理想的理想的治疗终点:治疗终点:HBsAgHBsAg转阴和血清转换;转阴和血清转换;滿意的滿意的治疗终点:治疗终点:HBeAgHBeAg血清转换;血清转换;基本的治疗终点:基本的治疗终点:HBV DNAHBV DNA检测不出检测不出(实时实时PCRPCR检测法
6、:检测法:1010 15IU/ml15IU/ml或用最敏感的或用最敏感的PCRPCR检测法:检测法:检测下限值检测下限值)n nHBeAg(-)慢性乙型肝炎的治疗终点慢性乙型肝炎的治疗终点 理想的理想的治疗终点:治疗终点:HBsAgHBsAg转阴和血清转换;转阴和血清转换;基本的治疗终点:基本的治疗终点:HBV DNAHBV DNA检测不出检测不出(实时实时PCRPCR检测法:检测法:1010 15IU/ml15IU/ml或用最敏感的或用最敏感的PCRPCR检测法:检测法:检测下限值检测下限值)EASL Clinical Practice Guidline:Management of CHBJ
7、 Hepatology 2009,50:227-2422020/11/36通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点同的治疗终点HBV DNAHBV DNA转阴转阴转阴转阴ALT,ASTALT,AST复常复常 HBeAg HBeAg 转阴转阴 AntiHBe AntiHBe 出现出现 HBsAg HBsAg 转阴或血转阴或血清转换清转换HBeAgHBeAg阳性患阳性患者者HBeAgHBeAg阴性患阴性患者者组织学改善2020/11/37小结小结n n首先应通过持久、最大限度抑制HBV复制,才能达到治疗目标。n n长期抑制HBV复制,才能达到满意的或/和理想的治
8、疗终点。2020/11/38国内、外已批准上市的抗国内、外已批准上市的抗HBV药物药物2020/11/39国内、外批准用于慢性乙肝的抗国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBVHBV药物药物 干扰素干扰素 普通普通普通普通 干扰素(干扰素(conventional interferon-conventional interferon-)聚乙二醇化聚乙二醇化聚乙二醇化聚乙二醇化 干扰素干扰素干扰素干扰素 (peg-interferon-)核苷(酸)类似物核苷(酸)类似物(nuc1eos(t)ide analogs)拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 (lamivudine,LVD)(lamivudine,
9、LVD)阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV)恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦 (entecavir,ETV)替比夫定替比夫定(telbivudine,LdT)(telbivudine,LdT)替诺福韦替诺福韦替诺福韦替诺福韦 (tenofovir,TDF)(tenofovir,TDF)美国、欧盟已批准美国、欧盟已批准美国、欧盟已批准美国、欧盟已批准 恩曲他滨恩曲他滨恩曲他滨恩曲他滨 (emtricitabine,FTC)(emtricitabine,FTC)美国已批准美国已批准美国已批准美国已批准 克拉夫定克拉夫定克拉夫定克拉夫定 (cle
10、vudine)(clevudine)仅韩国批准仅韩国批准仅韩国批准仅韩国批准2020/11/310慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展IFN被批准被批准CHB治疗治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N
11、 Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2
12、007.2009国产恩替卡韦国产恩替卡韦2020/11/311 干扰素与核苷干扰素与核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较慢性乙肝优缺点的比较核苷(酸)类似物核苷(酸)类似物抑制病毒作用强而快抑制病毒作用强而快不良反应少而轻微不良反应少而轻微可口服给药可口服给药适应证较广,适应证较广,可用于肝功能失代可用于肝功能失代偿偿期患者期患者疗效不够持久,停药后易复发疗效不够持久,停药后易复发HBeAg血清学转换率低血清学转换率低,疗程相疗程相对不固定对不固定,须长期维持治疗须长期维持治疗长期应用可产生病毒耐药突变,长期应用可产生病毒耐药突变,使病毒反弹及病情恶化使病毒反弹及病情恶化停药后
13、可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素有免疫调节和抗病毒作用有免疫调节和抗病毒作用HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高疗效相对持久疗效相对持久无耐药变异无耐药变异有限疗程有限疗程抑制病毒作用较弱、较慢抑制病毒作用较弱、较慢不良反应较多、较明显不良反应较多、较明显需要注射给药需要注射给药适应证较窄,不适用于肝功适应证较窄,不适用于肝功能失代偿期患者能失代偿期患者2020/11/312抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效2020/11/313抗病毒药对抗病毒药对HBeAg(+)HBeAg(+)慢性乙肝治疗慢性乙肝治疗1 1年的疗效年的疗效HBeAg血清转换血清转
14、换HBVDNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellin et al.N Engl J Med.2003 Lai et al.N Engl J Med.2006 Hadziyannis et al.N Engl J Med.2003 Chang et al.N Engl J Med.2006 Marcellin et al.N Engl J Med.2
15、004 Lai et al.N Engl J Med.2007 Lau et al.N Engl J Med.2005 Marcellin et al.N Engl J Med.2008非头对头研究;检测下限值不同,ETV为300cps/m1,TDF为400cps/m1。2020/11/314核苷核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗1年年HBV DNA较较基线下降平均水平基线下降平均水平*非头对头研究非头对头研究-7-6-5-4-3-2-10Log10DecreaseHBVDNAat1Year-3.5-4.8-5.5-6.2-6.5-6.9-5.1ETV6LdT4TDF5ADV110mg1.Hep
16、sera package insert.2.Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003;348:808-816.3.Yoo BC,et al.AASLD 2005.Abstract 186.4.Tyzeka package insert.5.Heathcote E,et al.AASLD 2007.Abstract LB6.6.Baraclude package insert.ADV230mgL-FMAU3LAM42020/11/315HBVDNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-I
17、FNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al.N Engl J Med.2003 Lai et al.N Engl J Med.2006 Hadziyannis et al.N Engl J Med.2003 Chang et al.N Engl J Med.2006 Marcellin et al.N Engl J Med.2004 Lai et al.N Engl J Med.2007 Lau et al.N Engl J Med.2005 Marcellin et al.N Engl J Med.2008抗病毒药对抗病毒药对HBeA
18、g(-)慢性乙肝治疗慢性乙肝治疗1年的疗效年的疗效2020/11/316Normalization of ALT and Histologic Improvement After 1 Year of TreatmentHBeAgPositiveHBeAgPositiveOutcome,%Outcome,%LAMLAMADVADVETVETVLdTLdTTDFTDFNormalization of ALTNormalization of ALT41-7541-754848686877776969Histologic improvementHistologic improvement49-5649
19、-565353727265657474HBeAgNegativeHBeAgNegativeOutcome,%Outcome,%LAMLAMADVADVETVETVLdTLdTTDFTDFNormalization of ALTNormalization of ALT60-60-79797272787874747777Histologic improvementHistologic improvement60-60-66666464707067677272Lai CL,et al.N Engl J Med.1998;339:61-68.Dienstag JL,et al.N Engl J Med
20、.1999;341:1256-1263.Lau GK,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-2695.Chang TT,et al.N Engl J Med.2006;354:1001-1010.Lai CL,et al.N Engl J Med.2007;357:2576-2588.Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003;348:808-816.Marcellin P,et al.2008;359:2442-2455.*Significant variation in the baseline HBV DNA and ALT bet
21、ween trials.2020/11/317恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效2020/11/318恩替卡韦治疗慢性乙肝恩替卡韦治疗慢性乙肝48周时的病毒学疗效周时的病毒学疗效恩替卡韦恩替卡韦(n=354)拉米夫定拉米夫定(n=355)恩替卡韦恩替卡韦(n=325)拉拉米夫定米夫定(n=313)恩替卡韦恩替卡韦(n=141)拉米夫定拉米夫定(n=145)67HBVDNAHBVDNA检测不出检测不出检测不出检测不出(300cps/mL)(300cps/mL)患者比例患者比例369072191 P 0.001P 0.001P 0.0001初治初治eAg+CHB初治初治eAg-C
22、HB拉米夫定失效拉米夫定失效eAg+CHBTT Chang NEJM 354(10),Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354(10),Mar 9,2006:10121020对初治慢性乙肝疗效好,对拉米夫定耐药者疗效明显降低。对初治慢性乙肝疗效好,对拉米夫定耐药者疗效明显降低。2020/11/319 恩替卡韦对初治慢性乙肝患者恩替卡韦对初治慢性乙肝患者 治疗治疗3 3年的病毒学疗效年的病毒学疗效(日本研究日本研究)日本日本047/053/060047/053/060研究研究3 3年治疗队列年治疗队列S.Mochidaet.等等J.Hepatolgy2008;V48
23、;S2;S262HBV DNA HBV DNA 400copies/mL 的患者比例的患者比例0 0周周2424周周4848周周9696周周144144周周0/680/6833/6633/6643/6343/6347/6047/6040/4640/460%0%50%50%68%68%78%78%87%87%2020/11/320ETV-053-060ETV-053-060研究中有治疗基线、研究中有治疗基线、1 1年和年和3 3年有可评价活检结果的患者共年有可评价活检结果的患者共1919例例Knodell Knodell 坏死性炎症坏死性炎症评评分分4-64-64-64-67-97-97-97-
24、90-30-30-30-310-1410-1410-1410-14日本日本ETV-047/053/060TV-047/053/060:KnodellKnodell评分在治疗基线、评分在治疗基线、1 1年和年和3 3年的分布情况年的分布情况 患者数目患者数目Knodell Knodell 纤维化化评评分分4 4 4 43 3 3 31 1 1 10 0 0 0 恩替卡韦恩替卡韦3 3年治疗初治慢性乙肝患者年治疗初治慢性乙肝患者 肝組织学改变肝組织学改变(日本研究日本研究)S.Mochida et.等等 J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262 100%100%有组织学炎性坏死的改善
25、有组织学炎性坏死的改善 63%63%有纤维化的改善有纤维化的改善2020/11/321PCRPCR检测检测HBV DNAHBV DNA的平均改变的平均改变(log(log1010 copies/mL)copies/mL)29 ETV 0.5mg:33333333333333ADV 10mg:3232323232治疗期治疗期 (周周)*主要疗效终点主要疗效终点:P P0.00010.0001 4.42*4.42*6.23*6.23*5.085.08 7.28 7.28ETV N=33ETV N=33ADV N=32ADV N=32恩替卡韦较阿德福韦酯有强效、快速抑制恩替卡韦较阿德福韦酯有强效、快
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