抗病毒治疗的重要性和必要性.ppt

抗病毒治疗的重要性和必要性慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标 EASL 指南指南指南指南20092009200920091 1 1 1：通过持续和最大限度抑制通过持续和最大限度抑制通过持续和最大限度抑制通过持续和最大限度抑制HBVHBVHBVHBV复复制，减轻肝组织病变，减少和防止疾病进展至肝硬制，减轻肝组织病变，减少和防止疾病进展至肝硬化，失代偿性肝硬化，终末期肝病，化，失代偿性肝硬化，终末期肝病，HCCHCC，改善生活，改善生活，改善生活，改善生活质量和提高生存率。质量和提高生存率。质量和提高生存率。质量和提高生存率。国内指南200520052 2：持久抑制及消除持久抑制及消除HBVHBV，改善和阻止，改善和阻止，改善和阻止，改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变；减少和防止肝脏失代偿、肝脏炎症、坏死和纤维化病变；减少和防止肝脏失代偿、肝脏炎症、坏死和纤维化病变；减少和防止肝脏失代偿、肝脏炎症、坏死和纤维化病变；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善 生活质量和延长生命。生活质量和延长生命。生活质量和延长生命。生活质量和延长生命。1.EASL Clinical Practice Guidline:Management of CHBJ Hepatology 2009,50:227-2422.中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南 20052020/11/32抗病毒治疗的重要性和必要性抗病毒治疗的重要性和必要性2020/11/33血清血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性水平与肝组织病变的相关性基线基线HBVDNA水平水平,log10copies/mLlog10HBVDNA中位数的降低中位数的降低组织学活动指数（组织学活动指数（HAIHAI）在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBV DNA改变的相关性(r=0.96;P3x10-6)Mommeja-Marin H,et al.Hepatology.2003;37:1309-1319.对对26个前瞻性研究的回顾个前瞻性研究的回顾0246810120246810122101234512345HAIHAI评分的中位改善评分的中位改善 2020/11/34随访随访13年年HCC累计发生率累计发生率1(N=3,653)随访随访11年肝硬化累计发生率年肝硬化累计发生率2(N=3,582)基线基线HBVDNA(copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,et al.JAMA 2006;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,et al.Gastroenterology 2006;130:678-686.高病毒载量与肝硬化及高病毒载量与肝硬化及HCC风险增加相关风险增加相关2020/11/35慢性乙型肝炎的治疗终点慢性乙型肝炎的治疗终点n nHBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点慢性乙型肝炎的治疗终点 理想的理想的治疗终点：治疗终点：HBsAgHBsAg转阴和血清转换；转阴和血清转换；滿意的滿意的治疗终点：治疗终点：HBeAgHBeAg血清转换；血清转换；基本的治疗终点：基本的治疗终点：HBV DNAHBV DNA检测不出检测不出(实时实时PCRPCR检测法：检测法：1010 15IU/ml15IU/ml或用最敏感的或用最敏感的PCRPCR检测法：检测法：检测下限值检测下限值)n nHBeAg(-)慢性乙型肝炎的治疗终点慢性乙型肝炎的治疗终点 理想的理想的治疗终点：治疗终点：HBsAgHBsAg转阴和血清转换；转阴和血清转换；基本的治疗终点：基本的治疗终点：HBV DNAHBV DNA检测不出检测不出(实时实时PCRPCR检测法：检测法：1010 15IU/ml15IU/ml或用最敏感的或用最敏感的PCRPCR检测法：检测法：检测下限值检测下限值)EASL Clinical Practice Guidline:Management of CHBJ Hepatology 2009,50:227-2422020/11/36通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点同的治疗终点HBV DNAHBV DNA转阴转阴转阴转阴ALT,ASTALT,AST复常复常 HBeAg HBeAg 转阴转阴 AntiHBe AntiHBe 出现出现 HBsAg HBsAg 转阴或血转阴或血清转换清转换HBeAgHBeAg阳性患阳性患者者HBeAgHBeAg阴性患阴性患者者组织学改善2020/11/37小结小结n n首先应通过持久、最大限度抑制HBV复制，才能达到治疗目标。n n长期抑制HBV复制，才能达到满意的或/和理想的治疗终点。2020/11/38国内、外已批准上市的抗国内、外已批准上市的抗HBV药物药物2020/11/39国内、外批准用于慢性乙肝的抗国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBVHBV药物药物 干扰素干扰素 普通普通普通普通 干扰素（干扰素（conventional interferon-conventional interferon-）聚乙二醇化聚乙二醇化聚乙二醇化聚乙二醇化 干扰素干扰素干扰素干扰素 (peg-interferon-)核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs）拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 (lamivudine,LVD)(lamivudine,LVD)阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV)恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦 (entecavir,ETV)替比夫定替比夫定(telbivudine,LdT)(telbivudine,LdT)替诺福韦替诺福韦替诺福韦替诺福韦 (tenofovir,TDF)(tenofovir,TDF)美国、欧盟已批准美国、欧盟已批准美国、欧盟已批准美国、欧盟已批准 恩曲他滨恩曲他滨恩曲他滨恩曲他滨 (emtricitabine,FTC)(emtricitabine,FTC)美国已批准美国已批准美国已批准美国已批准 克拉夫定克拉夫定克拉夫定克拉夫定 (clevudine)(clevudine)仅韩国批准仅韩国批准仅韩国批准仅韩国批准2020/11/310慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展IFN被批准被批准CHB治疗治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.2009国产恩替卡韦国产恩替卡韦2020/11/311 干扰素与核苷干扰素与核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快抑制病毒作用强而快不良反应少而轻微不良反应少而轻微可口服给药可口服给药适应证较广，适应证较广，可用于肝功能失代可用于肝功能失代偿偿期患者期患者疗效不够持久，停药后易复发疗效不够持久，停药后易复发HBeAg血清学转换率低血清学转换率低,疗程相疗程相对不固定对不固定,须长期维持治疗须长期维持治疗长期应用可产生病毒耐药突变，长期应用可产生病毒耐药突变，使病毒反弹及病情恶化使病毒反弹及病情恶化停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素有免疫调节和抗病毒作用有免疫调节和抗病毒作用HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高疗效相对持久疗效相对持久无耐药变异无耐药变异有限疗程有限疗程抑制病毒作用较弱、较慢抑制病毒作用较弱、较慢不良反应较多、较明显不良反应较多、较明显需要注射给药需要注射给药适应证较窄，不适用于肝功适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者能失代偿期患者2020/11/312抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效2020/11/313抗病毒药对抗病毒药对HBeAg(+)HBeAg(+)慢性乙肝治疗慢性乙肝治疗1 1年的疗效年的疗效HBeAg血清转换血清转换HBVDNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellin et al.N Engl J Med.2003 Lai et al.N Engl J Med.2006 Hadziyannis et al.N Engl J Med.2003 Chang et al.N Engl J Med.2006 Marcellin et al.N Engl J Med.2004 Lai et al.N Engl J Med.2007 Lau et al.N Engl J Med.2005 Marcellin et al.N Engl J Med.2008非头对头研究；检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。2020/11/314核苷核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗1年年HBV DNA较较基线下降平均水平基线下降平均水平*非头对头研究非头对头研究-7-6-5-4-3-2-10Log10DecreaseHBVDNAat1Year-3.5-4.8-5.5-6.2-6.5-6.9-5.1ETV6LdT4TDF5ADV110mg1.Hepsera package insert.2.Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003;348:808-816.3.Yoo BC,et al.AASLD 2005.Abstract 186.4.Tyzeka package insert.5.Heathcote E,et al.AASLD 2007.Abstract LB6.6.Baraclude package insert.ADV230mgL-FMAU3LAM42020/11/315HBVDNA检测不到检测不到ALT正常正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellin et al.N Engl J Med.2003 Lai et al.N Engl J Med.2006 Hadziyannis et al.N Engl J Med.2003 Chang et al.N Engl J Med.2006 Marcellin et al.N Engl J Med.2004 Lai et al.N Engl J Med.2007 Lau et al.N Engl J Med.2005 Marcellin et al.N Engl J Med.2008抗病毒药对抗病毒药对HBeAg(-)慢性乙肝治疗慢性乙肝治疗1年的疗效年的疗效2020/11/316Normalization of ALT and Histologic Improvement After 1 Year of TreatmentHBeAgPositiveHBeAgPositiveOutcome,%Outcome,%LAMLAMADVADVETVETVLdTLdTTDFTDFNormalization of ALTNormalization of ALT41-7541-754848686877776969Histologic improvementHistologic improvement49-5649-565353727265657474HBeAgNegativeHBeAgNegativeOutcome,%Outcome,%LAMLAMADVADVETVETVLdTLdTTDFTDFNormalization of ALTNormalization of ALT60-60-79797272787874747777Histologic improvementHistologic improvement60-60-66666464707067677272Lai CL,et al.N Engl J Med.1998;339:61-68.Dienstag JL,et al.N Engl J Med.1999;341:1256-1263.Lau GK,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-2695.Chang TT,et al.N Engl J Med.2006;354:1001-1010.Lai CL,et al.N Engl J Med.2007;357:2576-2588.Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003;348:808-816.Marcellin P,et al.2008;359:2442-2455.*Significant variation in the baseline HBV DNA and ALT between trials.2020/11/317恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效2020/11/318恩替卡韦治疗慢性乙肝恩替卡韦治疗慢性乙肝48周时的病毒学疗效周时的病毒学疗效恩替卡韦恩替卡韦(n=354)拉米夫定拉米夫定(n=355)恩替卡韦恩替卡韦(n=325)拉拉米夫定米夫定(n=313)恩替卡韦恩替卡韦(n=141)拉米夫定拉米夫定(n=145)67HBVDNAHBVDNA检测不出检测不出检测不出检测不出(300cps/mL)(300cps/mL)患者比例患者比例369072191 P 0.001P 0.001P 0.0001初治初治eAg+CHB初治初治eAg-CHB拉米夫定失效拉米夫定失效eAg+CHBTT Chang NEJM 354(10),Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354(10),Mar 9,2006:10121020对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。2020/11/319 恩替卡韦对初治慢性乙肝患者恩替卡韦对初治慢性乙肝患者 治疗治疗3 3年的病毒学疗效年的病毒学疗效(日本研究日本研究)日本日本047/053/060047/053/060研究研究3 3年治疗队列年治疗队列S.Mochidaet.等等J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262HBV DNA HBV DNA 400copies/mL 的患者比例的患者比例0 0周周2424周周4848周周9696周周144144周周0/680/6833/6633/6643/6343/6347/6047/6040/4640/460%0%50%50%68%68%78%78%87%87%2020/11/320ETV-053-060ETV-053-060研究中有治疗基线、研究中有治疗基线、1 1年和年和3 3年有可评价活检结果的患者共年有可评价活检结果的患者共1919例例Knodell Knodell 坏死性炎症坏死性炎症评评分分4-64-64-64-67-97-97-97-90-30-30-30-310-1410-1410-1410-14日本日本ETV-047/053/060TV-047/053/060：KnodellKnodell评分在治疗基线、评分在治疗基线、1 1年和年和3 3年的分布情况年的分布情况 患者数目患者数目Knodell Knodell 纤维化化评评分分4 4 4 43 3 3 31 1 1 10 0 0 0 恩替卡韦恩替卡韦3 3年治疗初治慢性乙肝患者年治疗初治慢性乙肝患者 肝組织学改变肝組织学改变(日本研究日本研究)S.Mochida et.等等 J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262 100%100%有组织学炎性坏死的改善有组织学炎性坏死的改善 63%63%有纤维化的改善有纤维化的改善2020/11/321PCRPCR检测检测HBV DNAHBV DNA的平均改变的平均改变(log(log1010 copies/mL)copies/mL)29 ETV 0.5mg:33333333333333ADV 10mg:3232323232治疗期治疗期 (周周)*主要疗效终点主要疗效终点:P P0.00010.0001 4.42*4.42*6.23*6.23*5.085.08 7.28 7.28ETV N=33ETV N=33ADV N=32ADV N=32恩替卡韦较阿德福韦酯有强效、快速抑制恩替卡韦较阿德福韦酯有强效、快速抑制HBVHBV2020/11/322小结小结n n恩替卡韦具有强效和快速抑制HBV作用；n n恩替卡韦较阿德福韦酯具有更强，更快的抑制HBV疗效且无交叉耐药。对阿德福韦酯疗效欠佳或耐药者，可换用或联用恩替卡韦。2020/11/323恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药2020/11/324 恩替卡韦在体外恩替卡韦在体外(细胞培养细胞培养)的强效抗病毒作用的强效抗病毒作用野生株野生株 HBV (ETV ECHBV (ETV EC5050=4 nM)=4 nM)拉米夫定耐药拉米夫定耐药 HBV (ETV ECHBV (ETV EC5050=29 nM)=29 nM)Levine S,et al.Antimicrob Agents Chemother 2002;46(8):2525Levine S,et al.Antimicrob Agents Chemother 2002;46(8):2525Seifer M,et al.Antimicrob Agents Chemother.1998;42:3200-3208Seifer M,et al.Antimicrob Agents Chemother.1998;42:3200-3208Yamanaka G,et al.Antimicrob Agents Chemother.1999;43:190-193Yamanaka G,et al.Antimicrob Agents Chemother.1999;43:190-1930.0010.010.11.0101001000ETVLVDADVLdTTFVEC50(M)2020/11/325US prescribing information for Epivir-HBVUS prescribing information for Epivir-HBV,Hepsera,Hepsera and Baraclude and BaracludeFung SK,Fung SK,et al.Hepatologyet al.Hepatology 2005;42(4 suppl 1):590A(Abstract 1001)2005;42(4 suppl 1):590A(Abstract 1001)Locarnini S,Locarnini S,et al.et al.Antivir TherAntivir Ther 2004;9:679693 2004;9:679693Tenney DJ,Tenney DJ,et al.et al.Antimicrob Agents ChemotherAntimicrob Agents Chemother 2004;48:3498 2004;48:349835073507恩替卡韦具有高耐药基因屏障恩替卡韦具有高耐药基因屏障204 180236+/or 181236+/or 181恩替卡韦治疗拉米夫恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者定耐药患者 拉米夫定拉米夫定阿德福韦治疗阿德福韦治疗拉米夫定耐药患者拉米夫定耐药患者阿德福韦阿德福韦184 or 202 or 250204+180野生株野生株野生株野生株阿德福韦耐药株阿德福韦耐药株阿德福韦耐药株阿德福韦耐药株恩替卡韦耐药株恩替卡韦耐药株恩替卡韦耐药株恩替卡韦耐药株拉米夫定耐药株拉米夫定耐药株拉米夫定耐药株拉米夫定耐药株204+1802020/11/32610%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF1.2%1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%恩替卡韦耐药发生率极低恩替卡韦耐药发生率极低0.5%EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.2020/11/327恩替卡韦治疗慢性乙肝6年的耐药率用基因测序法检测以下患者：用基因测序法检测以下患者：用基因测序法检测以下患者：用基因测序法检测以下患者：-对对对对HBV DNAHBV DNA持续阳性持续阳性持续阳性持续阳性(300300拷拷拷拷贝贝/m1/m1）患者）患者）患者）患者 -出现病毒突破出现病毒突破出现病毒突破出现病毒突破(viral breakthrough)(viral breakthrough)-停药时停药时停药时停药时HBV DNAHBV DNA阳性阳性阳性阳性 恩替卡韦治疗慢性乙肝恩替卡韦治疗慢性乙肝恩替卡韦治疗慢性乙肝恩替卡韦治疗慢性乙肝6 6年累积基因型耐药率年累积基因型耐药率年累积基因型耐药率年累积基因型耐药率 初治患者初治患者初治患者初治患者 拉米夫定耐药患者拉米夫定耐药患者拉米夫定耐药患者拉米夫定耐药患者 治疗治疗治疗治疗1 1年年年年 1%6%1%6%治疗治疗治疗治疗2 2年年年年 1%15%20,00020,000 20,00020,000 2,0002,000ALT,x ULN*ALT,x ULN*2 2 1 1 1 1Disease Disease stage/gradestage/gradeModerate/severe necroinflammation Moderate/severe necroinflammation and/or significant fibrosisand/or significant fibrosis First-line therapyFirst-line therapyETV,TDF ETV,TDF pegIFN pegIFN ETV,TDF,ETV,TDF,pegIFNpegIFNETV,TDF,ETV,TDF,pegIFNpegIFN1.Lok A,et al.Hepatology.2009;50(30).2.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315-1341.3.EASL HBV Guidelines.J Hepatology.2009;50:227-242.Criteria for HBV DNA,ALT and disease stage/grade must all be met If not,guidelines recommend monitoring and consideration of treatment based on individuals age,health status,and stage of infection/disease2020/11/329强效强效 以降低病毒载量至以降低病毒载量至不可测水平不可测水平低耐药率低耐药率以维持病毒以维持病毒的持续抑制的持续抑制强效低耐药抗病毒治疗是达到慢性乙肝强效低耐药抗病毒治疗是达到慢性乙肝治疗目标的重要策略治疗目标的重要策略Jacobson I.J Hepatol 2008;48:687691.主要治疗目标主要治疗目标:持久的病毒抑制持久的病毒抑制2020/11/330小结小结n n恩替卡韦具有强效、快速抑制恩替卡韦具有强效、快速抑制HBVHBV作用作用,同时不易产生同时不易产生耐药，可持久抑制病毒；耐药，可持久抑制病毒；n n恩替卡韦具有高耐药基因屏障，耐药率低，对初治恩替卡韦具有高耐药基因屏障，耐药率低，对初治慢性乙肝患者，治疗慢性乙肝患者，治疗6 6年的累积基因耐药率仅为年的累积基因耐药率仅为1.61.6，而对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者，基因耐药率逐而对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者，基因耐药率逐年升高，治疗年升高，治疗6年可达年可达57，同时出现病毒突破为，同时出现病毒突破为5050；n n恩替卡韦对初治慢性乙肝为强效、低耐药的抗病毒恩替卡韦对初治慢性乙肝为强效、低耐药的抗病毒药，而对拉米夫定耐药患者疗效降低且易耐药，药，而对拉米夫定耐药患者疗效降低且易耐药，故故应首选初治患者作为治疗对象应首选初治患者作为治疗对象。n n美肝会美肝会AASLD、欧肝会、欧肝会EASLEASL在在20092009年制订的“慢性乙慢性乙肝管理指南肝管理指南”推荐推荐ETVETV、TDFTDF和PegIFN为治疗慢性乙肝的第一线抗HBV药物。药物。2020/11/331 恩替卡韦对慢性乙肝抗病毒治疗的优势恩替卡韦对慢性乙肝抗病毒治疗的优势 强效、低耐药：可长期有效抑制强效、低耐药：可长期有效抑制强效、低耐药：可长期有效抑制强效、低耐药：可长期有效抑制HBVHBV；安全性好，无明显不良反应；安全性好，无明显不良反应；安全性好，无明显不良反应；安全性好，无明显不良反应；可长期口服使用方便；可长期口服使用方便；可长期口服使用方便；可长期口服使用方便；国产恩替卡韦上市后，价格将合理下降国产恩替卡韦上市后，价格将合理下降国产恩替卡韦上市后，价格将合理下降国产恩替卡韦上市后，价格将合理下降,减轻患者经减轻患者经减轻患者经减轻患者经济负担；济负担；济负担；济负担；改善病人的依从性。改善病人的依从性。改善病人的依从性。改善病人的依从性。2020/11/332国产恩替卡韦国产恩替卡韦(润众润众)的介绍的介绍2020/11/333分散片的概念分散片的概念 指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片的非包衣片,它具有服用方便、吸收快、生它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能物利用度高和不良反应小的独特性能 2020/11/334生物等效性的概念生物等效性的概念生物等效性试验是指用生物利用度研究的方生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。无统计学差异的人体试验。2020/11/335马来酸恩替卡韦的临床研究马来酸恩替卡韦的临床研究2020/11/33637随机、双盲、多中心、阳性药物对照随机、双盲、多中心、阳性药物对照HBeAg(+)慢性乙肝慢性乙肝HBeAg(-)慢慢性乙肝性乙肝A组（组（114例）例）（0.5mg，QD）B组（组（114例）例）（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦马来酸恩替卡韦组组(0.5mg，QD）A组（组（30例）例）（0.5mg，QD）B组（组（30例）例）（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦组（0.5mg，QD）基线基线24周周48周揭盲周揭盲96周周马来酸恩替卡韦临床研究实验设计马来酸恩替卡韦临床研究实验设计 5年年2020/11/337入选标准与排除标准 1.1.诊断为慢性乙型肝炎（符合诊断为慢性乙型肝炎（符合20052005中国指南）年中国指南）年龄在龄在18186565岁岁,性别不限。性别不限。2.2.血清血清HBsAgHBsAg阳性、阳性、HBeAgHBeAg阳性或阴性（雅培）持阳性或阴性（雅培）持续续2424周以上周以上,HBV DNAHBV DNA10105 5copies/mlcopies/ml（广州达安）。（广州达安）。3.3.1.3ULN1.3ULN血清血清血清血清ALT10ULNALT10ULN。4.4.血清总胆红素血清总胆红素（TBILTBIL）2.5ULN2.5ULN。5.5.凝血酶原活动度凝血酶原活动度（PTAPTA）6060或凝血酶或凝血酶原时间比正常值延长原时间比正常值延长 3 3 秒秒秒秒6.WBC3.5109/L6.WBC3.5109/L,PLT80109/LPLT80109/L，血清白，血清白蛋白蛋白 35 g/L35 g/L。7.7.肌酐肌酐肌酐肌酐 1.5 ULN1.5 ULN。8 8治疗前治疗前2424周未规则（周未规则（1212周）用过干扰周）用过干扰素、核苷素、核苷(酸酸)类抗类抗HBVHBV药物、药物、11胸腺肽等。胸腺肽等。9.9.患者签署知情同意书，依从性好。患者签署知情同意书，依从性好。1.合并其它病毒如HAV HCV、HDV、HEV、CMV、EBV等 感染者。2.有肝硬化或肝癌者。3.在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验，4粒细胞绝对计数1.5109/L，血红蛋白100g/L；B超有占位性病变。5.合并严重心、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病者。6.合并代谢性或自身免疫性疾病如全身系统性红斑性狼疮等。7.孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者。2020/11/338观察指标观察指标主要疗效指标主要疗效指标主要疗效指标主要疗效指标治疗后血清治疗后血清治疗后血清治疗后血清HBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA较基线下降值较基线下降值较基线下降值较基线下降值次要疗效指标次要疗效指标次要疗效指标次要疗效指标血清血清血清血清HBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA转阴率转阴率转阴率转阴率(拷贝拷贝拷贝拷贝/ml)/ml)/ml)/ml)HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg转阴率、转阴率、转阴率、转阴率、HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg血清转换率血清转换率血清转换率血清转换率 血清血清血清血清ALTALTALTALT复常率。复常率。复常率。复常率。病毒突破率病毒突破率病毒突破率病毒突破率(DNA(DNA(DNA(DNA水平较最低点上升水平较最低点上升水平较最低点上升水平较最低点上升1lg1lg1lg1lg拷贝拷贝拷贝拷贝/mL/mL/mL/mL）安全性安全性安全性安全性 耐药性耐药性耐药性耐药性 其他其他其他其他2020/11/339 各研究各研究各研究各研究中心入选病例情况中心入选病例情况中心入选病例情况中心入选病例情况编号编号编号编号中中中中 心心心心入组病例数入组病例数入组病例数入组病例数脱落病例数脱落病例数脱落病例数脱落病例数剔除病例数剔除病例数剔除病例数剔除病例数A A A A组组组组B B B B组组组组合计合计合计合计A A A A组组组组B B B B组组组组合计合计合计合计A A A A组组组组B B B B组组组组合计合计合计合计1 1 1 1北京大学第一医院北京大学第一医院北京大学第一医院北京大学第一医院1010101020200 00 00 00 00 00 02 2 2 2华山医院华山医院华山医院华山医院6 66 612120 00 00 01 11 12 23 3 3 3瑞金医院瑞金医院瑞金医院瑞金医院6 66 612121 11 12 20 00 00 04 4 4 4四川大学华西医院四川大学华西医院四川大学华西医院四川大学华西医院1818171735350 00 00 00 01 11 15 5 5 5重庆医科大学附属二院重庆医科大学附属二院重庆医科大学附属二院重庆医科大学附属二院1919202039390 00 00 01 11 12 26 6 6 6第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院2020202040401 10 01 11 10 01 17 7 7 7华中科技大学同济医院华中科技大学同济医院华中科技大学同济医院华中科技大学同济医院1010101020200 00 00 00 00 00 08 8 8 8浙大附一浙大附一浙大附一浙大附一1717171734341 10 01 10 00 00 09 9 9 9南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院2121222243430 00 00 00 00 00 010101010北京佑安医院北京佑安医院北京佑安医院北京佑安医院1212121224240 00 00 00 00 00 0合合合合 计计计计1391391401402792793 31 14 43 33 36 62020/11/340两组基线人口统计学和疾病基本特征两组基线人口统计学和疾病基本特征 基本特征基本特征 A A組組 B B組組 P P值值 (n=137)(n=139)(n=137)(n=139)年龄年龄(岁岁)32.299.61(18-62)32.2910.39(18-63)P=0.9980 )32.299.61(18-62)32.2910.39(18-63)P=0.9980 男性男性-例数例数()101(73.72)105(75.54)P=0.7826)101(73.72)105(75.54)P=0.7826 HBeAg(+)-HBeAg(+)-例数例数()110(80.29)108(77.69)P0.05)110(80.29)108(77.69)P0.05HBeAg(-)-HBeAg(-)-例数例数()27(19.71)31(22.31)P0.05)27(19.71)31(22.31)P0.05HBVDNAHBVDNA水平水平 (iog10(iog10拷贝拷贝/m1)/m1)HBeAg(+)7.211.00 7.130.97 P=0.5470 HBeAg(+)7.211.00 7.130.97 P=0.5470 HBeAg(-)6.160.92 6.080.85 P=0.7569 HBeAg(-)6.160.92 6.080.85 P=0.7569ALT(IUml)147.6189.97 153.48104.60 P=0.6174ALT(IUml)147.6189.97 153.48104.60 P=0.6174两组基线人口统计学和疾病基本特征无统计学差异，具有可比性。两组基线人口统计学和疾病基本特征无统计学差异，具有可比性。2020/11/341HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝组疗效分析阳性慢性乙肝组疗效分析2020/11/342两组患者治疗两组患者治疗2424周，各观测时间点周，各观测时间点HBV DNAHBV DNA水平水平(lg)(lg)的比较的比较2020/11/343两组患者治疗两组患者治疗2424周，各观测时间点周，各观测时间点HBV DNA水平水平