卡泊芬净科赛斯新版说明书.doc

卡泊芬净(科赛斯)说明书

注射用醋酸卡泊芬净
【商品名称】
科赛斯® Cancidas®
【英文名称】
Caspofungin Acetate for Injection

【适应症】
本品适适用于诊疗对其它诊疗无效或不能耐受侵袭性曲霉菌病。
【规格】
(1)50mg；(2)70mg (以卡泊芬净计)
【使用方法用量】
通常提议

第一天给单次70mg负荷剂量注射用醋酸卡泊芬净，随即天天给50mg剂量。本品约需要1小时时间经静脉缓慢地输注给药。疗程取决于病人疾病严重程度、被抑制免疫功效恢复情况和对诊疗临床反应。即使尚无证据证实使用更大剂量能提升疗效，不过现有安全性资料提醒，对于诊疗无临床反应而对本品耐受性良好病人能够考虑将每日剂量加大到70mg。

对老年病人（65岁或以上）无需调整剂量。(见老年患者用药)

无需依据性别、种族或肾脏受损情况调整剂量。

当本品和含有代谢诱导作用药品依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给每日剂量70mg。

肝脏功效不全病人

对轻度肝脏功效不全(Child-Pugh 评分5至6)病人无需调整剂量。不过对中 等程度肝脏功效不全(Child-Pugh 评分7至9)病人，推荐在给首次 70mg负荷 剂量以后，将本品每日剂量调整为35mg。对严重肝脏功效不全(Child-Pugh 评分大于9）病人，现在尚无用药临床经验。

注射用醋酸卡泊芬净溶解

不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）稀释液，因为本品在含有右旋糖 稀释液中不稳定。不得将本品和任何其它药品混合或同时输注，因为尚无相关本品和其它静脉输注物、添加物或药品可配伍性资料。应该用肉眼观察输注液中是否有颗粒物或变色。

第一步 溶解药瓶中药品

溶解粉末状药品时，将储存于冰箱中本品药瓶置于室温下，在无菌条件下 加入10.5mL无菌注射用水、或含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯无菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇无菌注射用水。溶解后瓶中药液浓度将分别为7mg/mL (每瓶70mg装) 或5mg/mL ( 每瓶 50mg 装)。

白色至类白色药品粉末会完全溶解。轻轻地混合，直到取得透明溶液。应对溶解后溶液进行肉眼观察是否有颗粒物或变色。保留于25℃或以下温度此溶液，在二十四小时之内能够使用。

第二步 配制供病人输注溶液

配制成供病人输注用溶液稀释剂为：无菌注射用生理盐水或乳酸化林格氏溶液。供病人输注用标准溶液应在无菌条件下将适量已溶解药品(见下表)加入250mL静脉输注袋或瓶中制备。如医疗上需要每日剂量为50mg或35mg，可将输注液容积降低到100mL。溶液浑浊或出现了沉淀，则不得使用。如输注液储存于 25℃或以下温度环境中，必需在二十四小时内使用；如储存于2至8℃冰箱中，则必需在48小时内使用。输注液须用大约1小时经静脉缓慢地输注。

【不良反应】
在临床研究中已经有1440人使用过单剂或多剂注射用醋酸卡泊芬净：564名发烧性中性粒细胞降低病人（经验诊疗研究），125名侵袭性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病病人，72名侵袭性曲霉菌病病人和394名I期临床参与者。在经验诊疗研究中病人均接收过恶性肿瘤化疗或进行过造血干细胞移植。在有明确诊疗念珠菌感染病人进行研究中，大多数病人病情很严重（比如血液系统恶性肿瘤或其它肿瘤，近期大手术，艾滋病），需要同时进行多个诊疗手段。在无对照曲霉菌病研究中，病人病情均严重，而且原有疾病又复杂（比如骨髓或外周血干细胞移植，血液恶性肿瘤，实体瘤或器官移植），需要同时进行多个诊疗手段。

在全部接收本品诊疗病人（总数989人）中，已汇报和药品相关临床和试验室检验异常通常全部是轻微，而且极少造成停药。

已汇报可能组胺介导症状包含皮疹、面部肿胀、搔痒、温暖感或支气管痉挛。有使用本品发生过敏性反应报道。

上市后经验：

已报道有下列上市后不良事件发生：

肝胆：罕见肝脏功效失调

心血管：肿胀和外周浮肿

试验室异常：高钙血症

试验室检验发觉:

已汇报和药品相关其它试验室检验异常有：低白蛋白、低钾、低镁血症、白细胞降低、嗜酸性粒细胞增多、血小板降低、中性白细胞降低、尿中红细胞增多、部分凝血激酶时间延长、血清总蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原时间延长、低钠、尿中白细胞增多和低钙。
【禁忌】
对本品中任何成份过敏病人禁用。
【注意事项】
已在健康受试者和患者中评价过本品和环孢霉素适用情况。部分健康受试者在接收两次剂量为3 mg/kg 环孢霉素且同时使用本品诊疗后，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)出现不到或等于3倍正常上限(ULN)水平一过性升高。但停药后又恢复正常。当本品和环孢霉素同时使用时，本品曲线下面积(AUC)会增加大约35%；而血中环孢霉素水平未改变。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等（平均17.5天）回顾性研究中，没有发觉严重肝脏不良事件。在进行同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植患者中，象事先预期一样，肝酶异常常常发生；然而，没有患者ALT升高被认为和用药相关。5名患者AST升高被认为可能和使用本品或环孢霉素相关，但全部升高低于正常上限3.6倍。4名患者因为多种原因引发试验室肝酶异常停药，其中2名患者被认为可能和使用本品或环孢霉素相关，也可能有其它原因。在前瞻性侵袭性曲霉病和同情使用研究中，6名患者同时使用本品和环孢霉素2至56天不等，没有发觉患者肝酶升高情况。全部这些结果显示当可能益处超出可能风险时能够将本品给接收环孢霉素诊疗患者使用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇

现在尚无相关妊娠妇女使用卡泊芬净临床资料。在大鼠中，当给母鼠天天5mg /kg中毒剂量时，卡泊芬净造成了胎鼠体重下降，并使头颅和躯干不完全骨化发生率上升。另外，在此剂量下，大鼠中颈肋发生率升高。动物试验发觉，卡泊芬净 能穿过胎盘屏障。

除非一定必需，本品不得在妊娠期间使用。

哺乳妇女

尚不清楚本药品是否能由人类乳汁排出。所以接收本品诊疗妇女不应哺乳。
【儿童用药】
还未在儿童病人中对醋酸卡泊芬净 进行过研究。

不推荐18岁以下病人使用本品。
【老年用药】
和健康年轻男性相比，健康老年男性和女性（65岁或65岁以上）血浆卡泊芬净浓度略有升高（AUC大约升高28%）。在经验诊疗或侵袭性念珠菌病诊疗病人中，也发觉老年人相对于年轻人因年纪差异产生一样影响。老年病人（65岁或以上）无需调整药品剂量。
【药品相互作用】
体外试验显示，醋酸卡泊芬净对于细胞色素P450(CYP)系统中任何一个酶全部不抑制。在临床研究中，卡泊芬净不会诱导改变其它药品经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白底物。对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一个不良底物。

在两项临床研究中发觉，环孢霉素(4mg/kg一次给药或3mg/kg两次给药)能使卡泊芬净AUC增加大约35%。AUC增加可能是因为肝脏降低了对卡泊芬净摄取所致。本品不会使环孢霉素血浆浓度升高。当本品和环孢霉素同时使用时，会出现肝酶ALT和AST水平一过性升高。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等（平均17.5天）回顾性研究中，没有发觉严重肝脏不良事件（见注意事项）。

在健康受试者中进行临床研究显示，本品药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酸盐、奈非那韦或她克莫司影响。本品对伊曲康唑、两性霉素B、利福平或有活性麦考酚酸盐代谢产物药代动力学也无影响。

本品能使她克莫司(FK-506)12小时血浓度(C12hr)下降26%。对于同时接收这两种药品诊疗病人，提议对她克莫司血浓度进行标准检测，同时合适地调整她克莫司剂量。

两项药品相互作用临床研究显示利福平既诱导又抑制卡泊芬净消除，稳态显示净诱导作用。在其中一项研究中，同一天开始给利福平和卡泊芬净适用14天。在第二项研究中，单独给利福平14天使其诱导作用达成稳态，然后再给利福平和卡泊芬净适用14天。当利福平诱导作用达成稳态时，卡泊芬净AUC或输注末浓度改变很小，但卡泊芬净谷浓度降低了约30％。利福平抑制作用表现在当同一天开始使用利福平和卡泊芬净时，卡泊芬净血浆浓度在第一天有短暂升高（AUC升高约60％）。当卡泊芬净加至已进行利福平诊疗中，没有发觉这种抑制作用，卡泊芬净浓度没有升高。另外，群体药代动力学检验结果提醒，当本品和其它药品清除诱导剂（依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平）同时使用时，可能使卡泊芬净浓度产生有临床意义下降。现在取得数据显示在卡泊芬净消除中可诱导药品清除机理更象一个摄取转运过程，而不是代谢。所以，当本品和药品清除诱导剂如依非韦伦、 奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给本品每日70mg剂量 (见使用方法用量)。

【药品过量】
临床研究中，已使用过最大剂量为210mg，这一剂量曾在6名健康受试者中单次给过，耐受良好。另外，每日100mg连续给21天曾在15名健康受试者使用过，结果耐受良好。卡泊芬净不能由透析清除。
【临床试验】
侵袭性曲霉菌病

在一项开放、无对照组研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病(IA)病人（年纪：18岁至80岁）进行了使用本品安全性、耐受性和疗效研究。这些病人是对其它抗真菌诊疗无效(采取其它疗法病情继续发展或没有改善），或是不能耐受(肾脏毒性、和药品输注相关反应或其它急性反应）病人。患肺部曲霉菌病病人其诊疗是确定，或是很可能。而患肺部以外曲霉菌病病人其诊疗全部是确定。病人在接收单剂量70mg负荷剂量后，每日给药50mg。平均连续诊疗时间为31.1天（范围：1至162天）。81%病人为对既往抗真菌诊疗无效病人，而且她们中大多数病人患有血液系统恶性肿瘤，或接收了同种异基因骨髓移植。

由一个独立教授小组对病人资料进行了分析。在接收了最少一剂本品诊疗病人中，有41%病人(22/54)诊疗有效。即全部体征和症状和相关放射学表现根本消失(完全有效)或出现有临床意义改善(部分有效)。病情稳定、又未出现恶化被认为是诊疗无效。在接收了7天以上本品诊疗病人中，有49%病人（22/45）诊疗有效。对于既往诊疗无效或不能耐受病人，本品诊疗有效率分别为34%（15/44）和70%（7/10）。

另外，还对206名患侵袭性曲霉菌病病人（和上述研究很好地匹配）医疗统计进行了回顾，方便分析标准诊疗（非研究性）疗效。和本品在开放、无对照组设计研究中有效率41%(22/54)相比，既往标准诊疗有效率为17%(35/206)。多变量分析结果显示，本品比值比大于3，而且95%可信限大于1，提醒使用本品 诊疗将是有益。

发烧、中性粒细胞降低病人中经验性诊疗

共1111名连续发烧和中性粒细胞降低病人入组一项临床试验使用诊疗药为本品（用药方法为首剂70mg负荷剂量，随即每日1次50mg）或两性霉素B脂质体（用药方法为3.0mg/kg/天）。适宜入选病人接收了恶性肿瘤化疗或造血干细胞移植，全部是抗生素诊疗无效中性粒细胞降低者（连续96小时小于500个细胞/mm3）和发烧者（>38.0 0C）。病人接收诊疗直至中性粒细胞恢复正常，诊疗期最长28天。然而，已确诊为真菌感染病人能够延长诊疗期。假如病人对药品耐受良好，但在诊疗5天后发烧仍连续和临床症状加重，能够将用药剂量提升至70mg/天（对本品而言）和5.0mg/kg/天（对两性霉素B脂质体而言）。总体有效要符合以下5个标准：(1) 成功诊疗任何基线真菌感染，(2)用药期或诊疗结束7日内无复发真菌感染，(3)诊疗结束后存活7日，(4)没有因为和药品相关毒性或缺乏疗效造成停药，(5) 在中性粒细胞降低期间发烧症状消退。总体看来，本品（33.9%）和两性霉素B脂质体（33.7%）一样有效[0.2%差异（95.2% CI -5.6, 6.0）]。本品在成功诊疗任何基线真菌感染方面比两性霉素B脂质体诊疗有效率有显著增高（本品组51.9％[14/27] , 两性霉素B脂质体组25.9% [7/27]）；没有因为和药品相关毒性或缺乏疗效造成停药病人百分数（本品组89.7%[499/556], 两性霉素B脂质体组85.5% [461/539]）;本品和两性霉素B脂质体对曲霉菌引发真菌感染诊疗有效率分别为41.7%(5/12) 和8.3% (1/12), 对念珠菌引发真菌感染诊疗有效率分别为66.7%(8/12)和41.7%(5/12)。

侵袭性念珠菌病

在一项比较本品和两性霉素B诊疗侵袭性念珠菌病研究中，共入选了239名病人。最常见诊疗是经血流感染(念珠菌菌血症)(占83%)和念珠菌腹膜炎(占10%)。本品用药方法为首剂70mg负荷剂量，随即每日1次50mg。而两性霉素B用药方法为非中性粒细胞降低症病人0.6至0.7mg/kg/天，中性粒细胞降低症病人0.7至1.0mg/kg/天。同时达成症状消失和念珠菌感染微生物学检测阴性，可判定为诊疗有效。共有224名病人纳入了关键疗效分析。其结果显示本品和两性霉素B诊疗侵袭性念珠菌病疗效相当,其中使用本品有效率为73%[80/109]，两性霉素B有效率为62%[71/115]。为支持此项关键疗效分析研究，对185名静注用药最少5天病人进行了预定义疗效分析，结果本品疗效(有效率81%[71/88])在统计学意义上要优于两性霉素B疗效(65%[63/97])。对患念珠菌菌血症病人，关键疗效分析研究显示本品有效率为72% (66/92)，两性霉素B有效率为63%(59/94)； 预先定义疗效分析研究显示本品有效率为80%(57/71)， 两性霉素B有效 率为65%(51/79)。针对此两项分析研究，本品和两性霉素B诊疗念珠菌菌血症疗效相当。

食道念珠菌病

大量临床研究对本品用于诊疗食道念珠菌病疗效进行了评价。在这些临床研究中，全部病人全部有食道念珠菌病症状和微生物学检验结果，多数病人患有严重艾滋病(CD4计数少于50/mm3)。在一项大型、随机双盲研究中，对患有食道念珠菌病病人连续给本品天天50mg或静注氟康唑天天200mg，给药时间为7至21天。两药整体疗效(包含症状消除和内窥镜下病变有所改善)相当：本品有效率为82%，氟康唑为85%。

另外两项剂量范围研究评价了本品三种不一样剂量(天天35mg,50mg,70mg)和两性霉素B(0.5mg/kg/天)。在第一项研究中，本品天天50mg总有效率为74%(34/46)，两性霉素B为63%(34/54)。在第二项研究中，本品天天50mg总有效率为90%(18/20)，两性霉素B为61%(14/23)。给本品高于50mg剂量对食道念珠菌病没有愈加好疗效。

口咽念珠菌病

本品诊疗口咽念珠菌病疗效结果是从上述临床研究中入选病人诊疗情况中总结得来。在全部病人中，有效性被定义为全部口咽部症状和可见口咽病变完全消除。一组病人只患有口咽念珠菌病(n=52),另一组病人同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病(n=173)。在只患有口咽念珠菌病人中，连续诊疗7至10天，有14名病人用本品推荐剂量天天50mg诊疗，其诊疗有效率为93%(13/14)，而两性霉素B (0.5mg/kg/天)为67%(8/12)。

同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病病人诊疗结果，深入证实本品(天天50mg)诊疗口咽念珠菌病有效性。本品疗效和两性霉素B和氟康唑相当。 本品高于天天50mg剂量对诊疗口咽念珠菌病没有愈加好疗效。
【药理毒理】
醋酸卡泊芬净是一个由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来半合成脂肽（棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸卡泊芬净能抑制很多丝状真菌和酵母菌细胞壁一个基础成份---β（1,3）-D-葡聚糖合成。哺乳类动物细胞中不存在β（1, 3）-D-葡聚糖。

体外药理学研究显示，卡泊芬净对很多个致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌含有抗菌活性。现在还未建立针对β(1,3)-D-葡聚糖 合成抑制剂检测标准药品敏感性试验方法。而且药品敏感性试验结果也不一定和临床结果有肯定联络。

在小鼠和大鼠中，由静脉注射卡泊芬净，其LD50大约介于25mg/kg至50mg/kg之间。

还未在动物中进行长久研究以评定卡泊芬净致癌可能性。

在一系列体外研究中，未发觉卡泊芬净有致突变或含有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行骨髓染色体试验中，当经静脉注射卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg时，也没有发觉有遗传毒性。
【药代动力学】
单剂量卡泊芬净经1小时静脉输注后，其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现一个短时间α相，接着出现一个半衰期为9至11小时β相。另外还会出现一个半衰期为27小时γ相。影响卡泊芬净血浆清除关键机制是药品分布而不是排出或生物转化。大约75%放射性标识剂量药品得到回收：其中有41%在尿中、34%在粪便中。卡泊芬净在给药后最初30个小时内，极少有排出或生物转化。卡泊芬净和白蛋白结合率很高(大约97%)。经过水解和N-乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地 代谢。有少许卡泊芬净以原型药形式从尿中排出(大约为给药剂量1.4%）。原型药肾脏清除率低。
【贮藏】
未开封瓶贮藏：密闭瓶装冻干粉末应储存于2至8℃。

药瓶中溶解液贮藏：在制备病人输注液之前，溶解液可储存在25℃或25℃以下维持二十四小时。

稀释后用于病人输注液：在静注袋或瓶中最终用于病人输注液可储存在25℃或25℃以下维持二十四小时。而在2至8℃冰箱中可维持48小时。
【包装】
玻璃瓶，每盒1瓶。
【使用期】
24个月
【实施标准】
JX0258
【进口药品注册证号】
50mg: H0617
70mg: H0616
【委托方企业】
Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.【企业名称】 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.
【地址】 54-68 Ferndell Street, South Granville, New South Wales 2142
【办事处】 中国联络电话：

【生产企业】
OSO BioPharmaceuticals Manufacturing, LLC【企业名称】 OSO BioPharmaceuticals Manufacturing, LLC
【地址】 4272 Balloon Park Road NE, Albuquerque, NM 87109, U.S.A.

【包装企业】
Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.【企业名称】 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.
【地址】 54-68 Ferndell Street, South Granville, New South Wales 2142
【办事处】 中国联络电话：