异噁唑虫酰胺合成工艺研究.pdf

第2 3卷第1期2024年2 月现代农药ModernAgrochemicalsVol.23No.1Feb.2024开发与分析异唑虫酰胺合成工艺研究刘安昌，吴子豪，陈典富，方强(武汉工程大学化工与制药学院，武汉430 0 7 4)摘要：以3,5-二氯-4-氟溴苯、D-环丝氨酸为原料，经多步反应制得异唑虫酰胺，产物结构经核磁验证。改进了异唑虫酰胺的合成工艺，提高了收率，且工艺简单，原料易得，适合工业化生产。关键词：异唑虫酰胺；杀虫剂；合成中图分类号：TQ460.3(School of Chenmical Engineering and Pharmacy,Wuhan Institute of Technology,Wuhan 430074,China)Abstract:Isocycloseram was synthesized with 3,5-dichloro-4-fluoro-bromobenzene,D-cycloserine as starting materials.The structrual characterization of isocycloseram was identified by H NMR.The synthetic method was simple,economical,and suitable for industrial manufacture.Key words:isocycloseram;insecticide;synthesis异唑虫酰胺（isocycloseram)是一种新型异唑啉类杀虫剂，为含有2 个手性中心、4个活性异构体的混合物，其中，（5S,4R)型异构体的杀虫活性最高。异唑虫酰胺CAS化学名称为：4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-（三氟甲基)-3-异唑基-N-2-(乙基-3-氧代-4-异唑烷基)-2-甲基苯甲酰胺；CAS登录号为：2 0 6 19 33-8 5-3；分子式为：C23HigCl,FN;O4。其结构式如图1。O-NF:CCI图1异唑虫酰胺结构式O-NF3文献标志码：AStudy on the synthesis process of isocycloseramLIU Anchang,WU Zihao,CHEN Dianfu,FANG QiangHCIH,N,+OHdoi:10.3969/j.issn.1671-5284.2024.01.007异唑虫酰胺作为拮抗剂作用于-氨基丁酸(GABA)受体，与该离子通道上一个独特的结合位点结合，从而抑制氯离子向细胞内传递。该化合物杀虫谱广，可有效防治鳞翅目、半翅目、鞘翅目、缨翅目、双翅目害虫和害螨等，且对蜜蜂等授粉昆虫有良好的安全性，可用于棉花、蔬菜、水果和玉米、烟草等作物，以触杀为主，兼具杀卵作用。异唑虫酰胺产品在光照下能保持稳定，并且耐雨水冲刷，对作物安全性高，起效快，持效期长，与其他杀虫剂无交互抗性报道，可有效提高作物产量和质量。异唑虫酰胺的合成主要由中间体4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸与4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐反应得到2-3。其合成路线见图2。CH,Cl2(COC)2O-N上HCI收稿日期：2 0 2 3-0 9-0 3基金项目：武汉工程大学第十四届研究生教育创新基金资助项目（CX2022015）作者简介：刘安昌（19 6 4一），男，江西吉安人，博士，教授，主要从事农药等精细化学品研究。E-mail：l a n c h a n g 16 3 16 3.c o m-51-CI图2 异唑虫酰胺的合成路线O现代农药其中,中间体4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸主要有2条合成路线。路线1:以4-乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯4为原料，在三乙胺作用下与3,5-二氯-4-氟三氟苯乙酮缩合，然后在2,6-二甲基吡啶的催化下与羟胺反应得到第2 3卷第1期4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-1-(羟基亚氨基)丁基-2-甲基苯甲酸甲酯;其在六甲基二硅氮烷锂盐(LiHMDS)和甲基磺酰氯的作用下环化、水解得到4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸。该工艺用到昂贵的LiHMDS，难于工业化。其合成路线见图3。CF3C1H;COEt:N,PhMeF3C(Me;Si),NHLiMeSO,Cl图34-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异嗯唑基-2-甲基苯甲酸合成路线1路线2:以1,3-二氯-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯在三乙胺和碳酸钾的作用下与4-(Z)-氯羟胺甲基-2-甲基苯甲酸叔丁酯得到4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯C1KOH图44-5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸合成路线2中间体4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐合成以D-环丝氨酸为起始原料，在三乙胺的作用下，与二碳酸二叔丁酯反应得到(R)-氨基甲酸(3-氧代-4-HNNH2BrK,CO,/KIOH0F:CC1O-NC1CF3十HF3C1图54-氨基-2-乙基-3-异曬唑烷酮盐酸盐合成路线OHNOHFCH2NOHOCH3F3THFLiOHOCH;甲酸叔丁酯3,再水解得到4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸。该路线起始原料不易得，不易工业化。其合成路线如图4。O-NF3Et:NK.CO;C1O-NHOCH3CIOO-NOHCIOCIOH0异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯,然后与溴乙烷进行缩合反应,再通入氯化氢酸解得到目的化合物5-。其合成路线如图5。THF/H.OEt:NHCIH2N,HCI-52-HNH2024年2 月综上所述，采用3,5-二氯-4-氟溴苯为起始原料合成中间体4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸；以D-环丝氨酸HBrTHF/H,ONHNH2Et:N0BrF:CMgCI刘安昌，等：异唑虫酰胺合成工艺研究为原料，制得4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐。两者经缩合反应合成异唑虫酰胺。该路线原料易得，反应温和，适应工业化。优化合成路线如图6。HCI-H2N/HHCIK,CO/KIOHOEt:N,PhMeC1OHF3CC14-DMAP.OH0CF3OC1HCIH,N/,O-NFCH.NOHCIOH0O-NF:COHCIOC1O图6 异唑虫酰胺的优化合成路线反应瓶中，于50 下搅拌2 0 h。反应液冷却至2 5，1实验部分加入150 mL乙酸乙酯，用HC1水溶液调节pH至11.1实验材料2，分出有机层，水层用6 0 mL乙酸乙酯萃取2 次，合3,5-二氯-4-氟溴苯（9 9.0%)，上海麦克林生化并有机相，用6 0 mL水洗2 次。浓缩得白色微黄固体，科技有限公司；2,2,2-三氟乙酸乙酯，上海升德医药加入正已烷搅拌结晶，过滤、干燥，得白色固体33.4科技有限公司;D-环丝氨酸（9 9.0%），上海笛柏生g,收率为7 6%。物科技有限公司；二碳酸二叔丁酯（9 9.0%），上海毕1.44-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-1-得医药科技股份有限公司；50%羟胺水溶液，上海凛氧代-2-丁烯-1-基-2-甲基苯甲酸的合成恩科技发展有限公司；溴乙烷（9 8%），上海恩氟佳科将8.7 8 g(0.02 mol)4-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,技有限公司；其他试剂均为国药分析纯。4,4-三氟-3-羟基-丁酰基1-2-甲基苯甲酸、0.35g1.22,2,2-三氟-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙酮的(0.003mol)4-二甲氨基吡啶、6 0 mL甲苯加入2 50合成mL的反应瓶中，于50 下滴加5.1g(0.05mol)乙酸在装有搅拌器和温度计的50 0 mL反应瓶中，加酐搅拌10 h。冷却，加入50 mL甲苯，用HC1水溶液调入150 mL干燥的四氢喃和5.0 4g(0.21mol)金属节pH至12，分出有机层，水层用50 mL甲苯萃取，镁，加热至40 50，滴加48.6 g（0.2 m o l)3,5-二氯合并有机相，用6 0 mL水洗2 次。浓缩得黄色稠状固-4-氟溴苯，待反应完全后，冷却至室温。向反应液中体8.1g，加入正已烷搅拌结晶，过滤、干燥，得黄色固滴加56.8 g(0.4mol)2,2,2-三氟乙酸乙酯，在室温下体7.8 g,收率为9 2.6%。反应8 h。反应完全后，蒸出部分四氢呋喃，用50 mL1.54-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-二氯甲烷萃取2 次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸的合成浓缩得黑色液体。减压蒸馏，收集2 mmHg时6 2 7 0 将5 g(0.012 mol)4-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,的馏分，得36.5g淡黄色液体，收率7 0.3%。HNMR4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基-2-甲基苯甲酸、2.4g(CDC1,)0:8.05(s,2H)。(0.036mol)50%羟胺水溶液、1.6 g(3.63mmol)四丁1.34-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-基溴化铵依次加入装有8 0 mL二氯甲烷溶液的反应羟基-丁酰基-2-甲基苯甲酸的合成瓶中，冷却至-10。将1.6 g氢氧化钠固体溶于5mL将17.8 g(0.1mol)4-乙酰基-2-甲基苯甲酸、2 6.7 g水中，配制氢氧化钠水溶液，冷却后缓慢滴加至反(0.11mol)2,2,2-三氟-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙酮、应瓶中，滴加完毕后保温8 h，随后升温至2 5反应150mL甲苯和11.1g(0.1mol)三乙胺加入2 50 mL的过夜。反应结束后加10 0 mL水稀释，调节溶液pH至-53-现代农药12,补加50 mL二氯甲烷充分搅拌30 min，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得棕黄色油状物，加入正已烷十乙酸乙酯(体积比4：1)混合溶剂重结晶，得浅黄色固体3.43g，收率为6 5%。H NMR(CDC13)8:2.70(s,3H)、3.7 4(d,1H)、4.12 (d,1H)、7.54.7.6 2 (m,4H)、8.11(m,1H)。1.6(R)-氨基甲酸(3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯的合成将4.1g(0.04mol)D-环丝氨酸溶于50 mL四氢呋喃和50 mL水的混合溶液中，滴加4.44g(0.044mol)三乙胺，滴加完毕后溶液冷却至0。向其中滴加9.34g(0.043mol)二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃（15mL）溶液，30 min内滴加完毕并保温3h，随后升至室温反应过夜。减压蒸馏除去溶剂后，缓慢滴加2mol/L盐酸水溶液调节pH至2 3,出现大量白色固体。过滤、干燥得白色固体6.2 g，收率为7 6%。1.7(R)-氨基甲酸(2-乙基-3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯的合成将5.0 5g(0.025mol)(R)-氨基甲酸(3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯溶于6 0 mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入8.6 4g(0.0625mol)碳酸钾、4.6g(0.0275mol)碘化钾，混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至0，并在30 min内滴加3g（0.0 2 7 5m o l)溴乙烷，反应液室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，加入50 mL乙酸乙酯和8 0 mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得白色固体4.0 3g，收率为7 0%。1.84-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐的合成将5g(0.022mol)(R)-氨基甲酸(2-乙基-3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯溶于4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液（10 0 mL)中，升温至35搅拌过夜，出现白色浑浊。将混合液冷却至0 继续搅拌1h，过滤得白色固体，滤饼用冰1,4-二氧六环冲洗，干燥得3.7 5g白色固体，收率为6 5%。HNMR(DMSO)8:9.04(br,3H)、4.6 2(m,1H)、4.51(m,1H)、4.20(m,1H)、3.57(m,2 H)、1.13(t,3H)。1.9异唑虫酰胺的合成向装有6.34g(0.015mol)4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸的反应瓶中依次加入30 mL二氯甲烷、8 mL草酰氯和1滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应5h。浓缩除去溶剂，将浓缩液溶于30 mL四氢呋喃中，室温下向其第2 3卷第1期中滴加7 mL三乙胺。将3.12 g(0.0185mol)4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐溶于50 mL四氢呋喃中，并将其滴入反应瓶内，室温下反应过夜。反应结束后减压除去溶剂，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得到棕黄色粘稠固体，用正已烷重结晶，得黄色固体4.7 6 g，收率为58%。H NMR(CDCl,)8:7.60(d,2H)、7.55(s,1H)、7.51(s,2 H)、6.43(d,1H)、4.945.05(m,1H)、4.8 6(d d,1H)、3.9 9 4.13(m,2H)、3.59 3.7 8(m,3H)、2.50(s,3H)、1.2 1 1.35(t,3H)。2结论以3,5-二氯-4-氟溴苯为起始原料，经格氏反应与2,2,2-三氟乙酸乙酯反应得到2,2,2-三氟-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)乙酮,然后与4-乙酰基-2-甲基苯甲酸经缩合、脱水、环化反应得到4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸。以D-环丝氨酸为原料，与二碳酸二叔丁酯反应生成(R)-氨基甲酸(3-氧代-4-异唑烷基)-1,1-二甲基乙基酯,得到Boc保护基团。以碳酸钾为缚酸剂,在碘化钾的催化作用下，与溴乙烷反应，并在酸性条件下脱去Boc保护基，得到4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐。4-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基-2-甲基苯甲酸与草酰氯发生酰基化反应,再在三乙胺的作用下与4-氨基-2-乙基-3-异唑烷酮盐酸盐反应生成目标产物异唑虫酰胺。参考文献1 ZHANG Z H,SUN Y,HUA S,et al.Synthesis and insecticidalactivity of novel pyrazole amides containing an isoxazole moietyJ.Chinese Journal of Organic Chemistry,2023,43(4):1435-1443.2郭春晓，常秀辉，徐靖博，等.新型杀虫剂Isocycloseram的合成与杀虫活性.农药,2 0 2 1,6 0(3):16 2-16 5.3 KOERBER K,HUWYLER N,NARINE A,et al.Process forpreparation of optically enriched hydroxy ketone compounds:WO,2020088949P.2020-05-07.4 GOETZ R,RACK M,MCLAUGHLIN M J,et al.Process forpreparation of optically enriched isoxazolines:WO,2020094434P.2020-05-14.5 EL Q M,CASSAYRE J Y.Preparation of isoxazoline derivatives asinsecticidal compounds:WO,2013050302P.2013-04-11.6 SMEJLAL T,SMITS H,LOTHSCHUETZ C,et al.Process for thepreparation of substituted cycloserines:WO,2015166094 P.2015-11-05.(编辑：顾林玲）-54-