甘油三酯葡萄糖乘积指数联合...酒精性脂肪性肝病的预测价值_蒋绒.pdf

脂肪性肝病DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 010甘油三酯葡萄糖乘积指数联合肥胖指标对阻塞性睡眠呼吸暂停患者发生非酒精性脂肪性肝病的预测价值蒋绒，李永霞昆明医科大学第二附属医院 呼吸与危重症医学科，昆明 650101通信作者:李永霞，yongxiali999163 com(OCID:0000 0002 8166 2211)摘要:目的探讨甘油三酯葡萄糖乘积指数(TyG)、TyG 联合 BMI 及 TyG 联合腰围(WC)预测阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者发生非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的价值。方法回顾性分析 2020 年 1 月2021 年 12 月在昆明医科大学第二附属医院行睡眠呼吸监测并诊断为 OSA 的患者 190 例，依据超声检查结果分为 OSA 合并 NAFLD 组 107 例及对照组 83 例。计量资料两组间比较采用 t 检验或 Mann Whitney U 检验;计数资料两组间比较采用 2检验。采用二元 Logistic 回归分析探讨 OSA 患者发生 NAFLD 的影响因素。绘制 TyG、TyG 联合 BMI 及 TyG 联合 WC 预测 OSA 患者发生 NAFLD 的受试者工作特征曲线(OC 曲线)，计算曲线下面积(AUC)。AUC 的比较采用 Z 检验。结果与对照组相比，OSA 合并 NAFLD 患者的 BMI、颈围、WC、AHI、ODI、ALT、GGT、TG、FPG、TyG 较高，年龄、Average SpO2、LSaO2、HDL C 较低(P 值均 0.05)。二元 Logistic 分析显示 TyG(O=1 961，95%CI:1 03 3 73，P=0 040)、BMI(O=1 203，95%CI:1 03 1 41，P=0 020)、WC(O=1 074，95%CI:1 01 1 14，P=0 026)为 OSA 患者发生NAFLD 的独立危险因素。TyG、TyG 联合BMI 及TyG 联合WC 预测OSA 患者发生NAFLD 的AUC(95%CI)分别为0696(0625 0760)、0787(0.722 0843)和0803(0739 0857)，最佳截断点分别为 8 72、0 36 和0 60。TyG 联合 BMI对 OSA 患者发生 NAFLD 的预测价值高于 TyG(Z=2 542，P=0 011)，TyG 联合 WC 的预测价值也高于 TyG(Z=2.976，P=0.002 9)。结论TyG、TyG 联合 BMI 及 TyG 联合 WC 对 OSA 发生 NAFLD 具有良好的预测价值，以 TyG 联合 WC 的预测价值最佳，有望成为 OSA 患者发生 NAFLD 风险的预测指标。关键词:睡眠呼吸暂停，阻塞性;非酒精性脂肪性肝病;甘油三酯葡萄糖乘积指数;人体质量指数;腰围基金项目:昆明医科大学研究生创新基金(2022S073)Value of triglyceride glucose index combined with obesity index in predicting nonalcoholic fatty liver diseasein individuals with obstructive sleep apneaJIANG ong，LI Yongxia(Department of espiratory and Critical Care Medicine，The Second Affiliated Hospital of KunmingMedical University，Kunming 650101，China)Corresponding author:LI Yongxia，yongxiali999163 com(OCID:0000 0002 8166 2211)Abstract:ObjectiveTo investigate the value of triglyceride glucose index(TyG)，TyG combined with body mass index(BMI)，and TyG combined with waist circumference(WC)in predicting nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)in pa-tients with obstructive sleep apnea(OSA)MethodsA retrospective analysis was performed for 190 patients who underwentsleep respiratory monitoring and were diagnosed with OSA in The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical Universityfrom January 2020 to December 2021，and according to the results of ultrasonography，they were divided into OSA+NAFLDgroup with 107 patients and control group with 83 patients The t test or the Mann Whitney U test was used for comparison ofcontinuous data between two groups，and the chi square test was used for comparison of categorical data between two groups645临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023The binary logistic regression analysis was used to explore the influencing factors for the development of NAFLD in patients withOSA The receiver operating characteristic(OC)curve was plotted for TyG，TyG combined with BMI，and TyG combinedwith WC in predicting NAFLD in the patients with OSA，and the area under the OC curve(AUC)was calculated The Z testwas used for comparison of AUC esultsCompared with the control group，the OSA+NAFLD group had significantly higherBMI，neck circumference，WC，apnea hypopnea index，oxygen desaturation index，alanine aminotransferase，gamma glu-tamyltransferase，triglyceride，fasting plasma glucose，and TyG and significantly lower age，average SpO2，LSaO2，and high density lipoprotein cholesterol(all P 0.05)The binary logistic regression analysis showed that TyG(odds ratio O=1961，95%confidence interval CI:1 03 3 73，P=0 04)，BMI(O=1 203，95%CI:1 03 1 41，P=0 020)，andWC(O=1 074，95%CI:1 01 1 14，P=0 026)were independent risk factors for NAFLD in patients with OSA TyG，TyG combined with BMI，and TyG combined with WC had an AUC of 0 696(95%CI:0 625 0 760)，0.787(95%CI:0722 0 843)，and 0 803(95%CI:0 739 0 857)，respectively，in predicting NAFLD in OSA patients，with an optimalcut off value of 8 72，0 36，and 0 60，respectively TyG combined with BMI had a significantly higher value than TyG inpredicting NAFLD in OSA patients(Z=2 542，P=0 011)，and TyG combined with WC also had a significantly higher pre-dictive value than TyG(Z=2 976，P=0 002 9)ConclusionTyG，TyG combined with BMI，and TyG combined with WChave a good value in predicting NAFLD in OSA patients，among which TyG combined with WC has the best predictive valueand is thus expected to become a predictor for the risk of NAFLD in OSA patientsKey words:Sleep Apnea，Obstructive;Non alcoholic Fatty Liver Disease;Triglyceride Glucose Index;Body Mass Index;Waist Circumferenceesearch funding:Graduate Student Innovation Fund of Kunming Medical University(2022S073)阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是指患者在睡眠中反复发作的上呼吸道阻塞，全球 30 69 岁的成年人患有 OSA 的近 10 亿1。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝细胞中脂肪的异常堆积，在中国的患病率在 25%以上，成为了中国慢性肝病和肝功能检查异常的主要原因，带来了严重的公共卫生负担2。研究3 发现 OSA 和 NAFLD 密切相关且 OSA 患者中 NAFLD 的患病率较高，其中可能的机制之一为 OSA 所致的慢性间歇性低氧(chronic inter-mittent hypoxia，CIH)所引起的胰岛素抵抗(I)，容易加重 NAFLD 的发生发展。甘油三酯葡萄糖乘积指数(TyG)由空腹血糖(FPG)和甘油三酯(TG)计算得出，是识别 I 的有效指标4，有研究5 表明，TyG 联合肥胖指标 即人体质量指数(BMI)或腰围(WC)比单独的 TyG 指数有更高的敏感度和特异度。但目前探讨TyG 联合肥胖指标对 OSA 患者发生 NAFLD 的预测价值的研究较少，因此，本文旨在探索 TyG、TyG 联合BMI、TyG 联合 WC 对成人 OSA 患者发生 NAFLD 的预测价值。1资料与方法11研究对象收集 2020 年 1 月2021 年 12 月在昆明医科大学第二附属医院行睡眠呼吸监测并诊断为 OSA 的患者 190 例，按是否患有 NAFLD 分为对照组和 OSA 合并 NAFLD 组。对 OSA 的诊断依据中国医师协会睡眠医学专业委员会制定的诊治指南6。NAFLD 的诊断参考中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的诊治指南7。纳入标准:(1)符合 OSA 诊断标准;(2)年龄 18 岁，病例资料完整;(3)初次诊断 OSA，入院前未接受相关治疗。排除标准:(1)之前诊断为 OSA 或经过持续气道正压通气等治疗的患者;(2)中枢性或混合性睡眠呼吸暂停低通气综合征;(3)过量饮酒者(平均摄入量男性超过30 g/d，女性超过20 g/d);(4)病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病、肝豆状核变性、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病;(5)资料不全者。1 2一般情况及血清学指标的检测收集患者的性别、年龄、颈围、WC、身高、体质量，患者夜间行睡眠呼吸监测，第 2 天晨起后采集空腹血样本。采用贝克曼库尔特 AU5800 全自动生化仪检测血清 ALT、AST、ALP、GGT、TC、TG、LDL C、HDL C、FPG。1 3相关指标计算BMI(kg/m2)=体质量(kg)/身高2(m2);TyG=ln TG(mg/dL)FPG(mg/dL)/2 8。745蒋绒，等 甘油三酯葡萄糖乘积指数联合肥胖指标对阻塞性睡眠呼吸暂停患者发生非酒精性脂肪性肝病的预测价值1 4睡眠呼吸监测采用德国瑞思曼 ApneaLinkTMAir 行睡 眠 呼吸 监 测，收集 呼吸暂 停低通 气 指 数(AHI)、氧减指数(ODI)、平均 氧 饱和度(AverageSpO2)、最低氧饱和度(LSaO2)等指标的值。1 5超声检查所有患者均行腹部超声检查，检查前至少禁食 8 h，仰卧位和左侧卧位行腹部超声扫描，观察受检者肝脏外形、肝实质回声、脉管系统等。经超声诊断脂肪肝的条件为:(1)肝近场回声弥漫性增强(“明亮肝”)，回声强于肾脏;(2)肝远场回声衰减;(3)肝内管道结构显示不清楚7。16统计学方法采用 SPSS 250 及 Medcalc 200 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用 x s表示，两组间比较用独立样本 t 检验;非正态分布数据以用 M(P25 P75)表示，两组间比较用 Mann WhitneyU 检验。计数资料两组间比较采用 2检验。采用二元 Logistic 回归分析探讨 TyG、BMI 和 WC 与 OSA 患者发生 NAFLD 的关系。Medcalc 绘制 TyG、TyG 联合BMI 和 TyG 联合 WC 预测 OSA 患者发生 NAFLD 的受试者工作特征曲线(OC 曲线)并计算曲线下面积(AUC)，最佳截断点为约登指数最大的点。不同指标AUC 的两两比较采用 Z 检验9。P 0 05 为差异有统计学意义。2结果2 1两组间临床资料比较本研究共纳入了 190 例OSA 患者，其中 107 例为 OSA 合并 NAFLD 患者，余 83例非 NAFLD 患者为对照组。OSA 合并 NAFLD 组与对照组在性别、AST、ALP、TC、LDL C 差异均无统计学意义(P 值均 0 05)。与对照组相比，OSA 合并 NAFLD患者的 BMI、颈围、WC、AHI、ODI、ALT、GGT、TG、FPG、TyG 较高，年龄、Average SpO2、LSaO2、HDL C 较低，差异均有统计学意义(P 值均 005)(表1)。2 2OSA 患者发生 NAFLD 的影响因素分析以是否发生 NAFLD 为因变量，将具有统计学差异的指标，即年龄、BMI、颈围、WC、AHI、ODI、LSaO2、Average SpO2、ALT、GGT、HDL C、TyG(因 TyG 由 TG、FPG 计算得出，故 TG、FPG 不纳入)进行多因素 Logistic 回归分析，结果显示，BMIO(95%CI):1.203(1 03 1.41)，P=0.020、WC O(95%CI):1 074(1 01 1.14)，P=0.026、TyG O(95%CI):1 961(1 03 3.73)，P=0.040 是 OSA 患者发生 NAFLD 的独立影响因素。2 3TyG、TyG 联合BMI 及TyG 联合WC 对OSA 患者发生 NAFLD 的预测价值TyG、TyG 联合 BMI 及 TyG 联合WC预测OSA患者发生NAFLD的AUC分别为0 696、表 1两组患者临床资料比较Table 1Comparison of the clinical characteristics between OSA patients with and without NAFLD指标对照组(n=83)OSA 合并 NAFLD(n=107)统计值P 值男性 例(%)48(57 8)69(64 5)2=0 8750 350年龄(岁)58 05 12 9953 22 13 37t=2 4980 013BMI(kg/m2)23 94 3 5927 77 3 63t=7 2360 001颈围(cm)37 00(35 00 40 00)40 00(37 00 43 00)Z=4 3960 001WC(cm)88 00(84 00 96 00)102 00(93 50 107 00)Z=6 7860 001AHI(次/h)32 50(24 60 50 10)40 60(29 95 64 55)Z=2 9160 004ODI24 70(13 50 38 30)37 30(19 00 56 05)Z=2 9770 003LSaO2(%)79 00(72 00 81 00)75 00(66 00 79 00)Z=2 6940 007Average SpO2(%)91 10(88 50 92 30)89 50(87 60 90 80)Z=3 5670 001ALT(U/L)17 00(12 00 25 00)21 00(17 00 36 50)Z=3 9330 001AST(U/L)19 00(16 00 24 00)20 00(16 00 27 00)Z=0 7030 482ALP(U/L)78 00(62 00 90 00)75 00(64 50 91 00)Z=0 7480 455GGT(U/L)24 00(17 00 39 00)36 00(26 00 55 00)Z=4 1680 001TC(mmol/L)4 17(3 63 5 28)4 55(3 75 5 23)Z=1 1780 239TG(mmol/L)1 28(0 90 2 03)1 84(1 35 2 52)Z=4 3970 001HDL C(mmol/L)1 12(0 91 1 30)0 97(0 85 1 11)Z=3 5060 001LDL C(mmol/L)2 59(2 25 3 41)2 89(2 40 3 52)Z=1 4110 158FPG(mmol/L)4 99(4 56 5 83)5 59(4 96 6 78)Z=3 0120 003TyG8 69 0 679 13 0 59t=4 7710 001845临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar20230.787 和 0803，最佳截断点分别为 872、036 和060(图1、表3)。TyG 联合 BMI 对 OSA 患者发生 NAFLD 的预测价值高于 TyG(Z=2542，P=0011)，TyG 联合 WC 的预测价值也高于 TyG(Z=2976，P=0002 9)。图 1TyG、TyG 联合 BMI 及 TyG 联合 WC 预测 OSA 患者发生 NAFLD 的 OC 曲线Figure 1OC curve of TyG、TyG combined with BMIand TyG combined with WC for predicting NAFLD inOSA patients3讨论OSA 引发机体发生病理变化的基础是 CIH，而CIH 引起的氧化应激、线粒体功能障碍、I、肝脏脂肪变性和纤维化等和 NAFLD 的发生、发展密切相关 10。既往研究表明，OSA 是NAFLD 一个独立危险因素，一项纳入9 项研究的荟萃分析11 发现 OSA 患者的 ALT 水平更高且更易使肝脏发生炎症改变、气球样变性、脂肪变性和纤维化。一项纳入160 例患者的研究12 表明，OSA与肝脏脂肪变性及血清转氨酶的升高独立相关，且在经 3 个月持续气道正压通气治疗后，血清中的 ALT 较前明显下降。此外，一项研究13 发现，在 137 例因怀疑 OSA 而接受多导睡眠呼吸监测的受试者中，NAFLD的患病率高达83%。由于 OSA 和 NAFLD 之间的密切关系以及 OSA 患者中较易发生 NAFLD，因此临床上早期对OSA 患者进行 NAFLD 的筛查是必要的。NAFLD 诊断的金标准仍是“肝活检”14，是一种有创检查，难以被患者所接受，此外肝活检存在取样偏差，只能提供非常小的样本，有可能无法代表整个表 2OSA 患者发生 NAFLD 影响因素的二元 logistic 回归分析Table 2Binary logistic regression analysis of factors influencing the occurrence of NAFLD in OSA patients指标 值标准误WaldO95%CIP 值年龄(岁)0 0070 0160 1640 9930 96 1 030 685BMI(kg/m2)0 1850 0795 4551 2031 03 1 410 020颈围(cm)0 0940 0701 8010 9100 79 1 040 180WC(cm)0 0710 0324 9511 0741 01 1 140 026AHI(次/h)0 0160 0200 6301 0160 98 1 060 428ODI0 0030 0180 0311 0030 97 1 040 860LSaO2(%)0 0200 0310 4071 0200 96 1 080 524Average SpO2(%)0 0640 0621 0771 0660 94 1 20 299ALT(U/L)0 0040 0170 0551 0040 97 1 040 814GGT(U/L)0 0060 0080 5591 0060 99 1 020 455HDL C(mmol/L)0 7650 9060 7130 4650 08 2 750 398TyG0 6740 3284 2291 9611 03 3 730 040表 3TyG、TyG 联合 BMI 及 TyG 联合 WC 对 OSA 患者发生 NAFLD 的预测价值Table 3Predictive value of TyG，TyG combined with BMI and TyG combined with WC for OSA patients with NAFLD指标最佳截断点AUC(95%CI)P 值敏感度(%)特异度(%)阳性似然比阴性似然比约登指数TyG8720696(0625 0760)00017757566317904003420TyG 联合 BMI0360787(0722 0843)00019252506018701504313TyG 联合 WC0600803(0739 0857)00016916783131903904747945蒋绒，等 甘油三酯葡萄糖乘积指数联合肥胖指标对阻塞性睡眠呼吸暂停患者发生非酒精性脂肪性肝病的预测价值肝脏变化情况15;基于超声的检查为半定量方法，且取决于检查者的技术;受控衰减参数(CAP)与超声相比，容易高估了肝脏脂肪变性的程度，其区分肝脏脂肪变性不同程度的诊断阈值及其动态变化的临床意义有待商榷16;磁共振基于代谢水平评估肝脏脂肪变性的程度，且能定量分析肝脏的脂肪含量，但成本高且复杂，难以常规进行17。因此临床上需要一种简单易得且客观的指标来预测 OSA 患者中 NAFLD 的发生。OSA 可使胰腺 细胞凋亡，导致葡萄糖的不良耐受和胰岛素敏感度降低，引起 I，加快 NAFLD 的进程10。鉴于 OSA 和 NAFLD 均和 I 密切相关，检测I 可能有助于发现 OSA 患者中的 NAFLD 人群，以进行早期干预，逆转 NAFLD 的发展。I 测量的金标准是高胰岛素 正葡萄糖钳夹试验，但此法操作复杂，耗时且价格昂贵，并未能在临床上使用。使用较广泛的评估 I 的方法是稳态模型评估(HOMA I)，但其需要直接测量胰岛素，成本较高，难以常规开展。TyG 是测定 I 的可替代指标，和高胰岛素 正葡萄糖钳夹试验及 HOMA I 均具有很好的相关性18。Lee 等19 研究发现，TyG 比 HOMA I 能更好的预测NAFLD 的发生。此外，由于肥胖是 OSA 和 NAFLD 的共同危险因素，BMI 和 WC 联合 TyG 预测 NAFLD 发生的效能更佳。一项纳入 21 001 例受试者的研究结果表明，TyG 联合 BMI 及 TyG 联合 WC 对 NAFLD 的预测性优于 TyG 和 HOMA I，特别是在非肥胖人群中20。因此本研究期望 TyG、TyG 联合 BMI 及 TyG 联合 WC 这种低成本、易得且客观的指标能预测 OSA 患者中 NAFLD 的发生。本研究结果表明 BMI、WC、TyG 是 OSA 患者发生NAFLD 的独立影响因素。TyG 联合 BMI 和 TyG 联合WC 对 OSA 患者中 NAFLD 的预测价值高于 TyG，其中以 TyG 联合 WC 的预测能力最佳。TyG 预测 NAFLD的 AUC(95%CI)为 0696(0 625 0760)，TyG BMI的为 0 787(0 722 0 843)，TyG WC 的为 0 803(0.739 0 857)。和其他研究相比，本研究 TyG、TyG联合 BMI 和 TyG 联合 WC 的预测效能稍低5，20。但也有研究21 表明，TyG、TyG 联合 BMI 和 TyG 联合 WC预测 NAFLD 的 AUC 更低，分别为 0 676、0 675、0693。这可能和研究的人群、种族、诊断 NAFLD 的方法、样本量以及不同地方 NAFLD 的患病率不同等有关。但和其他研究一致，本研究表明 TyG 联合 WC 在预测 NAFLD 方面优于 TyG 和 TyG 联合 BMI，这表明和一 般 性 肥 胖 相 比，腹 型 肥 胖 的 OSA 患 者 发 生NAFLD 的可能性更高。本研究尚存在一定的局限性:第一，受试者是因睡眠呼吸暂停就诊并被诊断为 OSA 的，且多为住院患者，存在选择偏倚。第二，本研究中 NAFLD 的诊断为超声检查结果，并非肝脏活检结果，有研究22 表明腹部超声识别轻度脂肪肝的敏感度较低，为 60 9%65%。第三，本研究为横断面研究和小样本设计，无法明确因果关系，需要进行大规模、前瞻性研究。综上，TyG 联合肥胖指标和 NAFLD 之间存在很强的相关性，可以作为 OSA 患者筛查 NAFLD 的工具，在这些指标中 TyG 联合 WC 是检测 OSA 患者中NAFLD 最可靠的标志物。由于 TG、FPG、BMI 和 WC是临床中常规测量的指标，因此可为临床工作者特别是基层医务工作者快速筛查 OSA 患者中的 NAFLD 高危者提供依据，用来筛选需要进一步行腹部超声检查的病人，并且可为这部分 NAFLD 的高危人群及早进行生活方式的干预，以期逆转 OSA 患者中 NAFLD 的进展。伦理学声明:本研究方案于 2022 年 6 月 30 日经由昆明医科大学第二附属医院医学伦理委员会审查，批号:审 PJ 科 2022 130。利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。作者贡献声明:李永霞负责文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、论文的修订、对文章整体负责，监督管理;蒋绒负责数据收集、统计学分析、撰写论文。参考文献:1 BENJAFIELD AV，AYAS NT，EASTWOOD P，et al Esti-mation of the global prevalence and burden of 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