乙肝疫苗生产发展简介PPT培训课件.ppt
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1、乙肝疫苗生产乙肝疫苗生产发展简介发展简介疫苗的疫苗的生产生产1,灭活死疫苗,灭活死疫苗患者患者-分离出致病微生物(细菌或者分离出致病微生物(细菌或者病毒)病毒)-通过培养细菌(培养基)通过培养细菌(培养基)或者病毒(细胞),获得大量的致病或者病毒(细胞),获得大量的致病微生物微生物-用甲醛灭活(杀死)致病微用甲醛灭活(杀死)致病微生物生物-纯化纯化-铝吸附铝吸附-灭活死疫灭活死疫苗。苗。2,减毒活疫苗,减毒活疫苗患者患者-分离出致病微生物(细菌或者分离出致病微生物(细菌或者病毒)病毒)-通过改变培养条件,获得通过改变培养条件,获得不再致病微生物不再致病微生物-培养不再致病微生培养不再致病微生物
2、,获得大量的不再致病微生物物,获得大量的不再致病微生物-铝铝吸附吸附-减毒活疫苗。减毒活疫苗。乙肝病毒的体外培养至今没有成功乙肝病毒的体外培养至今没有成功前面,我们已经讲过,细菌要在培养基中前面,我们已经讲过,细菌要在培养基中繁殖,病毒要在细胞中繁殖,比如,流感繁殖,病毒要在细胞中繁殖,比如,流感病毒在鸡胚细胞中生长,狂犬病毒要在地病毒在鸡胚细胞中生长,狂犬病毒要在地鼠肾细胞中生生长,乙脑病毒要在鼠肾细胞中生生长,乙脑病毒要在vero细细胞中生长。可是乙肝病毒在所有实验过的胞中生长。可是乙肝病毒在所有实验过的细胞中都不能生长。乙肝疫苗的研究受到细胞中都不能生长。乙肝疫苗的研究受到了严重的困难。
3、人们不得不寻求其他的途了严重的困难。人们不得不寻求其他的途径去生产乙肝疫苗。径去生产乙肝疫苗。乙肝抗原的来源乙肝抗原的来源1,乙肝患者的血液:血源性乙肝,乙肝患者的血液:血源性乙肝疫苗。疫苗。2,利用,利用DNA重组技术构建重组微重组技术构建重组微生物(酵母)表达(合成)乙肝抗生物(酵母)表达(合成)乙肝抗原:基因工程乙肝疫苗原:基因工程乙肝疫苗乙肝疫苗发展历史乙肝疫苗发展历史乙肝疫苗发展历史乙肝疫苗发展历史1,1,19631963年年年年BlumbergBlumberg发发发发现现现现在在在在血血血血友友友友病病病病患患患患者者者者的的的的血血血血清清清清中中中中存存存存在在在在一一一一种种
4、种种抗抗抗抗体体体体,这这这这种种种种抗抗抗抗体体体体能能能能与与与与澳澳澳澳大大大大利利利利亚亚亚亚土土土土著著著著人人人人血血血血液液液液中中中中的的的的一一一一种种种种抗抗抗抗原原原原起起起起交交交交叉叉叉叉反反反反应应应应,这这这这种种种种抗原被命名为抗原被命名为抗原被命名为抗原被命名为“澳大利亚澳大利亚澳大利亚澳大利亚”抗原。抗原。抗原。抗原。2,2,19681968年年年年PrincePrince在在在在血血血血清清清清型型型型肝肝肝肝炎炎炎炎(乙乙乙乙型型型型肝肝肝肝炎炎炎炎)患患患患者者者者血血血血清清清清中中中中发发发发现现现现抗抗抗抗原原原原性性性性与与与与澳澳澳澳大大大大
5、利利利利亚亚亚亚抗抗抗抗原原原原相相相相同同同同的的的的病病病病毒毒毒毒样样样样颗颗颗颗粒粒粒粒,进进进进而而而而初初初初步步步步认认认认定定定定澳澳澳澳大大大大利利利利亚亚亚亚抗抗抗抗原原原原就是乙肝表面抗原。就是乙肝表面抗原。就是乙肝表面抗原。就是乙肝表面抗原。3,3,19701970年年年年DaneDane用用用用电电电电子子子子显显显显微微微微镜镜镜镜在在在在乙乙乙乙肝肝肝肝患患患患者者者者血血血血清清清清中中中中发发发发现现现现直直直直径径径径为为为为42nm42nm完完完完整整整整乙乙乙乙肝肝肝肝病病病病毒毒毒毒颗颗颗颗粒粒粒粒及及及及直直直直径为径为径为径为22nm22nm的球形
6、和杆形的乙肝表面抗原。的球形和杆形的乙肝表面抗原。的球形和杆形的乙肝表面抗原。的球形和杆形的乙肝表面抗原。4,1971年年Krugman发发现现加加热热处处理理的的急急性性期期乙乙肝肝患患者者的的血血清清能能部部分分预预防乙肝感染。防乙肝感染。5,1981年年Merck公公司司在在世世界界上上首首次次研研制制成成功功第第一一代代乙乙肝肝疫疫苗苗血血源性乙肝疫苗。源性乙肝疫苗。6,1985年年北北京京生生物物制制品品研研究究所所在在国内首次研制成功血源性乙肝疫苗国内首次研制成功血源性乙肝疫苗.7,1986年年Merck公公司司在在世世界界上上首首次次研研制制成成功功第第二二代代乙乙肝肝疫疫苗苗-
7、重重组酵母乙肝。组酵母乙肝。8,1989年年北北京京生生物物制制品品研研究究所所与与Merck公公司司签签订订合合同同,引引进进重重组组酵酵母母乙乙肝肝疫疫苗苗工工业业化化生生产产技技术术。1993年年5月开始试生产。月开始试生产。9,90年年代代德德国国莱莱茵茵生生物物技技术术公公司司发发展展了了一一种种甲甲基基营营养养型型酵酵母母-汉汉逊逊酵酵母母表表达达系系统统,其其乙乙肝肝表表面面抗抗原原表表达达水水平平可可达达到到500-1000mg/L.南南韩韩绿绿十十字字疫疫苗苗公公司司应应用用该该表表达达系系统统实实现现了了重重组组汉汉逊逊酵母乙肝疫苗的大规模工业化生产。酵母乙肝疫苗的大规模工
8、业化生产。10,大大连连高高新新(汉汉信信)生生物物制制药药有有限限公公司司从从1998年年开开始始重重组组汉汉逊逊酵酵母母乙乙肝肝疫疫苗苗的的研研制制工工作作,在在2002年年6月月获获得得了了国国家家药药品品监监督督管管理理局局颁颁发发的的“新新药药证证书书”,在在2003年年开始商业化生产。开始商业化生产。11,华华兰兰生生物物在在2009年年也也将将开开始始重重组汉逊酵母乙肝疫苗的生产。组汉逊酵母乙肝疫苗的生产。乙肝疫苗的发展历史乙肝疫苗的发展历史第一代乙肝疫苗;血源性乙肝疫苗。第一代乙肝疫苗;血源性乙肝疫苗。第二代乙肝疫苗;基因工程乙肝疫苗。第二代乙肝疫苗;基因工程乙肝疫苗。基因工程
9、乙肝疫苗基因工程乙肝疫苗1,CHO细胞乙肝疫苗。细胞乙肝疫苗。2,重组酿酒酵母乙肝疫苗。,重组酿酒酵母乙肝疫苗。(第一代重组酵母乙肝疫苗)第一代重组酵母乙肝疫苗)3,重组汉逊酵母乙肝疫苗。,重组汉逊酵母乙肝疫苗。(第二代重组酵母乙肝疫苗)第二代重组酵母乙肝疫苗)乙肝疫苗的发展历程:乙肝疫苗的发展历程:乙肝疫苗的发展历程:乙肝疫苗的发展历程:n n n n8080年代初期年代初期年代初期年代初期-血源性乙肝疫苗(第一代乙肝血源性乙肝疫苗(第一代乙肝血源性乙肝疫苗(第一代乙肝血源性乙肝疫苗(第一代乙肝疫苗)。疫苗)。疫苗)。疫苗)。19951995年停产。年停产。年停产。年停产。n n n n80
10、80年年年年代代代代中中中中期期期期-基基基基因因因因工工工工程程程程乙乙乙乙肝肝肝肝疫疫疫疫苗苗苗苗(第第第第二二二二代代代代乙乙乙乙肝肝肝肝疫苗)。包括:疫苗)。包括:疫苗)。包括:疫苗)。包括:重重重重 组组组组 酿酿酿酿 酒酒酒酒 酵酵酵酵 母母母母 乙乙乙乙 肝肝肝肝 疫疫疫疫 苗苗苗苗,表表表表 达达达达 水水水水 平平平平 不不不不 理理理理 想想想想 50mg/L50mg/L。5ug/0,5ml5ug/0,5ml的的的的成成成成人人人人剂剂剂剂量量量量偏偏偏偏低低低低,抗抗抗抗体体体体滴滴滴滴度度度度偏低。偏低。偏低。偏低。重重重重组组组组CHOCHO细细细细胞胞胞胞乙乙乙乙肝
11、肝肝肝疫疫疫疫苗苗苗苗,表表表表达达达达水水水水平平平平低低低低,2-5mg/L2-5mg/L,母婴阻断效果不理想母婴阻断效果不理想母婴阻断效果不理想母婴阻断效果不理想重重重重组组组组牛牛牛牛痘痘痘痘病病病病毒毒毒毒乙乙乙乙肝肝肝肝疫疫疫疫苗苗苗苗。表表表表达达达达水水水水平平平平低低低低,1-3mg/L1-3mg/L,无法实现工业化生产。无法实现工业化生产。无法实现工业化生产。无法实现工业化生产。n n n n9090年年年年代代代代初初初初期期期期-重重重重组组组组汉汉汉汉逊逊逊逊酵酵酵酵母母母母乙乙乙乙肝肝肝肝疫疫疫疫苗苗苗苗。更更更更先先先先进进进进的基因工程乙肝疫苗。的基因工程乙肝疫
12、苗。的基因工程乙肝疫苗。的基因工程乙肝疫苗。国外主要的乙肝疫苗生产厂家国外主要的乙肝疫苗生产厂家厂家厂家疫苗疫苗美国默克公司美国默克公司Merck重组酿酒酵母乙肝疫重组酿酒酵母乙肝疫苗苗比利时史克公司比利时史克公司Smithkline重组酿酒酵母乙肝疫重组酿酒酵母乙肝疫苗苗法国巴斯德研究所法国巴斯德研究所PasteurMerieux重组重组CHO细胞乙肝细胞乙肝疫苗疫苗德国莱茵公司下属的德国莱茵公司下属的韩国绿十字疫苗公司韩国绿十字疫苗公司GreenCross重组汉逊酵母乙肝疫重组汉逊酵母乙肝疫苗苗国内主要的乙肝疫苗生产厂家国内主要的乙肝疫苗生产厂家厂家厂家疫苗疫苗北京天坛生物制品北京天坛生物
13、制品股份有限公司股份有限公司(北京北京生物制品研究所)生物制品研究所)重组酿酒酵母乙肝疫重组酿酒酵母乙肝疫苗苗深圳康泰生物制品深圳康泰生物制品公司公司重组酿酒酵母乙肝疫重组酿酒酵母乙肝疫苗苗华北药厂和长春生华北药厂和长春生物制品研究所等物制品研究所等重组重组CHO细胞乙肝细胞乙肝疫苗疫苗大连高新大连高新(汉信)公汉信)公司司和华兰生物疫苗和华兰生物疫苗公司公司重组汉逊酵母乙肝疫重组汉逊酵母乙肝疫苗苗国内乙肝疫苗生产厂家工艺比较国内乙肝疫苗生产厂家工艺比较厂家厂家厂家厂家种菌种菌种菌种菌发酵发酵发酵发酵细胞细胞细胞细胞破碎破碎破碎破碎粗纯粗纯粗纯粗纯精纯精纯精纯精纯吸附吸附吸附吸附北京北京北京北
14、京深圳深圳深圳深圳啤酒啤酒啤酒啤酒酵母酵母酵母酵母四级四级四级四级发酵发酵发酵发酵高压高压高压高压破碎破碎破碎破碎硅胶硅胶硅胶硅胶吸附吸附吸附吸附疏水疏水疏水疏水层析层析层析层析原位原位原位原位吸附吸附吸附吸附大连大连大连大连汉信汉信汉信汉信汉逊汉逊汉逊汉逊酵母酵母酵母酵母四级四级四级四级流加流加流加流加球磨球磨球磨球磨破碎破碎破碎破碎PEGPEG硅胶硅胶硅胶硅胶吸附吸附吸附吸附DEAEDEAE分子筛分子筛分子筛分子筛区带区带区带区带普通普通普通普通吸附吸附吸附吸附华兰华兰华兰华兰生物生物生物生物汉逊汉逊汉逊汉逊酵母酵母酵母酵母四级四级四级四级流加流加流加流加高压高压高压高压破碎破碎破碎破碎硫
15、酸硫酸硫酸硫酸铵沉铵沉铵沉铵沉淀淀淀淀疏水疏水疏水疏水DEAEDEAE分子筛分子筛分子筛分子筛普通普通普通普通吸附吸附吸附吸附公司公司菌种的表达水平菌种的表达水平纯化的纯化的收率收率北京北京深圳深圳50mg/L20%大连大连汉信汉信150-200mg/L15%华兰华兰生物生物200-300mg/L20%新乡华兰,大连汉信,北京天坛新乡华兰,大连汉信,北京天坛华兰:菌种好,表达水平高,纯化华兰:菌种好,表达水平高,纯化收率高,所以,总体而言,华兰公收率高,所以,总体而言,华兰公司的技术更为先进。司的技术更为先进。北京生物制品研究所北京生物制品研究所(天坛生物天坛生物)生产生产的乙肝疫苗的基本情况
16、:的乙肝疫苗的基本情况:生产技术:从美国生产技术:从美国MERCK公司引进。公司引进。年产量:年产量:1000万人份,万人份,3000万支。万支。生产设备:从美国购进。生产设备:从美国购进。基本技术资料:基本技术资料:菌种:重组酿酒酵母菌种:重组酿酒酵母表达水平:表达水平:50mg/L表达效率:表达效率:1,35%(表面抗原蛋白表面抗原蛋白/酵酵母总蛋白)母总蛋白)纯化收率:纯化收率:20%发酵罐工作体积:发酵罐工作体积:500L一次发酵所得抗原量:一次发酵所得抗原量:50mg/L500L=25g纯化后所得抗原量纯化后所得抗原量25g20%=5g可生产疫苗量可生产疫苗量5,000,000/5=
17、1,000,000支支北京天坛的北京天坛的弱项和不足:表达水平低,弱项和不足:表达水平低,抗原数量少,每剂疫苗只含抗原数量少,每剂疫苗只含5微克或微克或10微克的抗原,比华兰疫苗抗原含量微克的抗原,比华兰疫苗抗原含量少一倍,所以抗体滴度低和抗体持续少一倍,所以抗体滴度低和抗体持续时间较短。时间较短。北京天坛和新乡华兰表达北京天坛和新乡华兰表达水平和抗原产量的比较水平和抗原产量的比较表达水平表达水平抗原产量抗原产量北京天坛北京天坛50微克微克低低新乡华兰新乡华兰300微克微克高高北京天坛和新乡华兰疫苗北京天坛和新乡华兰疫苗抗原含量和抗体反应的比较抗原含量和抗体反应的比较 每剂疫苗每剂疫苗每剂疫苗
18、每剂疫苗抗原含量抗原含量抗原含量抗原含量抗体滴度抗体滴度抗体滴度抗体滴度 抗体持续时间抗体持续时间抗体持续时间抗体持续时间北京北京北京北京天坛天坛天坛天坛5 5微克(儿童)微克(儿童)微克(儿童)微克(儿童)1010微克(成人)微克(成人)微克(成人)微克(成人)低低低低短短短短华兰华兰华兰华兰公司公司公司公司 1010微克(儿童)微克(儿童)微克(儿童)微克(儿童)2020微克(成人)微克(成人)微克(成人)微克(成人)高高高高长长长长大连汉信和新乡华兰大连汉信和新乡华兰纯化步骤和纯化收率的比较纯化步骤和纯化收率的比较纯化步骤纯化步骤纯化收率纯化收率大连汉信大连汉信多多低于低于20%新乡华兰
19、新乡华兰少少高于高于20%汉逊酵母和啤酒酵母的比较汉逊酵母和啤酒酵母的比较 重组汉逊酵母的特点重组汉逊酵母的特点 (甲基营养型酵母)(甲基营养型酵母)甲基营养型酵母:以甲醇为唯一能源和甲基营养型酵母:以甲醇为唯一能源和炭源的酵母。炭源的酵母。1,多个多个HBsAg基因拷贝被整合到染色体中,遗基因拷贝被整合到染色体中,遗传稳定性好。传稳定性好。2,发酵过程中不产生乙醇,黏度小,可实现高发酵过程中不产生乙醇,黏度小,可实现高密度培养。密度培养。3,高高 效效 表表 达达 HBsAg 400-1000mg/L。4,发发酵酵过过程程中中均均使使用用化化学学合合成成培培养养基基,不不使使用用酵酵母母粉粉
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