伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病引起急性肾损伤不良反应1例.pdf
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1、肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病引起急性肾损伤不良反应1例任志宏1,唐洋2,侯洁1,刘洋朴1,武泽慧2,尹冬虹3*(1山西省肿瘤医院/中国医学科学院肿瘤医院山西医院/山西医科大学附属肿瘤医院 药学部,山西 太原,030013;2山西医科大学药学院,山西 太原,030001;3山西医科大学第二医院 药学部,山西 太原,030001)摘要:目的探讨伊布替尼致急性肾损伤的临床特征和处置措施。方法以1例伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病引起急性肾损伤不良反应为切入点,
2、检索FAERS数据库和查阅文献,分析其临床特征和处置措施。结果数据显示,伊布替尼引起急性肾损伤的发生率很低,表现为血清肌酐水平升高,可合并蛋白尿、血尿,肾活检显示为急性间质性肾炎或急性肾小管坏死。及时停药、经糖皮质激素等免疫抑制治疗后,部分患者血清肌酐水平可有所恢复。结论临床医生应权衡利弊,密切监测患者血肌酐,保障患者用药安全。关键词:伊布替尼;慢性淋巴细胞白血病;急性肾损伤;不良反应中图分类号:R733.7;R969.3 文献标识码:A A case of acute kidney injury adverse reaction caused by ibrutinib in the trea
3、tment of chronic lymphocytic leukemiaREN Zhihong1,TANG Yang2,HOU Jie1,LIU Yangpu1,WU Zehui2,YIN Donghong3*(1Department of Pharmacy,Shanxi Cancer Hospital/Shanxi Hospital,Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences/Cancer Hospital Affiliated to Shanxi Medical University,Taiyuan,030013,Shanxi,
4、China;2School of Pharmacy,Shanxi Medical University,Taiyuan,030001,Shanxi,China;3Department of Pharmacy,the Second Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan,030001,Shanxi,China)Abstract:Objective To explore the clinical features and management of ibrutinib-induced acute kidney injury.Methods Tak
5、ing a case of ibrutinib-induced acute kidney injury in chronic lymphocytic leukemia as an entry point,the clinical characteristics and treatment measures were analyzed by searching the FAERS database and reviewing the literature.Results The data showed a low incidence of acute renal injury caused by
6、 ibrutinib,which was characterized by increased serum creatinine,proteinuria,hematuria,acute interstitial nephritis or acute tubular necrosis.The serum creatinine of some patients can be recovered after timely withdrawal of the drug and immunosuppressive therapy such as glucocorticoid.Conclusion Cli
7、nicians should weigh the pros and cons and closely monitor the serum creatinine of patients to ensure the safety of medication.Keywords:Ibrutinib;Chronic lymphocytic leukemia;Acute kidney injury;Adverse reaction0 前言伊布替尼是一种口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制剂,耐受性良好,反应快速、持久,于2013年被美国食品药品监督管理局(
8、Food and Drug Administration,FDA)批准用淋巴瘤研究新进展作者简介:任志宏,男,主管药师,研究方向:抗肿瘤药物合理使用。*通信作者:尹冬虹,女,硕士,副主任药师,研究方向:临床药学。DOI:10.3969/j.issn.2095-1264.2024.01.07文章编号:2095-1264(2024)01-0040-05 40肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1于治疗异基因干细胞移植中的套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等疾病1。伊布替尼于2017年在中国上市,用
9、于治疗多种B细胞恶性肿瘤。随着伊布替尼应用增多,越来越多的不良反应被报道2-3。基于美国 FDA 不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)的数据统计分析,伊布替尼常见不良反应为感染、心律失常、出血等;此外,还发现了说明书中未提及的不良反应信号,其中肾脏及泌尿系统疾病报告数为646例,占总报告数的1.38%4。本文通过分析1例慢性淋巴细胞白血病患者使用伊布替尼治疗后出现急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)不良反应的发生、发展及处置过程,并查阅相关文献,探讨临床诊疗思路,为临床安全用药提供参考。1病例资料患者老年男
10、性,因“确诊慢性淋巴细胞白血病1月余,发现肾功能异常20余天”于2023年4月就诊于本院。患者2023年2月底因白细胞计数升高于某医院治疗,血常规示:白细胞计数51109 L-1,血红蛋白65.0 gL-1,血小板计数85109 L-1,中性粒细胞绝 对 值 7.4109 L-1,尿 素 7.44 mo1L-1,肌 酐 95 mo1L-1(参考范围57111 mo1L-1);尿常规示:蛋白及潜血均为阴性。完善骨髓穿刺+活检术及基因检测,诊断为慢性淋巴细胞白血病,予伊布替尼胶囊(Catalent CTS LLC)口服治疗。3月 14日起口服伊布替尼 420 mg/次,1 次/d,连续 7 d;后
11、改为140 mg/次,1次/d,连续3 d。服用后鼻出血较多,于3月24日自行停药。3月30日常规复查发现肾功能异常,尿素 14.18 mmo1L-1,肌酐 151 molL-1,尿酸480 mo1L-1,血钾 4.66 mmo1L-1,无肉眼血尿、茶色尿,无明显尿量减少,无发热、腰痛症状。4月 3日 复 查:白 细 胞 计 数 121.37109 L-1,血 红 蛋 白73.0 gL-1,血小板计数79109 L-1,中性粒细胞绝对值 3.61109 L-1,尿 素 12.17 mo1L-1,肌 酐 145 mo1L-1。4 月 11 日化验结果示肌酐升高至 161 mo1L-1,且肿瘤未得
12、到控制。4月18日于我院门诊化验血常规示:白细胞计数 59.62109 L-1,血红蛋白72.0 gL-1,血小板计数75109 L-1,肌酐292 mo1L-1,血钾5.6 mmo1L-1;尿常规:潜血+,尿白细胞,尿蛋白-,白细胞33个/L,红细胞8个/L。双肾超声检查示:左肾大小约10.9 cm5.2 cm,皮质厚度0.8 cm,右肾大小约9.8 cm4.8 cm,皮质厚度0.7 cm,为明确血清肌酐水平进行性升高的原因,入住我院。既往病史:患者平素身体健康状况一般,但否认传染病、高血压、糖尿病、心脏病等病史,否认药物、食物过敏史。入院诊断为“急性肾损伤、高钾血症、高尿酸血症、慢性淋巴细
13、胞白血病、胃术后、胆囊术后”。入院后完善血管炎、抗肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)抗体、抗核抗体、结缔组织病筛查等实验室检查,排除上述原因所致肾损伤。临床药师查阅文献,告知医生伊布替尼在使用过程中有肾损伤的报道,最常见的损伤机制为急性间质性肾炎、血栓性微血管病、急性肾小管坏死等。医生于4月22日起给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mgd-1静脉滴注,同时给予碳酸镧咀嚼片(500 mg po tid)、复方甘草酸苷片(50 mg po tid)和碳酸氢钠注射液(3 g ivgtt qd)进行降磷、保肝、纠正水电解质及酸碱失衡等对症支持治疗。患者发病至出院时
14、血清肌酐水平的变化趋势如图1所示,血磷、血钾、血钙水平变化趋势如图2所示。治疗后,患者血清肌酐水平有缓慢下降趋势,于5月5日出院。2周后未再入院,电话随访血清肌酐水平已逐渐恢复正常(未见化验单),未再服用伊布替尼。2分析与讨论AKI 既往也称急性肾衰竭(acute renal failure,ARF),是临床常见的危重病之一,发病率逐年增高5。2012年国际改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes,KDIGO)发布了 KDIGO急性肾损伤临床实践指南,将AKI定义为:48 h 内 血 清 肌 酐 上 升 26.5 mo1L-1(0
15、.3 mgdL-1),或血清肌酐在 7 d 内升高至1.5 倍基线值,或连续6 h尿量25%表现为 AKI8。Manohar等8的研究结果显示,伊布替尼引起肾毒性的首要表现为肌酐升高,肾活检病理结果提示肾小管损伤,停药后肌酐降至稳定。Markth等9报告了1例76岁幼淋巴细胞白血病患者口服伊布替尼420 mg治疗4周后出现非少尿性AKI、蛋白尿和镜下血 41肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1尿,并伴有下肢紫癜和感觉异常。入院后患者肌酐水平由 296 mo1L-1上升至 537 mo1L-
16、1,肾活检显示为急性间质性肾炎。由于肾功能迅速恶化,给予静脉用甲泼尼龙(1 mgkg-1)治疗,患者下肢麻木完全消失,治疗第11天肌酐降至125 mo1L-1。回顾以上文献和FAERS数据库,提示伊布替尼对肾脏的损伤是多样化的。部分患者服用伊布替尼后可能出现肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome,TLS),临床表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症。常用的治疗和预防措施有碱化、水化、血液透析、降低尿酸和纠正电解质等10。该患者伊布替尼治疗后疗效评估为肿瘤进展,可排除肿瘤治疗致瘤体缩小而引起 TLS。根据 2004 年 TLS 诊断标准11,可排除TLS引起的肾脏损害。
17、世 界 卫 生 组 织(World Health Organization,WHO)国际药物合作中心,又称乌普萨拉监测中心(Uppsala Monitoring Center,UMC),其推荐的WHO-UMC评定法是目前全球应用最为普遍的相关性判定方法。参照WHO-UMC法制定的因果判断准则,对该患者的病情评价分析如下:基于FAERS数据库和文献报道,伊布替尼有肾脏和泌尿系统不良反应8;患者服药后存在代谢性酸中毒、高钾血症、体液平衡改变,短期内肌酐进行性升高,诊断为图1患者血清肌酐水平变化趋势Fig.1Trends in serum creatinine level of the patien
18、t图2患者血磷、血钾、血钙水平变化趋势Fig.2Changes in serum phosphorus,potassium and calcium in patients 42肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1AKI12-13,时间关联性合理;停药并给予甲泼尼龙琥珀酸钠后,患者肌酐水平有缓慢下降趋势;患者未再次服用伊布替尼胶囊;慢性淋巴细胞白血病也可引起肾损伤14。综上,该患者的药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)关联性评价结果为“可能”。采用Naranjo
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