体外生产红细胞:进展与挑战.pdf
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1、协 和 医 学 杂 志 ,基金项目:新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目()引用本文:王辉,张进进,陈立力,等 体外生产红细胞:进展与挑战 协和医学杂志,():综 述体外生产红细胞:进展与挑战王 辉,张进进,陈立力,邢颜超,新疆医科大学研究生院,乌鲁木齐 新疆军区总医院输血医学科,乌鲁木齐 通信作者:邢颜超,:【摘要】目前临床用血供不应求,尽管自体输血等血液保护技术可部分缓解此类情况,但红细胞作为主要的血液成分需求量巨大,而体外生产安全的红细胞则可解决这一难题。目前研究显示,可从胚胎干细胞、人诱导多能干细胞、脐带血、外周血和永生化红系祖细胞系几种来源分化出成熟红细胞。本文就体外生产红细胞的来源
2、及应用进行综述,并分析目前所面临的挑战,以期为输血治疗提供新思路。【关键词】体外生产红细胞;胚胎干细胞;永生化红系祖细胞系;输血【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】():,:,:【】,【】;:(),():体外生产红细胞:进展与挑战 血液短缺是世界范围内的普遍问题。临床上使用的血液主要来源于公民无偿献血,年我国千人献血率仅为,临床用血需求与献血量之间存在巨大缺口。特别是 暴发后,健康献血者减少等因素使多地血液库存告急,捐献血液的供需矛盾在突发卫生事件发生时更加突显。此外,传统输血还有可能传播疾病和导致同种异体免疫风险。研究者们曾使用全氟化氮等氧气载体试图替代捐献血液,但由于其具有副作用,仅可
3、在特殊情况下使用,无法替代红细胞输注。目前研究主要集中于体外生产红细胞,从理论出发,采用此种技术生产的红细胞可大量扩增,若能进一步证明其安全有效,则将成为红细胞捐献的理想替代品。本文就体外生产红细胞的来源及应用(图、表)进行综述,并分析目前所面临的挑战,以期为输血治疗提供新思路。图 体外生产红细胞的来源及应用 体外生产红细胞的来源 多能干细胞 人胚胎干细胞分化为红细胞胚胎干细胞最突出的优点是无限的自我更新能力,可在适当培养条件下分化为多种细胞。最初研究者们对这一来源十分乐观,然而实验结果却并不尽如人意。研究者们使用血管内皮生长因子、干细胞因子、白细胞介素等细胞因子成功从人胚胎干细胞中分化出红细
4、胞,但得到的红细胞扩增率和去核率均不理想,终末期成熟也受到限制,相关研究在过去 余年间进展缓慢,且人胚胎干细胞的使用在伦理上饱受争议,因此研究者们对这一途径的关注度逐渐降低。值得注意的是,等发现人胚胎干细胞衍生的红细胞中,细胞周期相关基因的表达水平较脐带血来源的红细胞显著降低,这一发现有助于提高扩增率。人诱导多能干细胞分化为红细胞通过转录因子从人体细胞中诱导产生的多能干细胞,其性质类似于胚胎干细胞。由于人诱导多能干细胞来源广泛,且无伦理和免疫排斥问题,很快受到研究者的关注。随着研究的推进,人诱导多能干细胞存在的问题也逐渐暴露出来,如需复杂的造血分化系统来获得造血干细胞、生产的红细胞表现出原始红
5、细胞特征、扩增率和去核率低,限制了其实用性。因此,探索人诱导多能干细胞分化为红细胞的过程、改进分化方法以及提高去核率是近年来研究者们关注的重点。等研究了人诱导多能干细胞来源的红细胞分化期间波形蛋白的表达,表明此类细 胞 会 在 分 化 早 期 失 调,影 响 去 核 率。而 等构建了更加简单灵活且低成本的模型,该方法生产的红细胞可达到平均 的去核率。以人胚胎干细胞和人诱导多能干细胞为来源建立的细胞系在扩增潜力和基因编辑可行性方面较其他来源更胜一筹,但较低的扩增率和去核率制约了这一来源的发展。令人惊喜的是,人诱导多能干细胞在改进了分化方法后为该途径注入了新的希望,值得持续关注。表 不同途径体外生
6、产红细胞的区别 来源血红蛋白类型扩增倍数去核率 文献人胚胎干细胞成人血红蛋白(、基因);胎儿血红蛋白(基因);胚胎血红蛋白(、基因)约 倍很低 等人诱导多能干细胞成人血红蛋白;胎儿血红蛋白;胚胎血红蛋白平均 倍,最大 倍平均,最大 等脐带血单核细胞成人血红蛋白;胎儿血红蛋白约 倍约 等脐带血 细胞成人血红蛋白(、基因);胎儿血红蛋白(基因)约 倍约 等外周血单核细胞成人血红蛋白;胎儿血红蛋白约 倍约 等永生化红系组细胞系:成人血红蛋白、极少胎儿血红蛋白;:胎儿血红蛋白、极少成人血红蛋白约 倍约 等协 和 医 学 杂 志 ,脐带血脐带血含有的未成熟原始祖细胞具有优越的增殖和分化潜力。脐带血的红细
7、胞产量在理论上相当于 红细胞,且脐带血很少会被血源性感染因子污染或者发生衰老相关的细胞异常。因其扩增潜力大、不易污染且易获取,研究者曾尝试从脐带血衍生的造血干细胞中扩增红细胞。等在小鼠和非灵长类动物模型中验证了脐带血可生产有效的功能性人红细胞,特别是使用了转瓶装置使红细胞产量大增。等使用注射药物替代培养基中的动物源性成分,从人脐带血中分离出的单核细胞生成红细胞。等认为除继续突破技术难题外,还应尽早制订细胞鉴定、纯度、安全性和有效性相关质控指标,进一步推动脐带血来源红细胞的临床应用。但这一来源因其原始细胞数量有限、生产的红细胞为胎儿表型而非成人表型,限制了其临床转化。外周血外周血是最易获取的来源
8、,目前无须分离 细胞,直接使用外周血单核细胞体外生产红细胞已得到研究者的普遍认可。使用外周血作为来源在体外生产红细胞的研究主要聚焦于提高扩增量,等利用生物反应器可扩增 倍,等通过 基因的异位表达使转导红细胞扩增 倍,且随着研究方案的不断改进,红细胞产量呈指数增加,去核率可达,在血红蛋白和血型的表达、变形性、氧饱和度等方面均与正常成人红细胞相似。此外,由于外周血的供应很大程度上依赖于健康志愿者,因此难以避免伦理问题。从需要分离 细胞到直接使用单核细胞,再到生物反应器的加入,外周血来源生产红细胞的扩增量不断提升,且该技术限制少,有望最先成为捐赠血液的替代来源。永生化红系祖细胞系永生化红系祖细胞系是
9、由影响细胞周期的病毒诱导的,可长时间稳定增殖并分化产生大量红细胞的细胞系,近年来成为探索体外生产红细胞途径的研究热点,主要涉及两种永生化红系祖细胞系,其中()是 等于 年建立的第一个体外生产去核红细胞的永生化人红细胞系,其使用四环素 诱 导 系 统 构 建 表 达 人 乳 头 瘤 病 毒(,)基因的慢病毒载体以诱导脐带血来源的 细胞产生 。而()则 是 年 等报道的第一个完全重现正常红细胞生成的永生化红系祖细胞系。在该研究中,来自成人骨髓的 细胞经过培养去核产生的成熟网织红细胞,与成人网织红细胞在功能和分子水平上均无差异。与 相比,的分化速率、红细胞产量、珠蛋白水平均更高。然而从骨髓中分离细胞
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