食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展.pdf
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1、20中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展Research Progress of Anti-Insomnia Drugs of Orexin Receptor Antagonist于景娴,池里群*作者简介于景娴,女,副主任药师,专业方向:临床药学与医院药学。E-mail:。通讯作者池里群,男,主任药师,专业方向:临床药学与医院药学。E-mail:。北 京 市 海 淀 区 妇 幼 保 健 院 药 剂 科,北 京100080YU Jing-xian,CHI Li-qun*Department of
2、 Pharmacy,Haidian Maternal and Child Health Hospital,Beijing 100080,China摘要随着现代社会生活节奏的加快,失眠的患病率逐渐增加,长期失眠会严重影响个人的工作和生活。目前临床常用的改善失眠症状的药物主要为镇静催眠药。作为新一代抗失眠药物,食欲素受体拮抗剂可以增加睡眠各阶段的持续时间、减弱觉醒信号从而抑制清醒状态而非诱导镇静,从而可以有效避免传统镇静催眠药物的一些缺点。本研究对食欲素受体拮抗剂中 3 个明星药物suvorexant、lemborexant、daridorexant 的有效性和安全性进展进行综述,以期为治疗失眠提
3、供参考。关键词食欲素受体拮抗剂;抗失眠药物;有效性;安全性;综述中图分类号 R971.3 文献标志码A 文章编号 2096-3327(2024)02-020-06DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.02.004Abstract With the acceleration of modern life,the prevalence of insomnia is gradually increasing,which can significantly impact individuals work and life.Currently,the primary medi
4、cations used to alleviate insomnia symptoms in clinical practice are sedative-hypnotic drugs.As a new generation of anti-insomnia drugs,orexin receptor antagonists can increase the duration of each stage of sleep,weaken the arousal signal,thus inhibiting wakefulness rather than inducing sedation,and
5、 effectively avoiding some disadvantages of traditional sedative-hypnotic drugs.This article provides a review of the research progress of the efficacy and safety of three prominent drugs,suvorexant,lemborexant,and daridorexant,as orexin receptor antagonists,aiming to provide reference for the treat
6、ment of insomnia.Key words orexin receptor antagonists;hypnotic drugs;efficacy;safety;review失眠是最常见的睡眠问题之一,长期失眠会严重影响个人的工作和生活。中国失眠症诊断和治疗指南(2017 年版)1中指出,失眠症是以频繁而持续的入睡困难和(或)睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍。根据病程对其进行分类:病程 3%)。值得注意的是,嗜睡的发生与所服用的剂量呈正相关,剂量越高则发生率越高18-19。Suvorexant 主要通过细胞色素 P450 3A(CYP3A)代谢,因此其药动学可能受到 C
7、YP3A 调节剂的影响,在使用 CYP3A 激活剂或抑制剂时需谨慎20。另一项研究显示21,suvorexant 在男性和女性中均表现出良好的耐受性和有效性,且对于绝经期患者可能将是一种较优的治疗选择。Suvorexant 在老年人中显示出良好的临床疗效,并且可能对阿尔茨海默病伴失眠者有积极作用,同时具备良好的耐受性和轻微不良反应(以嗜睡最为常见)22。而一项对于年轻健康志愿者进行的研究表明23,患者在服用 suvorexant 20mg 或40mg 后的第二天早上驾车时,没有嗜睡的不良反应残留影响,但某些个体确会有影响。在 2 型糖尿病患者中,suvorexant 能够改善睡眠质量和与肥胖相
8、关的参数,包括血糖控制。这与对糖尿病模型小鼠进行临床前实验中所得到的数据非常吻合24。在接受治疗的高血压和失眠患者中,服用suvorexant 20mg 对白天、夜间或早晨血压都没有整体影响25。相关研究发现26,suvorexant 可能成为一种改善睡眠障碍、帮助戒断阿片类药物以及减少丁丙诺啡渴望方面的新的治疗方法。但是需要注意药物滥用等问题,包括非法使用或过量使用处方药。一项对健康者娱乐性多药使用进行的研究中发现了suvorexant 有被滥用的潜在风险,但相关研究认为 suvorexant 的滥用倾向与唑吡坦相似甚至可能更低26。2.2 LemborexantLemborexant 属于
9、 DORAs,分别于 2019 年12 月在美国和 2020 年 1 月在日本获得批准,用于治疗以入睡或保持睡眠困难为主要特征的成人失眠患者。与 suvorexant 相比,lemborexant 对食欲素受体的抑制作用更强,且在 OX1/2R 上表现出可逆的竞争性拮抗作用。其对于 OX2R 的抑制作用明显优于 OX1R,并具有较高的选择性,因此能够提供更强的抗失眠效果。同时,其与食欲素受体结合和解离速度快,相关研究显示与27-28,安慰剂相比,lemborexant 并未影响次日日间功能,且可有效减少次日残留等不良反应。Lemborexant 的推荐剂量为 5mg,受个体临床反应及耐药性等影
10、响,其最大剂量可增至 10mg,建议在睡前立即服用,并确保至少在计划苏醒时间前 7h 服用,可有效减少入睡后觉醒29。2021 年的一项荟萃分析30比较了不同类别的失眠药(包括 lemborexant、suvorexant、唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、曲唑酮、氟硝西泮、艾司唑仑、三唑仑、溴替唑仑、替马西泮和雷美替安)在睡眠质量、入睡时间以及总睡眠时间方面的指标,结果显示 lemborexant 可能是最佳的治疗方案。与苯二氮类相比,lemborexant 能显著减少相关头晕和姿势不稳的风险,且没有明显的药物相互作用;而对于老年人来说,lemborexant 可能比苯二氮类药物更安全30。需要
11、注意的是,对于那些可能对 lemborexant 敏感的患者来说,在考虑到第二天早上驾车时可能出现的认知损伤风险,可能23第 21 卷2024 年第 2 期药 物 新 发 现需要减少剂量31。Moline 等28通过对 9 项临床试验数据进行分析,评估了 lemborexant 在次日的残留效应,包括清晨的身体稳定性、认知能力、驾驶功能影响、主观困倦和嗜睡情况。结果显示,与安慰剂组相比,lemborexant 并没有明显影响次日白天的功能表现,并且经过长达 6 个月的治疗后,使用 lemborexant 的患者在第二天早上更加警觉;服用 lemborexant 5mg 的患者嗜睡发生率为 8.
12、6%,稍高于 suvorexant。一项针对日本人群的回顾性研究表明32,在持续用药 6 个月后停药时,因为嗜睡、疲劳和噩梦等原因引起的不适症状可以自行缓解,这可能与该药半衰期较长有关。2.3 DaridorexantDaridorexant 作为一种新型高效的 DORAs,于 2022 年 1 月在美国批准上市,其剂量包括 25mg和 50mg。与安慰剂相比,daridorexant 25mg 和50mg 剂量在 1 个月和 3 个月时可以改善成人患者(包括老年人)的夜间睡眠和日间状态,能够帮助患者达到与生理睡眠周期相似的睡眠效果,可增加总体睡眠时长,提升睡眠质量,并具有良好的安全性33-3
13、4。Daridorexant 的体内药动学曲线更优越,其半衰期为 5.98.8h,更符合人体自然睡眠周期,既能保持夜间睡眠质量,同时又对次日日间功能影响较小;生物利用度高,能够迅速吸收和代谢35。Kunz 等36进行了为期 52 周的研究,设置了安慰剂作为对照组,观察了 daridorexant 的治疗安全性、夜间有效性以及对日间功能的影响。研究结果显示,在失眠患者中,服用 daridorexant 10mg、25mg和 50mg 剂量组均表现出良好的长期安全性和耐受性,没有出现身体依赖、耐受或失眠反弹。有效性分析显示,相较于安慰剂组,daridorexant 50mg剂量组患者临床效果最好,
14、并有助于改善患者的总睡眠时间和日间功能,且该研究结束时未发现相关益处逐渐消退的迹象。Daridorexant 最常见的不良反应包括头痛和嗜睡,发生率均 3%;头晕和疲劳的发生率均20 分;未观察到剂量依赖性;没有证据表明其有任何与停药相关的症状或者反跳性失眠,提示滥用可能性低36-37。2.4 3 种 DORAs 类药物对比本文主要介绍的 3 个 DORAs 明星药物均经CYP3A4 代谢,主要通过粪便和尿液排泄,药动学的主要区别在于半衰期不同。3 种 DORAs 药品相关情况比较见表 138。表 13 种 DORAs 药品相关情况比较项目suvorexantlemborexantdarido
15、rexant首次批准上市国家及上市时间美国,2014 年 8 月美国,2019 年 12 月美国,2022 年 1 月半衰期12h17h(5mg);19h(10mg)5.98.8h催眠效果a+嗜睡发生率(%)5.18.63a:实验动物睡眠时间增加的百分比。+:41%80%;+:81%120%24中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现3 小结综上所述,食欲素受体拮抗剂是一种具有很大潜力的治疗失眠的方法,有着广阔的应用前景,为解决睡眠障碍、焦虑症和药物成瘾治疗提供了突破口。作为新一代抗失眠药物,食欲素受体拮抗剂通过独特的机制减弱觉醒信号
16、,从而抑制清醒状态而非诱导镇静,在一定程度上解决了传统镇静催眠药物存在的一些缺点。另外,此类药对次日日间功能影响较小、成瘾性较低,尤其最新上市的daridorexant 能够帮助患者达到与生理睡眠周期相似的睡眠效果,提高睡眠质量。但需要注意的是,目前对于特殊人群,如儿童、妊娠期和哺乳期妇女等,使用该类药物的数据几乎为零,且其应用于失眠患者的长期安全性和有效性仍需开展更多临床前和临床研究。参 考 文 献1 中国睡眠研究会.中国失眠症诊断和治疗指南J.中华医学杂志,2017,97(24):1844-1856.2 BYRNE EM.The relationship between insomnia
17、and complex diseases-insights from genetic dataJ.Genome Med,2019,11(1):57.3 KHURSHID KA.Comorbid insomnia and psychiatric disorders:an updateJ.Innov Clin Neurosci,2018,15(3/4):28-32.4 ANDERSEN ML,POYARES D,TUFIK S.Insomnia and cardiovascular outcomesJ.Sleep Sci,2021,14(1):1-2.5 ROSENBERG RP,BENCA R,
18、DOGHRAMJI P,et al.A 2023 update on managing insomnia in primary care:insights from an expert consensus groupJ.Prim Care Companion CNS Disord,2023,25(1):22nr03385.6 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南(2017 版)J.中华神经科杂志,2018,51(5):324-335.7 KUNZ D.Rethinking the use of hypnotics for treatment o
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