高血压固定复方制剂新进展.ppt

高血压固定复方制剂新进展研究历程研究历程S国内国内起源：起源：2020世纪世纪6060年代年代多选择中枢作用药或利尿药作为搭配药多选择中枢作用药或利尿药作为搭配药S国外国外起步比我国晚起步比我国晚药物成分较新且通常是药物成分较新且通常是2 2种或种或3 3种药物的联合应用种药物的联合应用新概念新概念S不再是单纯几种降压药物的合理搭配不再是单纯几种降压药物的合理搭配S整个心脑血管疾病的综合防治整个心脑血管疾病的综合防治组方原则组方原则S增强疗效、减少不良反应增强疗效、减少不良反应S同类药物不合用同类药物不合用S相同作用的药物不合用相同作用的药物不合用S其他因素同控其他因素同控特点特点S增强疗效增强疗效 尤其针对降尤其针对降收缩压达标困难收缩压达标困难的患者的患者S服用方便服用方便 提高提高依从性依从性S增加患者用药安全性、顺应性增加患者用药安全性、顺应性S减少不良反应的发生及治疗费用减少不良反应的发生及治疗费用优势优势S起始应用固定复方制剂显著提高达标率起始应用固定复方制剂显著提高达标率S降压疗效增强，显著保护靶器官，减少并发症，降压疗效增强，显著保护靶器官，减少并发症，降低心血管事件发生率降低心血管事件发生率S简化治疗方案，改善用药依从性和安全性，降简化治疗方案，改善用药依从性和安全性，降低医疗成本，减轻社会负担低医疗成本，减轻社会负担S延长品牌药物的生命周期延长品牌药物的生命周期起始应用固定复方制剂显著提高达标率起始应用固定复方制剂显著提高达标率ACCELERATEACCELERATE研究研究主要研究结果：起始联合治疗组8-24周降压幅度比单药治疗组大6.5mmHg,p0.0001 起始固定复方制剂治疗降压效果优于优于单药加倍或后期联合第一个评价起始固定复方制剂治疗与同样成分阶梯治疗相比对中长期血压影响的研究08162432 Brown MJ,et al.Lancet 2011;377:312320.起始应用固定复方制剂显著提高达标率起始应用固定复方制剂显著提高达标率 Brown MJ,et al.Lancet 2011;377:312320.起始应用固定复方制剂显著提高达标率起始应用固定复方制剂显著提高达标率Chang J,et al.Curr Med Res Opin.2010;26(9):2203-2210.抗高血压固定复方制剂依从性、安全性、有效性抗高血压固定复方制剂依从性、安全性、有效性MetaMeta分析分析Hypertension 55(2)2010:399-407抗高血压固定复方制剂依从性、安全性、有效性抗高血压固定复方制剂依从性、安全性、有效性MetaMeta分析分析Hypertension 55(2)2010:399-407抗高血压固定复方制剂依从性、安全性、有效性抗高血压固定复方制剂依从性、安全性、有效性MetaMeta分析分析Hypertension 55(2)2010:399-407 固定复方制剂较固定复方制剂较2 2片药物同服依从性高片药物同服依从性高分类分类S治疗剂量单药组成的复方制剂治疗剂量单药组成的复方制剂1.1.具有相同比例和剂量具有相同比例和剂量2.2.不用于高血压的初始治疗不用于高血压的初始治疗S低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂1.1.降低剂量依赖性不良反应降低剂量依赖性不良反应2.2.在小于各自单药最低有效剂量下联合发挥降压效果在小于各自单药最低有效剂量下联合发挥降压效果3.3.可作为高血压治疗的初始和一线用药可作为高血压治疗的初始和一线用药固定复方制剂临床应用S氯沙坦/氢氯噻嗪 （海捷亚）S缬沙坦/氢氯噻嗪 （复代文）S厄贝沙坦/氢氯噻嗪（安博诺、依伦平）S氨氯地平/缬沙坦（倍博特）S氨氯地平/奥美沙坦/氢氯噻嗪（Tribenzor）S复方依普罗沙坦/氢氯噻嗪（Teveten HCT）S复方奥美沙坦/氢氯噻嗪（Benicar HCT）氯沙坦氯沙坦/氢氯噻嗪氢氯噻嗪S强效快速控制血压S提高降压达标率S平稳降压S更适合盐敏感人群S降低不良事件发生率使用第一周第一周即可降低SBP16mmHg降压更快速降压更快速-25-25-20-20-15-15-10-10-5-50 00 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9101011 111212周周舒张压收缩压血压下降血压下降(毫米汞柱毫米汞柱)Volpe M,et al.Clin Ther.2003;25(5):1469-89提高血压控制率提高血压控制率对已用缬沙坦单药失败者，血压控制率（对已用缬沙坦单药失败者，血压控制率（SiDBP 90 mmHgSiDBP 90 mmHg）高达）高达7272！提高达标率提高达标率Petrella RJ,et al.Presented at the ISPOR 12th Annual European Congress,2009,poster PCV17平稳降压Minami,et al.,Int Heart J 2009;50:85-93.平稳降压Fukutomi M,et al.,Journal of the American Society of Hypertension2011 in press.24小时小时 ABPM日间日间 ABPM夜间夜间 ABPM更适合盐敏感人群更适合盐敏感人群NaRASNaRAS利尿剂利尿剂ARB低高牟建军等牟建军等,中华高血压杂志中华高血压杂志 2010;18(3):201-202.更适合盐敏感人群更适合盐敏感人群a与相同治疗的高盐组相比P0.05b与相同饮食组的安慰剂治疗相比P0.05d 与相同饮食组的氯沙坦治疗相比P0.05Vogt L,et al.,J Am Soc Nephrol 2008;19:999-1007.LIFE LIFE研究糖尿病亚组显示：研究糖尿病亚组显示：研究糖尿病亚组显示：研究糖尿病亚组显示：氯沙坦氯沙坦氯沙坦氯沙坦/氢氯噻嗪不影响患者血清葡萄糖水平氢氯噻嗪不影响患者血清葡萄糖水平氢氯噻嗪不影响患者血清葡萄糖水平氢氯噻嗪不影响患者血清葡萄糖水平Lindholm LH,et al.Lancet 2002;359:1004-10.氯沙坦/氢氯噻嗪不影响血钾水平 与基线相比，血钾水平无显著与基线相比，血钾水平无显著性差异性差异Saruta T,et al.Hypertens Res 2007;30:729-39.氯沙坦/氢氯噻嗪不影响尿酸水平Hamada et al.Arzneimittelfarechung 2010 60:71-75氯沙坦/氢氯噻嗪不增加患者夜尿频率Kojima T.et.al.J Am Geriatr Soc 2008;56(11):2155-2156.缬沙坦缬沙坦/氢氯噻嗪氢氯噻嗪S降压疗效显著降压疗效显著S长期服用，降压疗效稳定长期服用，降压疗效稳定S对对AT1AT1/AT2/AT2受体选择性高，更好保护靶器官受体选择性高，更好保护靶器官S全面干预心脑血管、肾脏及糖代谢事件链全面干预心脑血管、肾脏及糖代谢事件链降压疗效显著降压疗效显著JR Benz,HR Black,A Graff,et al，J Hum Hypertens,Dec 1998;12(12):861-6.降压疗效显著降压疗效显著Schmidt,et al.Blood Press2001;10:230降压疗效稳定降压疗效稳定Chrysant Chrysant 对对7373例服用缬沙坦例服用缬沙坦/氢氯噻嗪的原发性高血压患者（氢氯噻嗪的原发性高血压患者（33-7733-77岁）进岁）进行的行的3 3年降压疗效研究，无患者因药物相关副作用退出研究年降压疗效研究，无患者因药物相关副作用退出研究SG Chrysant,DG Wombolt,et al.Current Therapeutic Research.1998(59):762-772更好保护靶器官更好保护靶器官300001000085003000100005000100001500020000250003000035000对AT1/AT2受体的选择性缬沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦 更有效阻断更有效阻断AT1受体介导受体介导的不良作用的不良作用更有效促进更有效促进AT2受体介导受体介导的保护作用的保护作用降低动脉粥样硬化危险降低动脉粥样硬化危险防止心肌重塑防止心肌重塑降压之上的肾保护作用降压之上的肾保护作用增加神经元存活增加神经元存活,减少梗塞减少梗塞 范围范围AJH 2002;15:10061014Hypertension Research 2009;32：229237全面干预心脑血管、肾脏及糖代谢全面干预心脑血管、肾脏及糖代谢事件链事件链 循证证据循证证据：源于90个研究70000例患者40个国家30个终 点7千万病人年的使用经验SVALIANT：降低心梗后死亡率SJIKEI HEART：降低卒中/TIASVALUE：降低新发DMSNAVIGATOR：降低IGT人群新发DMSMARAVAL：降低微量白蛋白尿SDROP：降低蛋白尿SVal-HeFT：降低心衰患者发病及死亡厄贝沙坦厄贝沙坦/氢氯噻嗪氢氯噻嗪S配伍优良，协同增效配伍优良，协同增效S平稳降压，提高达标率平稳降压，提高达标率S显著提高高血压伴糖尿病患者达标率显著提高高血压伴糖尿病患者达标率S提高安全性，降低不良事件发生率提高安全性，降低不良事件发生率配伍优良协同增效配伍优良协同增效厄贝沙坦厄贝沙坦氢氯噻嗪氢氯噻嗪强效降压强效降压扩张扩张外周血管外周血管扩张扩张外周血管外周血管降低血管平滑肌细胞降低血管平滑肌细胞内内NaNa+含量含量抑制醛固酮释放促进排Na+促进水、Na+排泄降低血容量抑制水、抑制水、NaNa+重吸收重吸收阻断阻断AT1AT1受体受体配伍配伍第第1 1周可降低收缩压达周可降低收缩压达12-18mmHg12-18mmHgFranklin S,et al Presented at the 24th ASH,May 6-9 2009,San Francisco USA治疗治疗8 8周可显著降低收缩压达周可显著降低收缩压达29-31mmHg29-31mmHgFranklin S,et al Presented at the 24th ASH,May 6-9 2009,San Francisco USA治疗各期高血压疗效显著治疗各期高血压疗效显著Schrader J,et al.Clin Drug Investig.2007;27(11):783-96平稳降压提高达标率平稳降压提高达标率1801801601401201008060012345678910111213 1415161718 1920 212223(服药后小时服药后小时)所有活性药物在所有时间点上与安慰剂相比所有活性药物在所有时间点上与安慰剂相比 P0.01安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦 300mg/氢氯噻嗪氢氯噻嗪 12.5mg收缩压收缩压(mmHg)舒张压舒张压(mmHg)SBP T/P=0.97 SI=7.8DBP T/P=0.89 SI=6.4Coca A et al.Clin Ther 2003;25:28492864谷峰比值高谷峰比值高谷峰比值谷峰比值(T/P(T/P比值比值)：是指药物降压的谷效应值与峰效应值之间的比值，是长效降压：是指药物降压的谷效应值与峰效应值之间的比值，是长效降压的判断指标。的判断指标。谷峰比值大于谷峰比值大于50%50%的药物才能在的药物才能在2424小时内持续作用。小时内持续作用。美国美国FDAFDA要求将要药物的谷峰比值大于要求将要药物的谷峰比值大于50%50%才能采用才能采用1 1天天1 1次的给药方式。次的给药方式。Coca A.et al Clin Ther.2003;25(11):28492864中国人群治疗后降压达标率达中国人群治疗后降压达标率达94%94%以上以上孙宁玲孙宁玲,等等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志,2005,33(7):618-621.显著提高高血压伴糖尿病患者达标率显著提高高血压伴糖尿病患者达标率2型糖尿病型糖尿病N=79肥胖肥胖N=187达标率达标率()Sowers JR,et al J of Clin Hyper 2006;8(7):470-480INCLUSIVEINCLUSIVE研究研究糖尿病是安博诺降压治疗的获益优势人群糖尿病是安博诺降压治疗的获益优势人群收缩压反应的预测因子收缩压反应的预测因子(n=728)(n=728)显著变量显著变量 p p值值非显著变量非显著变量SBPSBP基线水平更高基线水平更高0.00010.0001种族种族男性的效应大于女性男性的效应大于女性0.010.01年龄年龄(连续变量连续变量)女性女性0.0020.002老年老年(65 65 岁岁)2 2型糖尿病型糖尿病0.00010.0001冠心病史冠心病史糖尿病男性的效应大于糖尿病女性糖尿病男性的效应大于糖尿病女性0.040.04心血管病史心血管病史应用他汀应用他汀0.030.03脂质水平脂质水平疗程疗程0.00010.0001血糖水平血糖水平代谢综合征代谢综合征抗血小板治疗抗血小板治疗腰围腰围BMIBMI基线值基线值INCLUSIVEINCLUSIVE：厄贝沙坦：厄贝沙坦/氢氯噻嗪在不同患者人群中的降压作用氢氯噻嗪在不同患者人群中的降压作用基线基线SBPSBP每增加每增加1mmHg1mmHg，SBPSBP下降幅度增加下降幅度增加 0.90.1mmHg0.90.1mmHg糖尿病患者比非糖尿病患者糖尿病患者比非糖尿病患者SBPSBP下降多下降多5.01.2 mmHg5.01.2 mmHg治疗时间增加治疗时间增加1010天，血压下降增加天，血压下降增加 0.60.1 mmHg0.60.1 mmHg Saunders E,et al J of Clin Hyper 2008;10(1):27-33降低不良事件发生率降低不良事件发生率不良事件不良事件全部全部(n=796)年龄年龄肥胖程度肥胖程度2型糖尿病型糖尿病65岁岁(n=121)65岁岁(n=675)BMI6mmol/L7(0.9)1(0.8)6(0.9)5(1.2)2(0.5)07(1.0)高钾血症高钾血症/血清钾升高血清钾升高3(0.4)03(0.4)1(0.3)2(0.5)03(0.4)低钾血症低钾血症/血清钾降低血清钾降低3(0.4)03(0.4)1(0.3)2(0.5)1(1.0)2(0.3)低血压低血压3(0.4)03(0.4)3(0.7)003(0.4)晕厥晕厥0000000治疗高血压伴糖尿病患者安全性良好低血钾发生率低治疗高血压伴糖尿病患者安全性良好低血钾发生率低 Matthew R,et al Journal of Clinical Hypertension 2007,Supply 5,9(12):23-30大规模临床门诊治疗随访显示大规模临床门诊治疗随访显示不良事件发生率仅不良事件发生率仅0.66%0.66%不良反应发生率不良反应发生率()0.66%0.15%0.27%不良反应不良反应严重不良反应严重不良反应因不良反应停药因不良反应停药Schmieder RE,et al Vascular Health and Risk Management 2009:5 9911000氨氯地平氨氯地平/缬沙坦缬沙坦S全球全球第一个第一个血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂/钙通钙通道阻滞剂单片复方制剂（道阻滞剂单片复方制剂（ARB/CCB SPCARB/CCB SPC）S对各级高血压患者均有显著降压疗效对各级高血压患者均有显著降压疗效S广泛适用于各类高血压人群广泛适用于各类高血压人群S显著提高中国高血压患者血压达标率显著提高中国高血压患者血压达标率S安全性出众安全性出众对各级高血压患者均有显著降压疗效对各级高血压患者均有显著降压疗效1级高血压级高血压n=692级高血压级高血压n=1403级高血压级高血压n=46缬沙坦缬沙坦/氨氯地平氨氯地平160/10mg收缩压自基线降低均值(mmHg)-201mmHg-301mmHg-402mmHg1.Smith et al.J Clin Hypertens 2007;9:355642.Destro et al.J Am Soc Hypertens 2008;2:294302广泛适用于各类高血压人群广泛适用于各类高血压人群EX-EFFECTS：随机、双盲、多中心、平行对照试验n=646，治疗4周Destro M,et al.J Am Soc Hypertens 2008;2:294-302.显著提高中国高血压患者血压达标率显著提高中国高血压患者血压达标率治疗8周中国高血压患者中国高血压患者血压达标率达71%随机、双盲、多中心、平行对照试验n=580，缬沙坦/氨氯地平80/5mg治疗8周血压达标标准：BP140/90mmHg达标达标未达标未达标柯元楠等柯元楠等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2009;39:794-799.安全性出众安全性出众水肿程度较单用氨氯地平减轻较单用氨氯地平减轻70%Fogari et al.J Hum Hypertens 2007;21:220224安全性出众安全性出众症状性低血压发生率低随机、双盲安慰剂对照研究的前瞻性及回顾性亚组分析老年患者老年患者（65 65 岁岁）中，低于中，低于0.30.3的患者有症状性低血压报道的患者有症状性低血压报道非老年患者（非老年患者（1864 1864 岁岁）中，低于）中，低于0.40.4的患者有症状性低血压的报道的患者有症状性低血压的报道数据代表症状性低血压综合征的报告率(低血压相关的不良事件,例如晕厥、低血压、立位性低血压、体位性眩晕、或头晕)Smith et al.J Clin Hypertens 2007;9:355-364TribenzorTribenzorS氨氯地平/奥美沙坦/氢氯噻嗪S抗高血压药物的其他组合不能使高血压得到很好控制的患者S不宜用作一线抗高血压药物S还未在中国上市其他高血压固定复方制剂其他高血压固定复方制剂Teveten HCTTeveten HCTS复方依普罗沙坦/氢氯噻嗪S不良反应 发生率低，头痛、头晕与安慰剂相似 S还未在中国上市Benicar HCTBenicar HCTS复方奥美沙坦/氢氯噻嗪S二线用药S还未在中国上市思考思考S配比剂量灵活性？配比剂量灵活性？S最佳配比剂量？最佳配比剂量？S种族差异性？种族差异性？S准确效益：更充分的循证学证据！准确效益：更充分的循证学证据！资料整理仅供参考,用药方面谨遵医嘱