口腔科专业专业方案设计综合规范化疗.doc

口腔癌化疗药品临床试验方案设计规范
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试验前需得到SFDA同意进行临床试验批文，参考申办方提供相关资料，查阅相关文件，充足了解试验药品结构特点、药理作用特点、动物药代动力学、 动物毒理作用、体内及体外作用、人体药代动力学、人体耐受性试验 及生物利用度等结果，参考国外文件方法，拟出试验方案或修改申办方提供试验方案，最终和申办方、其它研究中心及统计教授讨论修改确定试验方案内容。
一 试验设计
采取多中心、区组随机化、盲法、对照试验方法。
二 对照药选择
依据试验药品类别及SFDA新药审评要求选择合理对照药。阳性对照药品应选择已在中国、外已上市应用，公认为安全、有效化疗药品。
三 病例数设计
依据试验目标（优效、等效、非劣效），参考相关资料，和统计学教授共同商讨，依据统计学方法计算合理并符正当规要求病例数。
四 疾病分期标准及评价
4.1口腔癌临床分期标准：采取UICC和AJCCTNM临床分期标准
4.1.1 T分期 T1：肿瘤最大径≤2cm ；T2：肿瘤最大径>2cm，但≤4cm ；T3：肿瘤最大径>4cm；T4：肿瘤侵犯邻近结构
4.1.2 N分期 N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧耽搁淋巴结转移，最大径≤3cm ；N2：同侧单个淋巴结转移，最大径>3cm，但≤6cm ，或同侧多个里那界转移，最大径均≤6cm ，或双侧或对侧淋巴结转移，最大径≤6cm ；N3：转移淋巴结最大径>6cm
4.1.3 M分期 M0：无远处转移；M1：有远处转移
4.1.4 临床分期 临床I 期：T1N0M0 ；临床II 期：T2N0M0 ；临床III期：T1-3N1M0、T3N0M0 ；临床IV期：T4N0-3M0、T1-4N0-3M1
五 病例选择
5.1 入选标准
1) 年纪：20～80岁。
2) 性别：男女不限。
3) 首诊患者，均经病理活检证实为鳞状细胞癌。
4) 肿瘤部位：舌、口底、牙龈、颊黏膜、腭、磨牙后区。
5) 全身情况：全身情况能够耐受制订诊疗方案者，无手术禁忌症，经过 X 线胸片、肝胆胰脾肾腹部B 超、全身骨骼核素扫描等排除远处转移。
6) 阅读知情同意书，自愿参与该项目标RCT 并署名患者
5.2 病例排除标准
1) 对所研究药品或同类药品相关品种过敏者；
2) 全身情况差，不能耐受诊疗患者：经过入院常规检验，如三大常规、血生化检验、心电图、胸片等判定全身情况，HB<60g/L、WBC<3.0×109/L 、PT<80×109/L 、血清肌苷>133umol/L 时，认为全身情况差，无法使诊疗顺利进行，可提议采取其它诊疗方法。患有严重肝、肾、心血管、中枢神经系统及造血系统疾患者；
3) 有精神、神经系统疾患者；
4) 妊娠、哺乳期妇女；
5) 3月内参与过新药临床试验者；
6) 出现远处转移患者M1，通常提议进行化疗，而不纳入本研究之列
7) 拒绝接收诊疗患者，依从性差，无法使诊疗顺利进行，研究者认为不应纳入者。
5.3 终止标准
1) 受试者自行退出试验；
2) 出现严重不良反应不宜继续用药者；
3) 紧急揭盲者；
4) 关键研究者、伦理委员会、申办方、国家或当地药监局主管人员要求中
止临床研究；
5) 受试者撤回知情同意书；
6) 其它原因需中止试验者。
5.4 剔除标准
1) 严重违反试验方案；
2) 违反了纳入/排除病例标准
3) 受试者入组后未服用任何药品；
4) 受试者服用了违禁药品（如免疫诊疗药品）、用药依从差；
5.5 病例脱落和处理
1) 在临床试验方案中应明确脱落定义，同时对脱落病例尽可能进行随访，跟踪、统计和汇报。
2) 当病例脱落后，研究者应尽可能和受试者联络，问询理由，统计最终一次服药时间，完成全部评价项目。
3) 因过敏反应、不良事件、诊疗无效而退出试验研究者，研究者应依据实际情况妥善安排受试者，以保障受试者权益。
六 给药方案
6.1 药品
(1) 试验药：药名，规格：，企业研制，批号：，使用期：，企业提供
(2) 对照药：药名，规格：，企业研制，批号：，使用期：，企业生产，企业提供。
6.2 给药方法
(1) 试验药：给药剂量、给药方法
(2) 对照药：给药剂量、给药方法
给药前须进行药品皮内试验，无过敏方可使用。
6.3 疗 程
试验药品和对照药品疗程相同，均为一疗程。
6.4 药品包装
6.5 合并用药：对试验研究过程中许可使用药品亦做出对应要求，尤其是在试验研究过程中出现对应急性症状和体征处理。
6.6 药品管理
1) 试验前药品管理
试验前，由申办单位准备试验用药品(包含试验药和对照药)。由统计分析单位按事先所产生随机数(盲底)对分装好试验用药品进行编码，并和对应编号应急信件一起送往各个试验中心，并有对应交接统计。
2) 试验期药品管理
各中心应建立试验药品管理制度，指定一名专门试验用药品管理员。药品专柜上锁、室温保留。建立专用《试验用药品记录表》，统计试验用药药品编号、受试者姓名、发放日期、发放药品数量、回收数量、药品管理员签字等。
研究者在受试者入选后，从试验用药品管理员处领取试验用药品。药品管理员按受试者入选前后次序，按方案设计要求（比如：药品编号从小到大次序）逐例发给对应药品；并在《试验用药品记录表》《试验用药品库存表》中统计相关信息。
3) 试验后药品管理
每位受试者诊疗结束时，研究者应详实统计该受试者实际用药数量；药品管理员应保留好剩下药品，在《试验用药品记录表》中作对应统计，试验结束时由申办者集中回收销毁。
七 有效性和安全性观察指标
7.1 疗效评价标准
化疗后2周对疗效进行评价，具体标准参考WHO标准,CR+PR即视为有效。
1）CR：肿瘤完全消退,连续4w以上
2）PR：肿瘤体积减小50％以上，连续4w以上，无新病变出现
3）NC：肿瘤体积减小<50％或增大在25％以内，连续4w以上，无新病变出现
4）PD：肿瘤增大25％以上,有新病变出现 。
7.2 安全性检测指标
1）第1、2天要统计24h尿量并检测电解质。
2）每三天应复查一次血常规
3）每七天复查一次肝肾功效
4）对于患者出现不适要随时做心脏监护和心电图
八 临床试验步骤
8.1 受试者筛选/入选
1) 签署知情同意书
2) 病史采集：采集并统计受试者通常情况（性别、年纪等）、既往病史及诊疗史、过敏史、病因学检验等。
3) 基线筛选
² 通常体格及生命体征检验（体温、脉搏、血压、心率及呼吸等）；
² 疾病史、用药史、手术史；
² 心电图检验；
² 血常规、尿常规、肝功效、肾功效、血糖；
4) 基线病情评定
² 头颈部CT/MRI、胸部CT、颈部及腹部B超、肿瘤定点（介绍方法）及测量、摄影。
² 体力情况评定：统一采取Karnofsky评分系统进行评定，≥60分纳入研究组。
² 患者对肿瘤主观评述：疼痛、吞咽困难、语言困难、张口困难等 。
² 其它必需检验情况。
8.2 诊疗期（每日，病例观察期）
病例观察期受试者均为符合入选/排除标准，并按随机号分配进入试验组或对照组患者。观察期工作步骤以下：
1) 统计患者肿瘤病灶临床症状及病变范围改变。
2) 血、尿常规、肝肾功效检验：第1、2天要统计24h尿量并检测电解质。每三天应复查一次血常规。每七天复查一次肝肾功效
3) 其它必需检验，必需时。
4) 统计用药及伴随用药情况。
5) 统计用药期间发生不良事件和严重不良事件。
6) 统计受试者完成试验情况，若有中止、脱落，统计原因和最终一次用药日期。
7) 确定完成此次观察内容，研究者署名并签署日期。
8.3 诊疗结束随访（诊疗结束后1-2d及14d）
1) 诊疗结束后1-2日检验
² 通常体格及生命体征检验。
² 血常规、尿常规、肝功效及肾功效。
² 统计患者肿瘤病灶临床症状及病变范围改变。
² 心电图检验。
² 其它必需检验：必需时。
² 总结用药期间发生不良事件和严重不良事件。
² 药品清点：总结试验用药及伴随用药情况，回收保留剩下药品。
² 总结完成方案情况。
² 确定完成观察内容，研究者署名并签署日期。
² 对疗效进行总体评定。
2) 诊疗结束后14日复查
² 统计患者肿瘤病灶临床症状及病变范围改变。
² 若出现不良事件，或诊疗前正常而结束后1日试验室检验异常且具
临床意义者，则依据需要增加相关检验次数，进行追踪复查。
九 疗效评价及评价标准
9.1 临床疗效评价
化疗后2周对疗效进行评价，具体标准参考WHO标准,CR+PR即视为有效。
² CR：肿瘤完全消退,连续4w以上
² PR：肿瘤体积减小50％以上，连续4w以上，无新病变出现
² NC：肿瘤体积减小<50％或增大在25％以内，连续4w以上，无新
病变出现。
² PD：肿瘤增大25％以上,有新病变出现 。
十 安全性评价
10.1 不良事件观察
1) 临床不良事件：认真观察全部受试者在临床研究期间发生任何不良事件，立即统计其临床表现、严重程度、发生时间、连续时间、处理方法及预后等，并判定其和试验药品之间相关性。
2) 化验检验结果异常：用药后出现检验结果异常且有临床意义者，应亲密随访观察，并判定其和试验药品之间相关性。若和受试药品相关，追踪复查直到恢复正常或达成入组时基础值。
10.2 不良事件（AE）严重程度评定标准：
对每个病例汇报进行AE严重程度分级，按轻、中、重度三级分类：
轻度：指轻微反应，症状不发展，通常无需诊疗。
中度：指AE症状显著，关键器官或系统有中度损害。
重度：指关键器官或系统功效有严重损害，缩短或危及生命。
10.3 不良事件（AE）和试验药品关系判定标准
依据药品和不良事件因果关系判定标准，将不良事件和受试药品应用相关性分为5级，即肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、肯定无关。并将肯定相关、很可能相关、可能相关均列为药品不良反应。将药品不良反应病例数总和作为分子，全部可供不良反应评价入选病例作为分母，计算不良反应发生率。
药品不良反应因果关系判定标准
指标
肯定相关
很可能相关
可能相关
可能无关
肯定无关
合理时间次序
是
是
是
是
否
属已知受试药反应类型
是
是
是
否
否
停用受试药可改善
是
是
是或否
是或否
否
再用受试药可反复出现
是
？
？
？
否
反应可有另外解释
否
否
是
是
是
说明：？表示多种不许可再反复给药；“可能无关”表示需深入观察再作评定。
10.4 严重不良事件处理和汇报方法
严重不良事件是指有下列情形之一者：需住院诊疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件。
本试验过程中若发生严重不良事件，不管是否和试验及试验药品相关，应立即主动对症抢救处理，尽可能减小患者损失，立即通知关键研究者，并在二十四小时内汇报：申办单位；组长单位及伦理委员会；国家食品药品监督管理局；医院所在地省食品药品监督管理局；如为组长单位，还需向参与单位进行通报。申办单位和临床负责单位联络人及联络电话见下表：

单 位
联络人
姓名
电 话
传 真
申办方

主研单位

国家药品监督管理局药品注册司药品研究监督处
010－88363228
10.5 应急信件拆阅和汇报
受试者发生严重不良事件时，需立即查明所需药品种类，由研究单位关键研究者向中心责任人汇报后拆阅，即紧急揭盲，一旦揭盲，该受试者将被中止试验，并做脱落病例处理。

十一、参考资料
《世界医学协会赫尔辛基宣言》《药品注册管理措施》《药品临床试验质量管理规范》《化学药品和生物制品临床试验生物统计学技术指导标准》《化学药品临床试验汇报结构和内容技术指导标准》《药品临床试验伦理审查工作指导标准》《药品临床试验伦理审查工作指导标准》