伊班磷酸钠注射液新版说明书.doc

核准日期：07月26日（1ml:1mg） 05月23日（2ml:2mg）
修改日期：01月29日（1ml:1mg）
05月21日
伊 班 膦 酸 钠 注 射 液 说 明 书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：伊班膦酸钠注射液
商品名称：佳诺顺
英文名称：Sodium Ibandronate Injection
汉语拼音：Yibanlinsuanna Zhusheye
【成 份】本品关键成份为伊班膦酸钠。
化学名称： 3-（N-甲基-N-戊基）氨基-1-羟基丙烷-1,1-二膦酸，一钠，一水合物。
化学结构式：

分子式：C9H22N O7P2Na·H2O
分子量：359.24
辅料：醋酸、醋酸钠、氯化钠。
【性 状】本品为无色澄明液体。
【适 用 症】本品适适用于伴有或不伴有骨转移恶性肿瘤引发高钙血症；用于诊疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引发骨痛。
【规 格】（1）1ml:1mg；（2）2ml:2mg（以伊班膦酸计）。
【使用方法用量】本品静脉给药通常应在医院中进行。
高钙血症：
接收本品诊疗前必需给患者用0.9％氯化钠注射液充足水化。医生应同时考虑高钙血症严重程度和肿瘤类型决定给药剂量。对大多数严重高钙血症(白蛋白校正后血清钙浓度≥3mmol/L或12mg/dI)患者，单次4mg剂量是足够。对中度高钙血症(白蛋白校正后血清钙浓度<3mmol/L或<12mg/dI)，单次2mg有效。临床试验中最高单次剂量为6mg，但并未提升疗效。
注意：经白蛋白校正过血清钙浓度(mmol/L)
=血清钙浓度(mmol/L)－[0.02×白蛋白浓度(g/ L)]+0.8或
经白蛋白校正过血清钙浓度(mg/d L)
＝血清钙浓度(mg/d L)﹢0.8×[4－白蛋白浓度(g/d L)]
大多数高钙血症病人血钙水平在本品诊疗后7天内降至正常范围。
本品单次2mg和4mg给药后中位病情复发时间 (白蛋白校正血清钙浓度>3mmol/L)为18~19天，单次6mg，中位病情复发时间26天。
现在只有少数病人（50例）因高钙血症接收过第二次本品静脉诊疗。
通常情况下本品只做一次使用，在高钙血症复发或首次诊疗疗效不佳时可考虑反复用药。遵医嘱。
本品应经过静脉滴注给药，用药时将药品加入0.9％氯化钠注射液500ml或5％葡萄糖溶液500ml中静脉滴注不少于2小时。
骨痛诊疗：
本品4mg稀释于不含钙离子0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，滴注时间不少于4小时。
注意事项：
为避免配伍禁忌，本品只许可和等渗氯化钠或5％葡萄糖溶液混合，不能和含钙溶液混合静脉输注。
尤其说明不推荐本品经动脉给药诊疗诊疗高钙血症，如不小心经动脉或静脉外路径给药能够引发组织损伤，所以，必需确保本品经静脉给药。
【不良反应】
不良反应在频率分级按从高到低次序，标准以下：很常见（≥10%），常见（≥1和＜10），不常见（≥0.1和＜1），罕见（≥0.01和＜0.1），很罕见（≤0.01%）。
肿瘤引发高钙血症诊疗
国外在该适应症中进行了对照临床试验，按推荐剂量静脉注射伊班膦酸钠，诊疗后最常见不良反应为体温升高，部分患者汇报了流感样综合症包含发烧、寒战、骨痛和/或肌肉痛。大多数情况下，这些症状在数小时或数天内消失，无需特殊诊疗。表1列举了在试验中统计不良反应（事件统计时不管因果关系判定结果怎样）。
表1伊班膦酸钠诊疗后肿瘤引发高钙血症对照临床试验中汇报不良反应患者数（百分比）
系统器官分类/不良反应
频率数（%）（n=352）
代谢和营养障碍
常见：低钙血症

10（2.8）
肌肉骨骼和结缔组织疾病：
常见：骨痛
不常见：肌肉痛

6（1.7）
1（0.3）
全身疾病和给药部位反应：
很常见：发烧
不常见：流感样疾病
寒战

39（11.1）
2（0.6）
1（0.3）
注意：本表格汇总了伊班膦酸2mg和4mg剂量数据。事件统计时不管因果关系判定结果怎样。
肾脏排泄钙降低通常伴随血清磷水平下降，无需采取任何诊疗方法。血清钙可能下降到低钙血症水平。
汇报频率较低其它反应以下：
免疫系统疾病：
很罕见：超敏反应
皮肤和皮下组织疾病：
很罕见：血管神经性水肿
呼吸系统，胸腔和纵膈疾病：
很罕见：支气管痉挛
对乙酰水杨酸过敏哮喘患者在接收其它双磷酸盐诊疗时，可能诱发支气管痉挛。
上市后经验
现在为止，没有相关静脉给本品（1mg，2mg及静脉注射4mg）上市后经验信息及本品新安全性信息报道。
下颔骨坏死在接收伊班膦酸诊疗患者中罕有报道。（见注意事项）。
【禁 忌】
对本品药品成份过敏和有严重肾脏疾病（如肾功效不全，血肌酐＞5mg/d L，或＞442µmol/L）者禁用。对其它双磷酸盐化合物过敏者，使用本品应谨慎。
妊娠和哺乳期妇女不应接收本品诊疗，因为现在尚缺乏相关生殖毒性试验资料和人类怀孕时临床用药经验。
本品不能用于儿童，因为缺乏这方面临床经验。
【注意事项】
乳腺癌骨转移患者抚慰剂对照、随机临床研究，未发觉长久伊班膦酸钠诊疗造成肾功效恶化证据。但依据患者个体临床评价，提议在伊班膦酸钠诊疗期间亲密监测其肾功效，血清钙、磷和镁离子浓度。
因为缺乏临床资料，有严重肝脏疾病（肝功效不全）时不应按上述推荐剂量给药。
有心衰危险性病人应避免过分水化。
在开始伊班膦酸钠诊疗转移性骨病之前，应该有效地诊疗低钙血症和其它骨骼和矿物质代谢异常。足量摄取钙和维生素D对于全部患者全部很关键，对无法从饮食中足量摄取患者，应考虑钙和/或维生素D诊疗。可能出现低钙血症，患者血清钙水平应对应校正。
下颔骨坏死在接收双磷酸盐诊疗患者中已经有报道。多数病例来自于接收牙科诊疗癌症患者，但部分来自于绝经后骨质疏松症及其它疾病患者。已知下骸骨坏死危险原因包含癌症，伴随诊疗（如化疗，放疗，皮质类固醇激素）及伴随疾病（如贫血，感染，已经有齿科疾病）。多数报道病例来自于静脉注射双磷酸盐患者，但部分来自于口服诊疗患者。
在诊疗期间，这些患者应尽可能避免进行有创齿科手术。对于在双磷酸盐诊疗期间发生下颔骨坏死患者，齿科手术可能造成病情恶化。对需要进行齿科手术患者，现在尚无资料表明中止双磷酸盐诊疗是否能够降低下颌骨坏死危险。主治医师应依据患者个体收益/风险评定进行临床判定，指导每个患者管理计划。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠分类C
妊娠和哺乳期妇女不应使用本品。
妊娠
生育研究中，静脉注射伊班膦酸1.2mg/kg/day消弱了雌性大鼠受孕能力，口服伊班膦酸1.0至16.0mg/kg/day和静脉注射1.2mg/kg/day时降低着床点数量。口服伊班膦酸5.0至20.0mg/kg/day和静脉注射0.05至0.5mg/kg/day影响自然分娩（难产）。没有证据显示伊班膦酸对大鼠有任何胚胎毒性或致畸影响。大鼠口服伊班膦酸10至100mg/kg/day或静脉注射1mg/kg/day时，内脏变异（甚于输卵管综合症）增加。伊班膦酸应用于兔时，当剂量达成口服20mg/kg/day或静脉注射0.07mg/kg/day时没有证据显示任何胚胎毒性或致畸影响。
尚无妊娠妇女使用本品临床经验。
哺乳
对伊班膦酸能否经过人类乳汁排泌现在尚不清楚。研究显示，哺乳期大鼠静脉注射本品后，在其乳汁中可检测到低水平伊班膦酸。
伊班膦酸不应该在哺乳期使用。
【儿童用药】本品不能用于儿童，因为缺乏这方面临床经验。
【老年用药】见“使用方法用量”。
【药品相互作用】
伊班膦酸钠不应该和含钙溶液混合。
在多发性骨髓瘤患者中，没有观察到本品和美法仑/泼尼松龙并用时产生相互作用。
其它在绝经后妇女中进行药品相互作用研究显示，本品和她莫昔芬或激素替换诊疗（雌激素）之间没有任何潜在相互作用。
健康男性志愿者和绝经后妇女，静脉注射雷尼替丁使伊班膦酸生物利用度增加约20%（在伊班膦酸利用度正常范围内），这可能是因为胃酸降低引发。但当本品和H2受体拮抗剂或其它增加胃内PH值药品适用时，不需要调整剂量。
在药品清除方面，未发觉含有临床意义药品相互作用。伊班膦酸仅经过肾脏排泄清除，且未经任何生物转换。其排泄路径似乎不包含已知和其它活性成份排泄相关酸碱转运系统。另外，伊班膦酸对关键人肝脏P450同工酶无抑制作用，而且不能诱导大鼠肝脏细胞色素P450系统。因为在诊疗浓度时和血浆蛋白结合较少，所以伊班膦酸不能替换其它活性成份。
提议双磷酸盐和氨基糖甙类药品并同时应该谨慎，因为二者均可造成延迟性血钙降低，还应该注意可能伴发低镁血症。
在临床研究当中，伊班膦酸钠和常规抗癌药品、利尿剂、抗生素和镇痛药并用，未出现临床显著相互作用。
以上药品相互作用研究仅在成人中进行。
【药品过量】
至今尚无本品急性中毒经验。
因为临床前试验中高剂量本品对肝和肾脏全部有毒性，所以诊疗中应监测肝肾功效。
如出现诊疗相关低钙血症（血钙水平很低），可予静脉葡萄糖酸钙纠正。
【药理毒理】
伊班膦酸钠属双磷酸盐化合物，能特异地作用于骨组织，对骨骼特异性选择作用是因为双磷酸盐对骨骼中无机物含有高度亲和性。双磷酸盐经过抑制骨细胞活性起作用，但其确切作用机理尚不清楚。
体内试验中，伊班膦酸能预防因性腺功效丧失、维甲酸类化合物、肿瘤或肿瘤提取物引发骨质破坏。经过对Ca45代谢动力学研究和试验中观察到和骨结合带放射性标识四环素从骨骼中释放，证实了伊班膦酸能抑制骨内源性重吸收。
当伊班膦酸剂量远高于药理学有效剂量时，对成骨过程无任何影响。
研究表明，伊班磷酸抑制肿瘤引发溶骨现象，尤其对肿瘤性高钙血症临床诊疗特点是能使血钙水平和尿钙排泄下降。
【药代动力学】
在正常健康志愿者体内进行了伊班膦酸0.5、1.0、2.0mg单次静脉注射后药代动力学研究，在20例绝经后妇女体内进行了2.0、4.0、6.0mg单次静脉注射后药代动力学研究。结果显示下列药代动力学参数和给药剂量无关：终末半衰期10~16小时；总清除率130ml/min；肾脏清除率88 ml/min；肾脏重吸收率（0-32小时）60%；表观分布容积160L。伊班膦酸体内清除过程分两相进行。静脉给药后部分以原形经尿排出，其它部分和骨组织结合。
伊班膦酸单次2、4和6mg静脉滴注2小时给药，其药代动力学参数和剂量相关。单次6mg静脉滴注2小时后血清峰浓度为328ng/ml，而单次2mg静脉滴注2小时后峰浓度为246ng/ml。
现在，尚无高钙血症、肝或肾功效不全时药代动力学资料。
伊班膦酸和血浆蛋白结合率和其血清浓度无关。当伊班膦酸浓度达 ng/ml时，其蛋白结合率为99%，但诊疗剂量下不会达成如此高血药浓度。即使推测伊班膦酸可能和骨组织长久结合，但缺乏相关临床资料。
【贮 藏】遮光，密闭，室温（15~25℃）保留。
【包 装】安瓿包装，2支/盒。
【有 效 期】 24个月。
【实施标准】国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-251）-Z
【同意文号】国药准字H0379（1ml:1mg）国药准字H0347（2ml:2mg）
【生产企业】
企业名称：南京恒生制药厂
生产地址：南京市溧水县经济开发区机场路18号
邮政编码：211200
电话号码：
传真号码：
网 址：.com

核准日期：05月23日
伊班膦酸钠注射液说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：伊班膦酸钠注射液
商品名称：佳诺顺
英文名称：Sodium Ibandronate Injection
汉语拼音：Yibanlinsuanna Zhusheye
【成 份】
本品关键成份为伊班膦酸钠。
化学名称：[1-羟基-3-（N-甲基-N-戊胺基）亚丙基]双膦酸单钠盐一水合物。
化学结构式：

分子式：C9H22NNaO7P2·H2O
分子量：359.23
辅料：醋酸、醋酸钠、氯化钠、注射用水。
【性 状】
本品为无色澄明液体。
【适 用 症】
伴有或不伴有骨转移恶性肿瘤引发高钙血症。
【规 格】
2ml:2mg（以伊班膦酸计）。
【使用方法用量】
本品应在医院内使用。
在用本品诊疗前应合适给0.9％生理盐水进行水化诊疗。本品用量应依据高血钙程度及肿瘤种类决定。
在大多数重度高血钙病人(经白蛋白纠正后血钙*≥3mmol/L或12mg/dI)，可单剂量给4mg；
在中度高血钙病人(经白蛋白纠正后血钙<3mmol/L或<12mg/dI)，2mg即为有效剂量；
国外临床研究最高剂量6mg，但本剂量并未使疗效深入增加。
*经白蛋白纠正血清钙(mmol/L)
=血清钙(mmol/L)-[0.02*白蛋白(g/l)]+0.8或
经白蛋白纠正血清钙(mg/dI)
＝血清钙(mg/dI)+0.8*[4-白蛋白(g/dI)]
在多数病人，升高血清钙水平在7天内降至正常范围。
在给药2~4mg病人，复发(经白蛋白纠正血钙水平再次升高>3mmol/L)平均天数为18~19天。
在给药达6mg病人，复发平均天数为26天。
应将本品稀释于不含钙离子0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液500-750ml中，静脉缓慢滴注，滴注时间不少于2小时。通常情况下本品只做一次使用，如有需要可遵医嘱反复使用。为诊疗高钙血症，有50名病人，接收了第二次诊疗。在高钙血症复发或疗效不好病人可考虑再次给药诊疗。
【不良反应】
少数病人可出现体温升高，有时也会出现类似流感症状，比如发烧、寒战、类似骨骼和/肌肉疼痛情况。在大多数情况下，不需要专门诊疗，几小时或几天以后，症状会自动消失。部分病例还会出现胃肠道不适。
因为肾脏钙排泄降低，常伴有血清膦酸盐水平降低(通常不需诊疗)。血清钙水平可能会降至正常以下。
【禁 忌】
对本品或其它双膦酸盐过敏者禁用。严重肾功效不全者（血清肌酐＞5mg/dl）禁用。
【注意事项】
1、本品不得和其它种类双膦酸类药品合并使用。
2、动物试验中本品曾发生肝、肾毒性，故肝、肾功效损伤者慎用。
3、使用本品过程中，应注意监测血清钙、磷、镁等电解质水平及肝、肾功效。
4、有心功效衰竭危险病人应避免过分水化诊疗。
5、未研究输注本品对司机及使用机器者反应能力及警觉性影响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】
儿童禁用。
【老年用药】
未进行该项试验且无可靠参考文件。
【药品相互作用】
本品和氨基糖甙类药品同用时，可能造成血钙水平长时间下降，同时可能还存在血镁过低情况，故此时应格外小心谨慎。还未进行本品和其它药品间相互作用研究。
【药品过量】
现在还没有诊疗本品急性中毒经验。当发生有临床意义低血钙时，应静脉给葡萄糖酸钙来升高血钙。
【药理毒理】
药理作用：本品为双膦酸盐类骨吸收抑制剂，可能关键经过和骨内羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石溶解和形成，从而产生抗骨吸收作用。其作用机理可能还和本品直接改变破骨细胞形态学或直接抑制成骨细胞介导细胞因子等相关。
【药代动力学】
据文件报道，健康志愿者和绝经期妇女AUC和Cmax在剂量2，4和6mg时和剂量呈线性相关，单次静脉给药4mg时，AUC（药时曲线下面积）为577ng·h/ml，Cmax（血浆峰浓度）为159ng/ml，t1/2（半衰期）为1.56h，CL（药品清除率）为130ml/min。艾本关键排泄路径为肾脏，大部分药品以原形自尿排泄。
【贮 藏】
遮光，密闭保留。
【包 装】
安瓿包装，2支/盒。
【有 效 期】 
24个月。
【实施标准】
WS1-（X-251）-Z
【同意文号】
国药准字H0347
【生产企业】
企业名称：南京恒生制药厂
生产地址：南京市溧水经济开发区机场路18号
邮政编码：211200
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