肿瘤免疫和免疫治疗.ppt
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1、肿瘤免疫和免疫治瘤免疫和免疫治疗TumorImmunityTumorAntigenTumorImmunotherapy一、肿瘤抗原一、肿瘤抗原寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得到了应用寻找和发现新型肿瘤抗原的技术寻找和发现新型肿瘤抗原的技术1.Autologous Typing:基本原理:患者血清通过补体介导杀伤肿瘤细胞最早采用的方法(PNAS,1978)效率低,仅发现了数种肿瘤抗原2.生化技术:洗脱洗脱纯化纯化(HPLC)MHCI结合肽结合肽自体自体CTL克隆克隆致敏肿瘤细胞致敏肿瘤细胞杀伤杀伤得益于蛋白纯化技术的发展(Nature,1990)必须建
2、CTL克隆,仅发现了数种肿瘤抗原3.以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术得益于基因文库技术的发展(Science,1991)需构建CTL克隆和肿瘤细胞株4.重组cDNA文库的血清学分析技术(SEREX)cDNA噬菌体表达文库噬菌体表达文库受体菌受体菌转膜转膜患者血清患者血清二抗二抗阳性克隆阳性克隆建库建库筛库筛库测序和分析测序和分析SEREX的特点(PNAS,1995)克服了必须构建T细胞克隆的难题高效,迄今已经通过此方法发现了2000多种肿瘤抗原部分重要的肿瘤抗原及其产生机制部分重要的肿瘤抗原及其产生机制产生机制产生机制肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤肿瘤致癌病毒产物致癌病毒产物人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒E6
3、和和E7蛋白蛋白宫颈癌宫颈癌EB病毒核抗原病毒核抗原1(EBNA-1)蛋白)蛋白EBV相关淋巴瘤、鼻咽癌相关淋巴瘤、鼻咽癌猿猴空泡病毒猿猴空泡病毒40(SV40)T抗原抗原SV40诱导的啮齿类动物肿瘤诱导的啮齿类动物肿瘤基因突变或(抑)癌基因基因突变或(抑)癌基因产物产物突变的突变的P53蛋白蛋白约约50%人类肿瘤人类肿瘤突变的突变的Ras蛋白蛋白约约10%人类肿瘤人类肿瘤过表达的过表达的Her-2/neu乳腺癌等乳腺癌等糖基化蛋白糖基化蛋白神经节苷脂神经节苷脂GM2和和GD2黑色素瘤黑色素瘤正常组织中的隐蔽抗原正常组织中的隐蔽抗原黑色素瘤抗原黑色素瘤抗原(MAGE)-1、MAGE-3等等黑色
4、素瘤等黑色素瘤等色素分化抗原色素分化抗原Gp100、MART黑色素瘤黑色素瘤胚胎抗原胚胎抗原癌胚抗原癌胚抗原(CEA)结肠癌等多种肿瘤结肠癌等多种肿瘤甲胎蛋白(甲胎蛋白(AFP)肝癌肝癌分化抗原分化抗原CD10、CD20B淋巴瘤淋巴瘤前列腺特异抗原前列腺特异抗原(PSA)前列腺癌前列腺癌二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平免疫平衡状态衡状态正相调控正相调控负相调控负相调控肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群调节性调节性T细胞(细胞(regulatoryTcells,Treg)髓系来源的抑制性细胞髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derive
5、dsuppressorcells,MDSCs)肿瘤相关巨噬细胞(肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages,TAM)调节性调节性NK细胞(细胞(regulatoryNKcells)调节性树突状细胞(调节性树突状细胞(regulatoryDC)1.肿瘤调节性T细胞tumor regulatory T cells,Treg1975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发生发展中发挥重要作用(Immunol.Commun.,1975,4,201217)(1)Treg在肿瘤免疫中的作用研究历史在肿瘤免疫中的作用研究历史1980年的实验研究首次报道了抑制性T细胞对抗肿瘤免疫功能的抑
6、制作用(J Exp Med.1980;151:69-80)1990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提出体内存在抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的抑制作用(J Immunol,1990,145,2359-64)1999年动物实验发现去除Treg能增强抗肿瘤免疫(J Immunol.1999;163:5211-8)2001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多(Cancer Res.2001;61:4766-72)2003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势会促进肿瘤的生长(Proc Natl Acad Sci U S A.2003;100(19):10902-6)2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤
7、的进展和预后相关 (Nat Med.2004;10:942-9)2004年明确提出Treg在肿瘤免疫的调节中发挥着关键作用(J Exp Med,2004,200:771-82)2004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的直接接触对效应T细胞的抑制作用(Immunity.2004;20:107-18)Treg对NK细胞的抑制Treg对NKT细胞的抑制2005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生在肿瘤局部且逆转这种抑制作用即使对于晚期肿瘤也具有治疗作用(J Exp Med,2005,201:779-91)2005年提出并证明存在肿瘤特异性Treg(J Immunol.2005;175:5058
8、-66,Blood,2005,106:1008-11)2005年报道了靶向清除Treg临床应用项目(J Clin Invest,2005:115:3623-33)2006年后Treg在肿瘤免疫和免疫治疗中的作用及其机制得到了深入研究(Nat Rev Immunol,2006,6:295-307,J Immunol.2007;178:2155-62)2007-2008年针对Treg的肿瘤治疗思路的改变(Nat Rev Cancer,2007:880-7,J Exp Med,2008,205:825-39)2009年Treg的作用得到进一步确认Liu Z,Kim JH,Falo LD Jr,You
9、 Z.Tumor regulatory T cells potently abrogate antitumor immunity.J Immunol.2009 May 15;182(10):6160-7Beyer M,Schultze JL.Curr Pharm Des.Regulatory T cells:major players in the tumor microenvironment.2009;15(16):1879-92(2)肿瘤)肿瘤Treg的产生机制的产生机制一种肿瘤诱导的一种肿瘤诱导的CD4+CD69+CD25-调节调节性性T细胞发现和功能研究细胞发现和功能研究肿瘤诱导肿瘤诱
10、导CD4+CD69+CD25-调节性调节性T细胞产生细胞产生CD4+CD69+CD25-T细胞抑制细胞抑制CD4T细胞反应细胞反应JImmunol,2009(3)肿瘤)肿瘤Treg抑制作用的机制抑制作用的机制(4)针对肿瘤)针对肿瘤Treg的免疫治疗的免疫治疗depletingmanaging非特异性非特异性Treg的清除的清除(CD25 mAb、IL-2+白喉毒素、foxp3 mRNA转染DC等)特异性特异性Treg的的清除清除提高效应提高效应T细胞抗细胞抗Treg的抑制作用的的抑制作用的能力能力(A20-silenced DCs)阻断阻断Treg的的趋化和聚集趋化和聚集抑制抑制Treg的的
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