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先天性肾上腺皮质---蒋玲.ppt
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1、先天性肾上腺皮质-蒋玲先天性肾上腺皮质增生症诊治进展一、概述一、概述二、分型二、分型三、诊断三、诊断四、治疗四、治疗先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症congenital adrenal hyperplasia,CAH一、概述一、概述是一组由编码皮质激素合成必需酶是一组由编码皮质激素合成必需酶基因突变致肾上腺皮质类固醇类激基因突变致肾上腺皮质类固醇类激素合成障碍所引起的疾病素合成障碍所引起的疾病常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症(90%以上以上)一、概述哺乳动物体内分泌类固醇激素的组织:哺乳动物体内分泌类固醇激素的组织:肾上腺皮质肾上腺皮质 卵巢卵巢 睾丸
2、睾丸 胎盘胎盘一、概述类固醇合成酶组织特异性分布类固醇合成酶组织特异性分布酶酶肾上腺皮质肾上腺皮质卵巢卵巢睾丸睾丸胎盘胎盘球状带球状带束状带束状带网状带网状带内膜内膜细胞细胞颗粒颗粒细胞细胞P450SCC+3HSDHSD+P450C17-+-+P450C21+-P45011-+-P450aldo+-17HSDHSD-+P450arom-+产生激素产生激素盐盐糖雄糖雄糖雄糖雄糖雄糖雄孕雌孕雌雄雌雄雌孕雌孕雌 盐皮质激素途径盐皮质激素途径 糖皮质激素途径糖皮质激素途径 性激素途径性激素途径胆固醇胆固醇 孕烯醇酮孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮脱氢异雄酮 孕酮孕酮 17-羟孕酮羟孕酮
3、 雄烯二酮雄烯二酮 11-脱氧皮质酮脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇脱氧皮质醇 睾酮睾酮 皮质酮皮质酮 皮质醇皮质醇 二氢睾酮二氢睾酮 18-羟皮质酮羟皮质酮 醛固酮醛固酮 1)2)3)3)4)4)2)2)5)5)8)8)6)6)7)1)20,22-碳裂解酶碳裂解酶(CYP11A)2)3-羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶(3-HSD)3)17-羟化酶羟化酶(CYP17)4)17,20-碳裂解酶碳裂解酶(CYP17)5)21-羟化酶羟化酶(CYP21)6)11-羟化酶羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶羟脱氢酶(CYP11B2)肾上腺皮质类固醇激素生理作用肾
4、上腺皮质类固醇激素生理作用盐皮质激素(以醛固酮为主):调节机体的水盐代谢。盐皮质激素(以醛固酮为主):调节机体的水盐代谢。作用概括为保钠、保水、排钾。作用概括为保钠、保水、排钾。糖皮质激素(皮质醇):重要的应激激素。糖皮质激素(皮质醇):重要的应激激素。物质代谢:糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢;物质代谢:糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢;血液系统:增强骨髓的造血功能,增加红细胞和血小板的数目;血液系统:增强骨髓的造血功能,增加红细胞和血小板的数目;抗炎症、抗过敏作用;抗炎症、抗过敏作用;水代谢:一定的保钠、排水和保钾作用;水代谢:一定的保钠、排水和保钾作用;应激反应。应激反应。性激素(雄激素):性激
5、素(雄激素):促进雄性的性器官和第二性征的发育和维持促进雄性的性器官和第二性征的发育和维持 促进蛋白质合成,使身体肌肉发达促进蛋白质合成,使身体肌肉发达二、分型1、21-羟化酶羟化酶(CYP21)缺陷症缺陷症最常见最常见CAH的类型的类型基因定位于第基因定位于第6号染色体短臂号染色体短臂(6p21.3)HLA-B、DR、CYP21基因位点紧基因位点紧密连锁,因此可以用密连锁,因此可以用HLA分型对分型对CYP21缺陷症患者进行基因分型缺陷症患者进行基因分型基因突变位点不同基因突变位点不同 CYP21酶活酶活性降低程度不同性降低程度不同 临床表现轻重临床表现轻重不同不同 盐皮质激素途径盐皮质激素
6、途径 糖皮质激素途径糖皮质激素途径 性激素途径性激素途径胆固醇胆固醇 孕烯醇酮孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮脱氢异雄酮 孕酮孕酮 17-羟孕酮羟孕酮 雄烯二酮雄烯二酮 11-脱氧皮质酮脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇脱氧皮质醇 21-去氧皮质醇去氧皮质醇 睾酮睾酮 皮质酮皮质酮 皮质醇皮质醇 二氢睾酮二氢睾酮 18-羟皮质酮羟皮质酮 醛固酮醛固酮 1)2)3)3)4)4)2)2)5)5)8)8)6)6)7)1)20,22-碳裂解酶碳裂解酶(CYP11A)2)3-羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶(3-HSD)3)17-羟化酶羟化酶(CYP17)4)17,20-碳裂解酶碳裂解酶(CYP1
7、7)5)21-羟化酶羟化酶(CYP21)6)11-羟化酶羟化酶(CYP11B1)7)18-羟化酶羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶羟脱氢酶(CYP11B2)6)1、21-羟化酶羟化酶(CYP21)缺陷症缺陷症n临床表现临床表现(不同程度不同程度):皮质醇缺乏症群皮质醇缺乏症群ALD缺乏缺乏继发性继发性ACTH增加刺激肾上腺皮质增生致雄激素、孕酮、增加刺激肾上腺皮质增生致雄激素、孕酮、17-OHP合合成增多成增多n严重程度:极度严重经典型、中度严重型、轻度型严重程度:极度严重经典型、中度严重型、轻度型 经典型经典型 非经典型非经典型1、21-羟化酶羟化酶(CYP21)缺陷症缺陷症极度严重
8、型极度严重型 中度严重型中度严重型 轻度型轻度型 经典型经典型 非经典型非经典型 失盐型失盐型 非失盐型非失盐型 非失盐型非失盐型 (单纯女性男性化型单纯女性男性化型)产后发病产后发病 产前发病产前发病 产前发病产前发病 1)第二性征早现第二性征早现 2)发育轻度加快发育轻度加快 3)女性多毛症女性多毛症 女性假两性畸形女性假两性畸形 女性假两性畸形女性假两性畸形 4)月经紊乱月经紊乱 无症状无症状 图为图为21-羟化酶缺陷症的临床分型图谱羟化酶缺陷症的临床分型图谱1、21-羟化酶羟化酶(CYP21)缺陷症缺陷症极度严重经典型极度严重经典型(失盐型失盐型)胎儿期起病胎儿期起病出生后表现为皮质醇
9、缺乏症群出生后表现为皮质醇缺乏症群(低血糖症、肾上腺皮质功能减低危象低血糖症、肾上腺皮质功能减低危象)女性新生儿的外生殖器男性化女性新生儿的外生殖器男性化失盐症群失盐症群(低钠、高钾、代谢性酸中毒)低钠、高钾、代谢性酸中毒)血血17-OHP(17羟孕酮羟孕酮)血血21-去氧皮质醇去氧皮质醇血雄烯二酮血雄烯二酮血睾酮血睾酮尿孕三醇尿孕三醇(17-OHP代谢产物代谢产物)尿尿17-KS(17-酮类固醇,为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物)酮类固醇,为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物)血皮质醇、醛固酮血皮质醇、醛固酮 伴血浆伴血浆PRA1、21-羟化酶羟化酶(CYP21)缺陷症缺陷症中度单纯男性化型
10、中度单纯男性化型胎儿期起病胎儿期起病出生后表现为皮质醇缺乏症群出生后表现为皮质醇缺乏症群女性新生儿患者外生殖器男性化女性新生儿患者外生殖器男性化无失盐表现无失盐表现(ALD合成基本不受影响合成基本不受影响,肾脏保钠功能良好肾脏保钠功能良好)出生后:出生后:严重的女性男性化被认为是男婴严重的女性男性化被认为是男婴(但女性的性腺和内生殖器发育正常),但女性的性腺和内生殖器发育正常),男性较难发现,常因出现假性性早熟男性较难发现,常因出现假性性早熟(但睾丸很小但睾丸很小)而被发现。而被发现。1、21-羟化酶羟化酶(CYP21)缺陷症缺陷症中度单纯男性化型中度单纯男性化型 儿童期:儿童期:a)生长加速
11、、肌肉发达、骨龄超前、骨骺提前融合、最终身高常不及正生长加速、肌肉发达、骨龄超前、骨骺提前融合、最终身高常不及正常人;常人;b)如未用如未用GC治疗,一般不出现正常的青春期发育;治疗,一般不出现正常的青春期发育;c)女性患者月经稀发、不规则或闭经,多数患者不育,肌肉发达,嗓音女性患者月经稀发、不规则或闭经,多数患者不育,肌肉发达,嗓音变粗,出现痤疮、喉结、多毛,阴毛、腋毛提早出现;变粗,出现痤疮、喉结、多毛,阴毛、腋毛提早出现;d)男性患者小睾丸和生精障碍而不育,少数正常。男性患者小睾丸和生精障碍而不育,少数正常。青春期前及青春期:青春期前及青春期:垂体促性腺激素对垂体促性腺激素对GnRH的反
12、应可正常。的反应可正常。经治疗的经典型女性患者经治疗的经典型女性患者60%有生育能力;有生育能力;ACTH过度分泌,皮肤色素沉着。过度分泌,皮肤色素沉着。1、21-羟化酶羟化酶(CYP21)缺陷症缺陷症中度单纯男性化型中度单纯男性化型血血17-OHP(17羟孕酮羟孕酮)血血21-去氧皮质醇去氧皮质醇血雄烯二酮血雄烯二酮血睾酮血睾酮尿孕三醇尿孕三醇(17-OHP代谢产物代谢产物)尿尿17-KS(17-酮类固醇,为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物)酮类固醇,为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物)血皮质醇血皮质醇醛固酮正常伴血浆醛固酮正常伴血浆PRA可轻度可轻度1、21-羟化酶羟化酶(CYP21)缺陷
13、症缺陷症轻度型轻度型临床表现较轻临床表现较轻无失盐症群无失盐症群女性患者:出生时外生殖器正常,生长过程中可出现雄激素过多女性患者:出生时外生殖器正常,生长过程中可出现雄激素过多的症状和体征而被诊断。的症状和体征而被诊断。男性患者:无症状或症状较轻,可出现青春期发育提前、性毛早男性患者:无症状或症状较轻,可出现青春期发育提前、性毛早现、痤疮、生长轻度加速,但成年后身材较矮,伴生精障碍。现、痤疮、生长轻度加速,但成年后身材较矮,伴生精障碍。1、21-羟化酶羟化酶(CYP21)缺陷症缺陷症轻度型轻度型血血17-OHP(17羟孕酮羟孕酮),少数正常少数正常血血21-去氧皮质醇去氧皮质醇血雄烯二酮血雄烯
14、二酮血睾酮血睾酮尿孕三醇尿孕三醇(17-OHP代谢产物代谢产物)尿尿17-KS(17-酮类固醇,为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物)酮类固醇,为肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物)血皮质醇血皮质醇醛固酮正常醛固酮正常二、分型2、CYP11B缺陷症缺陷症引起引起CAH的第二大病因的第二大病因(5-8%)有两种同工酶:有两种同工酶:CYP11B1(11-羟化酶羟化酶)CYP11B2(ALD合成酶合成酶)基因定位于第基因定位于第8号染色体长臂号染色体长臂(8q21-q22)盐皮质激素途径盐皮质激素途径 糖皮质激素途径糖皮质激素途径 性激素途径性激素途径胆固醇胆固醇 孕烯醇酮孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮羟
15、孕烯醇酮 脱氢异雄酮脱氢异雄酮 孕酮孕酮 17-羟孕酮羟孕酮 雄烯二酮雄烯二酮 雄烯二醇雄烯二醇 11-脱氧皮质酮脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇脱氧皮质醇 21-去氧皮质醇去氧皮质醇 睾酮睾酮 皮质酮皮质酮 皮质醇皮质醇 二氢睾酮二氢睾酮 18-羟皮质酮羟皮质酮 醛固酮醛固酮 1)2)3)3)4)4)2)2)5)5)8)8)6)6)7)1)20,22-碳裂解酶碳裂解酶(CYP11A)2)3-羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶(3-HSD)3)17-羟化酶羟化酶(CYP17)4)17,20-碳裂解酶碳裂解酶(CYP17)5)21-羟化酶羟化酶(CYP21)6)11-羟化酶羟化酶(CYP11B1)7)18
16、-羟化酶羟化酶(CYP11B2)8)18-羟脱氢酶羟脱氢酶(CYP11B2)6)2)2、CYP11B缺陷症缺陷症n生化改变:生化改变:11-脱氧皮质酮脱氧皮质酮(DOC):弱的盐皮质激素:弱的盐皮质激素 含量增加含量增加 水钠潴留和血容量增加水钠潴留和血容量增加 PRA抑制抑制11-脱氧皮质醇脱氧皮质醇睾酮睾酮、尿、尿17-KS皮质醇皮质醇醛固酮醛固酮n临床表现临床表现经典型:高血压、女性男性化经典型:高血压、女性男性化非经典型:血压正常或轻度增高、女性男性化不明显非经典型:血压正常或轻度增高、女性男性化不明显(轻度阴蒂肥大、轻度阴蒂肥大、多毛、月经稀发、座疮等多毛、月经稀发、座疮等)二、分型
17、3、3-羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶(3-HSD)-HSD)缺缺陷症陷症两种类型:两种类型:3-HSD I-HSD I型型(外周组织外周组织-性腺型)性腺型)3-HSD II-HSD II型(肾上腺型(肾上腺-性腺型)性腺型)编码基因定位于第编码基因定位于第1号染色体短臂号染色体短臂(1p13)盐皮质激素途径盐皮质激素途径 糖皮质激素途径糖皮质激素途径 性激素途径性激素途径胆固醇胆固醇 孕烯醇酮孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮脱氢异雄酮 孕酮孕酮 17-羟孕酮羟孕酮 雄烯二酮雄烯二酮 雄烯二醇雄烯二醇 11-脱氧皮质酮脱氧皮质酮 11-脱氧皮质醇脱氧皮质醇 21-去氧皮质醇去氧
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