加味二至丸颗粒治疗绝经后骨质疏松的疗效观察.pdf

1316诊治分析浙江临床医学2023年9月第25卷第9期加味二至丸颗粒治疗绝经后骨质疏松的疗效观察张忠良 费霖莉 林俊宏【摘要】目的 观察加味二至丸颗粒治疗绝经后骨质疏松症的疗效及对E2和OPG水平的影响。方法 选择符合标准的绝经后骨质疏松症患者60例，根据数字随机表法分为观察组和对照组，每组各30例。对照组采用口服碳酸钙咀嚼片、阿法骨化醇软胶囊抗骨质疏松治疗，观察组在对照组基础上加用加味二至丸颗粒冲服，共治疗12周。分别于治疗前及随访24周时测定患者骨密度及骨代谢指标，并进行症候量化评分，于治疗前、治疗12周及随访24周时测定患者E2及OPG水平。结果 60例患者均随访至24周。两组患者骨密度及25（OH）D均高于治疗前，BGP及-CTX均低于治疗前，差异有统计学意义（P0.05）；同时随访至24周时，观察组骨密度高于对照组，观察组BGP及-CTX均低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。随访24周，观察组症候量化评分低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。观察组与对照组E2水平比较，差异有统计学意义（F=4.696，P=0.034）；不同时间点之间的E2水平存在统计学差异（F=23.103，P0.001）；组间因素与时间因素存在交互效应（F=12.045，P0.001）；治疗12周及随访24周，观察组E2水平高于对照组（P0.05）。观察组与对照组OPG水平比较，两组间差异有统计学意义（F=19.748，P0.001）；不同时间点之间OPG水平存差异有统计学意义（F=83.587，P0.001）；组间因素与时间因素存在交互效应（F=11.780，P0.001）；治疗12周及随访24周，观察组OPG水平高于对照组（P0.05）。结论 加味二至丸颗粒在西医药物治疗基础上可有效调节绝经后骨质疏松患者骨代谢速率及提高骨密度，升高E2及OPG水平。其治疗机制可能是加味二至丸颗粒通过增加机体E2的分泌，调节RANKL-RANK-OPG轴的表达，降低骨高转换率，从而提高骨密度。【关键词】骨质疏松 绝经后 二至丸 骨密度 雌二醇 骨保护素【Abstract】Objective ToobservetheclinicalefficacyofJiaweiErzhiwanGranulesintreatingpostmenopausalosteoporosis,andtheeffectonestradiol(E2)andOsteoprotegerin(OPG)levels.Methods Sixtypatientswithpostmenopausalosteoporosiswhometthecriteriawereselectedanddividedintoobservationgroupandcontrolgroupaccordingtothenumberrandomtablemethod,with30casesineachgroup.Thecontrolgroupwastreatedwithoralcalciumcarbonatechewabletablets,alfacalcidolsoftcapsulesforosteoporosis,whiletheobservationgroupwasgivenJiaweiErzhiwanGranulesinthemorningandeveningonthebasisofthecontrolgroup.Bothgroupsweretreatedfor12weeksandfollowedupto24weeks.Bonemineraldensity,bonemetabolismindexesandquantitativescoreofsymptomsweremeasuredbeforetreatmentand24weeksoffollow-up,andthelevelsofestradiolandosteoprotegerinweremeasuredbeforethetreatment,12weeksoftreatment,and24weeksoffollow-up.Results All60patientscompletedfollow-upof24weeks.Thebonemineraldensityand25(OH)Dofthetwogroupswerehigherthanthosebeforethetreatment,whileboneglaprotein(BGP)and-CTXwerelowerthanthosebeforethetreatment,andthedifferenceswerestatisticallysignificant(P0.05).At24weeksfollow-up,thebonemineraldensityintheobservationgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup,whileBGPand-CTXwerelowerthanthoseinthecontrolgroup,andthedifferenceswerestatisticallysignificant(P0.05).At24weeksfollow-up,quantitativescoreofsymptomsintheobservationgroupwaslowerthanthatinthecontrolgroup.ThedifferenceofE2levelbetweenthetwogroupswasstatisticallysignificant(F=4.696,P=0.034).TherewerestatisticaldifferencesinE2levelamongdifferenttimepoints(F=23.103,P0.001).Andtherewasaninteractiveeffectbetweenthegroupfactorandtimefactor(F=12.045,P0.001).AndthelevelsofE2intheobservationgroupwerehigherthancontrolgroupat12weeksoftreatmentand24weeksfollow-up(P0.05).ThedifferenceofOPGlevelbetweenthetwogroupswasstatisticallysignificant(F=19.748,P0.001).TherewerestatisticaldifferencesinOPGlevelamongdifferenttimepoints(F=83.587,P0.001).Therewasaninteractiveeffectbetweenthegroupfactorandtimefactor(F=11.780,P0.001).AndthelevelsofOPGintheobservationgroupwerehigherthancontrolgroupat12weeksoftreatmentand24weeksfollow-up(P0.05).Conclusion JiaweiErzhiwanGranulescaneffectivelyregulatebonemetabolismandincreasebonedensityinpatientswithpostmenopausalosteoporosis,andincreaseestradiolandosteoprotegerinlevelsonthebasisofwesternmedicinetreatment.ThetherapeuticmechanismmaybethatJiaweiErzhiwanGranulescanincreasethesecretionofestradiolandregulatetheexpressionofrankl-rank-OPGaxis,thenreducethehighconversionrateofbonemetabolismandimprovebonedensity.【Key words】Osteoporosis Postmenopausal Erzhiwan Bonedensity Estradiol Osteoprotegerin绝经后骨质疏松症（postmenopausalosteoporosis，PMOP）为原发性骨质疏松症一种，是由于绝经后妇女雌激素水平急剧下降导致骨组织微结构破坏改变而产生的以骨脆性增加作为主要特征的一种代谢性疾病1。PMOP 为骨质疏松症占比最大的一种类型，绝经后女性骨质疏松症发生骨折的概率比绝经前高 3 倍2，并引发各种并发症。目前对于 PMOP 尚无可安全重建疏松骨质的有效措施，西药治疗 PMOP 疗效确切，但其安全性仍值得关注。中医药治疗骨质疏松症历史悠长，疗效明显，同时不良反应少。二至丸是中医学补益肝肾之良方，目前二至丸已被应用于治疗绝经后骨质疏松及骨质疏松性骨折，可改善患者的骨密度及临床疼痛症状。本研究通过观察加味二至丸颗粒对 PMOP 患者骨密度及血清各指标的影响，探讨其可能的治疗机制，为 PMOP的防治提供新的思路。1 资料与方法1.1 临床资料 选择绝经后骨质疏松患者 60 例。（1）西医诊断标准：诊断标准参考 2017 年中华医学会骨质作者单位：321017 浙江中医药大学附属金华市中医院1317浙江临床医学2023年9月第25卷第9期疏松和骨矿盐疾病分会制订的 原发性骨质疏松症诊疗指南诊断标准1：髋部或椎体脆性骨折；DXA测量的中轴骨骨密度或桡骨远端 1/3 骨密度的 T 值-2.5；骨密度测量符合低骨量（-2.5T 值 0.05），具有可比性，见表1。本研究已通过本院医学伦理委员会审核批准。表1 两组患者基线资料比较（xs）组别n年龄（岁）体质量指数（kg m-2）绝经年限（年）BMD（g/cm-2）观察组3062.736.8123.871.6112.152.000.2820.033对照组3061.556.3224.111.8211.681.950.2880.034t 值0.6940.6420.9280.669P 值0.4910.6010.3750.5061.2 方法 对照组：采用口服碳酸钙咀嚼片（0.1g/次，2 次/d），阿法骨化醇软胶囊（0.5g/次，1 次/d）抗骨质疏松治疗，连续治疗 12 周。观察组：在对照组基础上，加用加味二至丸颗粒，早晚冲服，连续治疗 12周。加味二至丸颗粒组成：墨旱莲 12g，女贞子 12g，山茱萸 10g。同时加强营养、均衡膳食，保证充足的日照，进行规律的运动锻炼，戒烟，限酒、咖啡及碳酸饮料等。1.3 观察指标 治疗前及随访 24 周时应用 DXA 检测非优势侧桡骨远端1/3骨密度；并于清晨空腹采集血样，应用化学发光免疫分析法测定骨代谢指标，包括骨钙素（BGP）、25 羟基维生素 D25（OH）D及-胶原特殊系列（-CTX）。治疗前及随访 24 周时进行中医症候量化评分3：主症（腰背疼痛）根据严重程度（无、轻、中、重）分别计 0、3、6、9 分；次症（腰膝酸软无力、下肢抽筋）根据严重程度（无、轻、中、重）分别计 0、2、4、6 分；次症（步履艰难、持重困难）根据严重程度（无、轻、中、重）分别计 0、1、2、3 分。治疗前、治疗 12 周及随访 24 周时清晨空腹采集血样，应用化学发光法测定雌二醇（E2）水平，用酶联免疫法（ELISA）检测骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）水平。1.4 统计学方法 应用 SPSS21.0 统计软件。符合正态分布以计量资料（xs）表示，组内比较采用配对样本t 检验，组间比较采用独立样本 t 检验；不符合正态分布以 M（Q1，Q3）表示，组内比较采用 Wilcoxon 秩和检验，组间比较采用 Mann-Whitney 检验。两组间治疗前后 E2 及 OPG 水平比较采用重复测量方差分析。P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1两组骨密度、骨代谢指标及症候量表评分比较 见表 2。表2 两组患者治疗前后骨密度、BGP、PINP、及CTX水平比较（xs）组别时间骨密度（g/cm-2）BGP（ng/mL）25（OH）D（nmol/L）-CTX（ng/mL）症候量表评分观察组 治疗前0.2830.03314.243.2832.238.170.420.0513.0（12.0，14.3）随访 24 周0.3160.041*#9.213.36*#39.088.85*0.270.06*#11.0（8.8，12.0）*#对照组 治疗前0.2880.03413.633.0833.406.960.410.0613.0（10.8，14.0）随访 24 周0.2940.035*11.503.68*37.157.65*0.330.07*12.0（10.8，13.0）*注：与治疗前比较，*P0.05；与对照组比较，#P0.052.2 两组患者 E2 水平比较 见表 3。表3 两组患者治疗前后E2水平比较（xs），pg/mL组别n治疗前治疗 12 周随访 24 周观察组3016.861.8419.052.41*#19.712.79*#对照组3017.171.9317.632.2517.592.18注：与对照组比较，*P0.05；与治疗前比较，#P0.052.3 两组患者 OPG 水平比较 见表 4。表4 两组患者治疗前后OPG水平比较（xs），g/L组别n治疗前治疗 12 周随访 24 周观察组300.880.121.250.18*#1.320.22*#对照组300.900.111.090.15#1.060.19#注：与对照组比较，*P0.05；与治疗前比较，#P0.053 讨论PMOP 患者由于绝经后体内雌激素水平下降，骨形成与骨吸收均较活跃，骨代谢加快，为一种高转换型骨质疏松症。绝经后女性雌激素水平与骨密度和骨代谢水平呈显著正相关4，骨重建的失衡是 PMOP的主要发病机制5。临床主要表现为骨折风险和骨痛增加，严重影响患者的生活质量，甚至出现死亡。在绝经后的妇女中，由于骨质疏松导致的骨折比中风、心肌梗死和乳腺癌加起来更常见6。二至丸源自清医方集解，由女贞子和墨旱莲两味中药组成，为补益肝肾良方，本研究在二至丸中加味山茱萸，入肝肾经，以辅助二至丸补肝肾、强筋骨之功效。近年来，国内外学者对女贞子进行大量研究表明，女贞子可促进骨形成、调控骨代谢，对骨质疏松有较好防治作用7-8。同时通过对二至丸成分的研究9-10发现，醚萜类、黄酮类物质、特女贞苷、红景天苷和槲皮素具有促进细胞增殖、抗骨质疏松的作用。骨代谢指标中 BGP 为骨形成标志物，血清中 BGP水平能够直接反映成骨细胞活性和骨形成情况，绝经1318浙江临床医学2023年9月第25卷第9期后骨质疏松女性血清 BGP 明显高于绝经后非骨质疏松女性11。25（OH）D 能调节钙磷吸收而维持正常骨代谢，而当 25（OH）D 降低时，可引起钙磷吸收减少而阻碍骨骼骨化，并造成骨量下降12-13。-CTX 为骨吸收的敏感标志物，可反映破骨细胞骨吸收活性，其升高程度与破骨细胞活性增高的程度相一致14。雌激素是内分泌系统分泌的类固醇激素，其中 E2 活性强，在体内起主要作用15。雌激素可通过雌激素受体介导直接刺激成骨细胞分化增殖或抑制破骨细胞的形成和活性，来促进骨形成或抑制骨吸收16-17。现代研究表明RANKL-RANK-OPG 轴是雌激素作用于骨骼代谢的中间环节，雌激素的作用可引起骨髓干细胞和成骨细胞表达 OPG 增加18-19，而 OPG 作为一种骨质疏松保护因子，能增加骨小梁骨量，减少破骨细胞数，具有抑制骨吸收的功能。本研究显示，加味二至丸颗粒在西医药物治疗基础上能有效提高绝经后骨质疏松患者的骨密度，降低BGP、-CTX 及升高 25（OH）D，同时升高血清中 E2及 OPG 水平。其机制可能是加味二至丸颗粒通过增加机体 E2 分泌，调节 RANKL-RANK-OPG 轴的表达，降低骨高转换率，从而提高骨密度发挥抗骨质疏松的作用。同样，郑红霞等20在研究中也发现二至丸具有上调血中 E2 含量和靶器官雌激素受体水平的作用，改善绝经后骨质疏松症状。综上所述，加味二至丸颗粒在西医药物治疗基础上可有效调节绝经后骨质疏松患者骨代谢速率及提高骨密度，升高 E2 及 OPG 水平。参考文献1 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