腺泡状软组织肉瘤的免疫治疗进展.pdf
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1、综述腺泡状软组织肉瘤的免疫治疗进展周铁,李茹恬作者单位:江苏 徐州,徐州市医科大学附属医院 内科(周铁);江苏 南京,南京大学医院附属鼓楼医院 南京鼓楼医院 肿瘤中心(李茹恬)第一作者:周铁,男,本科在读,研究方向:肿瘤的免疫治疗,:通信作者:李茹恬,女,博士,教授,主任医师,博士生导师,研究方向:恶性肿瘤的纳米靶向及精准免疫治疗,:【摘要】腺泡状软组织肉瘤()是一种极罕见的、预后差的恶性肿瘤,发病率占所有软组织肉瘤。其标准治疗手段主要是手术切除,化疗敏感性差。近年来免疫治疗为局部晚期或转移性 的治疗提供了新的治疗方案,尤其是免疫检查点抑制剂为治疗 最有效的免疫治疗药物,也是非常有前景的新领域
2、。该文回顾性分析了免疫检查点抑制剂及与靶向、放疗等联合模式免疫治疗 的临床疗效,就 免疫治疗的现状与进展进行综述。其中伴有远处转移的 患者接受免疫治疗可获得较好的临床疗效,尤其是阿昔替尼联合帕博利珠单抗,在免疫治疗过程中,需选择合适的生物标志物,关注免疫微环境对疗效的影响及根据程序性死亡受体 配体()的表达模式来指导个体化治疗。【关键词】;免疫检查点抑制剂;免疫治疗;药物治疗;靶向免疫治疗:文章编号:(),(,;,):,:【】(),()【】;腺泡状软组织肉瘤(,)是一种罕见的软组织恶性肿瘤,发病率占所有软组织肉瘤。该肿瘤在 年由 首次报道。患者女性居多,最常见的发病部位为下中国肿瘤外科杂志 年
3、 月第 卷第 期 ,肢,其次为躯干和上肢。在儿童中,该肿瘤常发生于舌部和眼眶,也可发生于其他部位,如胃、肝或乳腺,但临床上较为罕见。由于没有相关的临床症状,患者往往会有肿瘤的转移,其中 的患者合并肺转移。组织病理学上,松散排列的细胞聚集形成类似于蜂巢的巢状结构是 最常见的特征。这些细胞巢由通过含有血管的结缔组织精细分隔开来,血管内衬扁平内皮细胞,形成假腺泡模式,这是 中“腺泡”名称的来源。影像学上,计算机断层扫描表现为明显的静脉血管,核磁共振成像表现为 和 加权像的高信号。一项关于 磁共振成像特征分析的研究发现,肿瘤中心呈流空的低信号伴随流经血窦慢速血流的高信号对 的诊断具有较高意义,但最终诊
4、断仍需依靠组织活检。长期以来,局限性 的标准治疗是手术切除,因为 生长缓慢,且回顾性数据提示原发性肿瘤切除后患者的生存期明显延长。但长期随访发现,转移瘤常见,有时在原发肿瘤切除后的 年或更长时间。和其他软组织肉瘤一样,转移灶切除也可用于严格筛选的患者。目前尚无证据表明化疗、放疗可改善预后。近年来,随着免疫治疗逐渐应用于肿瘤临床,尤其是免疫检查点抑制剂的应用,在多种肿瘤中获得成功,特别是酪氨酸激酶抑制剂(,)在以上的 患者中显示出显著的疗效,但是 发病率较低,限制了对其免疫治疗的深度研究。至目前为止,国内外还无标准的 免疫治疗方案。本文拟总结 免疫治疗的进展,为免疫治疗在该疾病中的临床应用提供参
5、考。的免疫特征 融合是 的特征性分子病理改变,可能改变肿瘤微环境周围的免疫功能,在活化的 细胞中调节 配体的表达。还参与 通路相关基因表达上调,从而改变肿瘤免疫微环境。来自儿科临床前试验联盟(,)的数据表明,与其他高危儿童癌症模型相比,模型的 表达显著较高。另有报道称,错配修复途径的异常可能是 对免疫治疗反应的原因。等采用免疫组织化学方法检测,发现了 类分子普遍表达于 肿瘤细胞中。理论上,更多样化的 类基因将会引起更广泛的抗原提呈,增加呈现更多免疫原性抗原的可能性,并增加从免疫检查点阻断(,)获益的可能性。但也有研究表明免疫治疗的反应似乎与基线免疫细胞浸润数量无关。在 的生物标志物研究中,基线
6、时的 表达水平低,并且与对免疫治疗的临床应答之间的关联并不一致。因此,驱动 免疫原性的可能是其他机制,还有待更加深入的研究。的免疫治疗 单一免疫检查点抑制剂治疗文献报道用于 的免疫检查点抑制剂包括信迪利单抗()、特瑞普利单抗()、杰洛利单抗()、纳武利尤单抗()、阿替利珠单抗()、度伐利尤单抗()和帕博利珠单抗()。一项关于特瑞普利单抗的一期临床研究显示,例 患者显示 的 客 观 缓 解 率(,),的完全临床缓解率(,),其中 例完全缓解(,),例部分缓解(,),例疾病稳 定(,)。无 进 展 生 存 期(,)为 个月,总生存期(,)为 个月(表)。国内的一项多中心单臂期研究,在不可切除复发或
7、晚期 患者中进行了评估,例患者接受了每两周 次杰洛利单抗()静脉给药,最长治疗时间为 年或疾病进展。例患者中 例()既往接受过全身治疗,例经独立评审委员会()评估,个月缓解率为 。中位 为 个月,例患者实现了疾病控制。细胞的基线百分比与患者反应呈负相关()。然 而,评 估 的 生 物 标 志 物 如,微卫星不稳定性等均为隐性,因此难以明确推断患者的免疫应答机制。表 单一免疫检查点抑制剂治疗对 疗效的分析汇总药物名称结果总体生存期(月)抗 单抗特瑞普利单抗 例中有 例,例 杰洛利单抗 例中有 例,例 中位 抗 单抗阿替利珠单抗 例中有 例,例 阿替利珠单抗 例中有 例,例 注:为完全缓解;为部分
8、缓解;为疾病稳定;为无进展生存期中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ,年 会议报道了阿替利珠单抗免疫疗法治疗 的期研究初步结果。例 患者中 例,例,为,为,在确认缓解的患者中有一半患者缓解持续时间超过 个月。在 年一项期研究描述了 例患者。其中 例,例,至确诊缓解的中位时间为 个月,经证实的中位缓解持续时间为 个月,研究未记录到治疗相关的 级或 级不良事件。尽管基线时 和 的表达有差异,但该研究仍观察到缓解。伴有远处转移的 患者免疫治疗效果良好。上述试验表明单药免疫检查点抑制剂对 有活性,其与治疗效果相关的潜在机制尚不清楚。免疫检测点抑制剂的显著疗效可能和患者 的高表达有关,如度伐利尤单抗的
9、治疗显著降低了 的表达。但也有研究未观察到 的表达,且在 的生物标志物研究中,表达水平低,并且与对免疫治疗的临床应答之间的关联并不一致,这可能和 患者的冷肿瘤免疫微环境有关。最近的一项临床研究发现,通过抑制去泛素化酶 的功能可以重塑免疫微环境,使冷肿瘤转变成热肿瘤,上调 的表达水平,从而显著提高免疫检查点 抗体对肿瘤的治疗效果。未来的研究可以通过重塑免疫微环境来进一步探索 的应答机制,并以此为基础,发现更加完善的治疗方案。此外,未来可以引入一种多维度、多组分的生物标志物来确定哪些 患者可受益于免疫检查点抑制剂治疗。靶向联合免疫检查点抑制剂治疗 患者中血管生成和转移靶点的表达增强,表现为血管内皮
10、 生 长 因 子(,)和 表达的增加。这代表了血管生成和转移的信号传导,被认为是 发病率的重要标志。使 用 的 临 床 实 验 包 括 帕 唑 帕 尼(),舒尼替尼()等,表现出靶向肿瘤细胞和减轻疾病病理生理的显著药理学疗效,。但也有研究表面抗血管生成药物获益通常不持久。通路和 通路的靶向疗法不仅能够对癌细胞生长和肿瘤血管生成产生直接的影响,还能够影响肿瘤抗原性以及瘤内 细胞浸润。这些靶向疗法对宿主免疫响应的影响超出了它们本身对肿瘤生物学的作用范畴,为将它们与免疫检查点抑制剂疗法联合提供了依据。目前报道的联合治疗方案包括阿昔替尼()联合帕博利珠单抗,多种 联合抗,卡瑞 利 珠 单 抗()联 合
11、 阿 帕 替 尼()和 联合抗,共 例患者接受了联合治疗(表)。等在晚期腺泡 和其他大型异质性软组织肉瘤(,)亚型患者中开展了一项阿昔替尼帕博利珠单抗期试验,例()被纳入并接受了研究治疗,其中 例()患。中位随访时间 个月,患者的 个月无进展生存率为(:),中位 为 个月(:)。例可评估 患者中,有 例达到,例病情,为 。等报道了 例接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的 患者。例 岁男性晚期 患者,安罗替尼()治疗 个月后病情进展,发现新发小脑转移灶。放疗联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼治疗脑转移瘤,治疗 个月后患者获得(),未出现严重不良反应。等报告了 例 岁男性左肘部 患者,并转移至肺、淋巴结和腹
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