食管癌术后肾上腺危象1例并文献复习.pdf

40中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨食管癌术后肾上腺危象 1 例并文献复习A Case of Adrenal Crisis after Esophageal Cancer Surgery and Literature Review贺小旭，李周平，刘音，饶芝国，薛晓艳*作者简介贺小旭，男，副主任医师，专业方向：危重症医学。E-mial：。通讯作者薛晓艳，女，主任医师，专业方向：危重症医学。E-mial：。航天中心医院重症医学科，北京 100049HE Xiao-xu,LI Zhou-ping,LIU Yin,RAO Zhi-guo,XUE Xiao-yan*Department of Intensive Medicine,Aerospace Center Hospital,Beijing 100049,China摘要目的：探讨肾上腺危象（AC）的临床特征及诊疗要点，减少临床工作中的漏诊、误诊、误治。方法：回顾性分析 1 例食管癌术后合并 AC 的临床资料，总结 AC 的临床诊治经过。结果：患者为 49 岁男性，因食管癌术后 3 周出现发热入院，存在吻合口瘘，给予多种抗菌药物长时间抗感染治疗效果不佳，即使瘘口愈合后仍间断高热、血压下降。患者偶用激素退热治疗后效果较好，但减量停用后患者逐渐乏力、卧床。查增强计算机断层扫描（CT）未见肿瘤复发，皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）明显偏低，结合术前曾应用程序性死亡受体 1（PD-1）抑制剂，明确诊断为免疫治疗相关垂体炎，进而导致了 AC，补充醋酸泼尼松片后好转出院。结论：AC 是一种危急的内科急症，临床表现缺乏特异性，极容易漏诊、误诊、误治，临床医生应加强对本病的认识，从而达到早期诊断并能及时给予糖皮质激素治疗的目的。关键词肾上腺危象；急性肾上腺皮质功能不全；脓毒症；促肾上腺皮质激素；程序性死亡受体 1中图分类号 R736.6 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）01-040-05DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.01.008Abstract Objective:To explore the clinical features and main points of diagnosis and treatment about adrenal crisis(AC),so as to reduce the missed diagnosis,misdiagnosis and wrong treatment in the clinical work.Methods:The clinical data of one patient with AC following esophageal cancer surgery were analyzed retrospectively,and the process of clinical diagnosis and treatment of AC were summarized.Results:A 49-year-old male patient was admitted due to fever 3 weeks after esophageal cancer surgery,identified with anastomotic leakage,and treated with multiple antibiotics which showed poor anti-infection effect over a long period of time.Moreover,the patient experienced intermittent high fever and decreased blood pressure even after the fistula healing,responded well to the hormone with defervescence,while was gradually fatigue and bedridden after dose reduction and discontinuation.No evidence of tumor recurrence was found by the enhanced computed tomography(CT)with contrast,while significantly decreased levels of cortisol and adrenocorticotropic hormone(ACTH)were revealed in the laboratory test.The patient was diagnosed with the immunotherapy-related hypophysitis,which led to AC,based on the pre-operative application of programmed death receptor 1(PD-1)inhibitors,and was discharged upon improvement with supplementary prednisone.Conclusion:As a critical internal medical condition,AC has non-specific clinical manifestations and is very easily vulnerable to missed diagnosis,misdiagnosis and wrong treatment,thus should be emphasized for clinicians to increase their understanding so as to achieve early diagnosis and timely treatment with glucocorticoid.Key words adrenal crisis;acute adrenocortical insufficiency;sepsis;adrenocorticotropic hormone;programmed death receptor 1肾上腺危象（adrenal crisis，AC）即急性肾上腺皮质功能不全，系肾上腺皮质功能不全（adrenal insufficiency，AI）基础上发生的威胁生命的危急重症，是指在原发或继发 AI 的情况下，由于感染、手术、激素撤退、创伤应激等诱因引起的肾上腺激素分泌严重不足而引发的一组症候群1-4。该病并不常见，且临床表现缺乏特异性，常涉及多个系统，尤其同时合并其他疾病情况下极易漏诊、误诊、误治。相关文献报道5-6，AC41第 21 卷2024 年第 1 期病 例 探 讨的误诊率高达 60%。本研究通过回顾性分析某院收治的 1 例 AC 患者，对其临床特征、诊治方法进行探讨，总结 AC 的临床诊治方法，以期提高临床医生对本病的认识及处理能力。1 病例资料患 者，男 性，49 岁，因“发 现 食 管 癌 6 个月，术后 3 周，发热 6h”于 2018 年 6 月 5 日入本院。患者入院前 6 个月因进食哽噎就诊发现食管恶性肿瘤，经术前化疗 4 次及应用程序性死亡受体 1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂治疗，肿瘤明显缩小，具备手术条件。入院前 3 周于北京某大型肿瘤医院手术治疗。入院前 2 周出现呼吸窘迫、间质性肺炎，转入重症监护室（intensive care unit，ICU）行气管插管机械通气，曾应用大剂量甲泼尼龙治疗。入院前 1 周病情好转，撤呼吸机并转出 ICU，经巩固治疗好转出院，但出院仅 1 日即出现畏寒、寒战、发热，体温最高达 39，再次就诊于原医院。患者近 1 周鼻饲饮食；腹泻，每日稀便 56次；起病后明显消瘦；既往无特殊病史；白细胞总数17.17109/L，因床位紧张转入本院住院治疗。入院查体：体温 38.0，脉搏 120 次/min，呼吸 24 次/min，血压 92/56mmHg，恶病质，体重 40kg，体重指数（body mass index，BMI）13.5kg/m2。入院时患者意识清楚；皮肤巩膜无黄染；双瞳孔正大等圆，对光反射灵敏；带右侧胸腔引流管 1 根，双肺叩诊清音，可闻少量干湿罗音；心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻杂音；舟状腹；无压痛、反跳痛；肝脾肋下未触及；肠鸣音 3 次/min；四肢无水肿。2 治疗经过入院后化验，血常规：白细胞总数19.15109/L ，中性粒细胞比例 72%，C 反应蛋白 125.47mg/L ；急查胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）：食管癌术后，胸腔胃；右侧胸腔引流管置入，右侧液气胸，伴右肺膨胀不全；双侧胸腔积液，伴双肺下叶膨胀不全。临床医生考虑到患者存在肺部感染，给予莫西沙星抗感染治疗。由于患者存在气胸情况，与胸外科会诊后，考虑存在吻合口瘘可能性较大，又考虑到高热可能与纵隔、胸腔感染有关，故将抗菌药物从莫西沙星调整为注射用亚胺培南西司他丁钠（Merck Sharp&Dohme LLC，国药准字 HJ20181007，规格亚胺培南 500mg 和西司他丁 500mg）1g，q8h。经与手术医生讨论，考虑到原引流管为术中留置，目前引流不畅，行胸腔穿刺引流积气、积液，拔除旧引流管。但治疗 1 周后患者仍有间断高热，体温可达 40；血压低（8090/4050mmHg）；血常规查白细胞总数（2030）109/L，降钙素原 13ng/ml；加用注射用盐酸万古霉素VIANEX S.A.（PLANT C），国药 准 字 HJ20140174，规 格 0.5g（50 万 单 位，按C66H75Cl2N9O24计）1g，q12h 及注射用伏立康唑（Pfizer Europe MA EEIG，国药准字 HJ20181102，规格 0.2g）0.2g，q12h 联合抗感染治疗。同时完善CT 造影及电子胃镜检查，证实存在吻合口纵隔瘘。经上述调整治疗后 1 周，血常规查白细胞总数逐渐降至正常，降钙素原 0.18ng/ml，伴随低钠、低蛋白、贫血等问题减轻。入院 3 周后复查 CT：肺部感染好转，胃镜见吻合口瘘逐渐闭合，但患者仍有间断高热、贫血、低钠、食欲不振等问题。发热无明显规律，体温可骤升至 3840，有时持续 1天，有时连续发热 34 天。发作时伴血压下降，发热间期体温完全正常可持续 26 天不等，多次血培养无阳性发现。7 月 1 日体温再次升至 39.2，血压 80/40mmHg，考虑为脓毒性休克，但病原微生物不明，在无明显真菌感染证据的前提下，医生经验用药使用了注射用两性霉素 B（华北制药股份有限公司，国药准字 H13020284，规格 25mg）42中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨25mg，qd抗真菌治疗。同时为减轻两性霉素 B 的发热、皮疹、低血压、肝肾功能损害、骨髓抑制等不良反应，每日静脉注射地塞米松磷酸钠注射液（武汉久安药业有限公司，国药准字 H42020896，规格 1ml：2mg）2mg，qd治疗。患者体温迅速恢复正常，血压稳定，病情明显好转，故考虑真菌感染。两性霉素 B 持续应用 3 周均无发热症状。7 月 22日，停用两性霉素 B，但停用 2 天后患者体温再次升至 38。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（PFIZER SA，国药准字 HJ20170197，规格 40mg）40mg，单次给药退热治疗。体温正常 1 周后再次升至 38稽留不退，应用注射用赖氨匹林（蚌埠丰原涂山制药有限公司，国药准字 H34022437，规格 0.9g）0.9g，单次给药退热效果不佳，再次应用两性霉素 B 亦未见明显好转。发热持续 3 天，8 月 3 日患者血常规示嗜酸性粒细胞比率明显升高（达 13.4%）。再次应用甲泼尼龙 40mg 退热后体温再次恢复正常。此时，考虑到患者可能存在 AC，但因已经使用激素（甲泼尼龙）治疗，故未查血浆皮质醇浓度。给予口服醋酸泼尼松片（华中药业股份有限公司，国药准字 H42021526，规格 5mg）15mg/d，病情稳定，未再发热。巩固治疗 4 周后，于 9 月 2 日出院，医嘱口服醋酸泼尼松片 10mg/d。当时医生认为此次AC 可能与化疗、手术等原因导致暂时性 AI 有关，嘱出院后醋酸泼尼松片每月减量 1 片（5mg），直至减完。出院 2 个月后患者逐渐出现乏力、精神萎靡；出院 3 个月后，患者不能下床，吞咽困难，腹泻，且间断发热。患者认为是感冒，自行服用“感冒药物”，效果不佳，仍有反复发热、腹泻、食欲不振等症状。故 2019 年 2 月 5 日再次来本院住院治疗。第 2 次入院后测体温正常，血压 70/40mmHg，胸腹盆增强 CT 未见肿瘤复发及转移证据，胃镜下亦无肿瘤复发证据。早上 8 点查皮质醇：2.21 g/dl（参考值4.2625.85 g/dl），明显偏低，给予醋酸泼尼松片10mg/d补充后症状明显好转，体温及血压恢复正常，腹泻停止，精神状态好转。患者无明显皮肤色素沉着，查促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）1pg/ml（参考值 7.263.4pg/ml）明显偏低，诊断为继发性 AI；头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）未见明确垂体病变，结合手术前期曾应用 PD-1 抑制剂，医生考虑为免疫治疗相关垂体炎，进而导致了 AC。嘱患者长期规律服用醋酸泼尼松片 7.5mg/d，不减量；如遇发热，则剂量加倍。至此，患者体力恢复。随访 3 年，患者生活可以自理，无异于常人，未再出现反复发热、腹泻、食欲不振等症状。3 诊断及用药分析患者第 1 次入住本院时间达 3 个月（2018 年 6月 5 日9 月 2 日），前期反复高热，并存在吻合口瘘，有明确感染，但应用多种抗菌药物治疗后仍反复发热。医生通过回顾整个治疗经过，发现患者在每次发热后，应用赖氨匹林退热效果不佳后，选择糖皮质激素退热，可获得数日的稳定期，提示感染虽为导致发热的原因之一，但并非主要原因。7 月初应用两性霉素 B 后获得 3 周的无热期，其并非通过两性霉素 B的抗真菌作用实现，而是为了减轻两性霉素B的发热、皮疹、低血压、肝肾功能损害、骨髓抑制等不良反应，每日应用了地塞米松 2mg。直至入院 2 个月后患者血常规出现嗜酸粒细胞异常升高，结合高热、低血压、低钠血症等临床表现，才考虑到 AC，结合术前曾应用过 PD-1 抑制剂，诊断为免疫治疗相关垂体炎导致了 AC，最终得出了正确的诊断。4 讨论4.1 AC 的诱发因素 AC 病情凶险、进展急剧，如不及时救治患者43第 21 卷2024 年第 1 期病 例 探 讨可致休克、昏迷、死亡，是严重的内科急症之一。AC 的常见诱发原因为感染或激素撤退。金璐等7报道了 1 例患者，因类风湿关节炎长期应用激素停用后，合并腹腔感染而诱发 AC。费剑春等8也报道了 1 例患者，因类风湿关节炎停用激素后行冠脉搭桥手术，而诱发 AC。张春霞9报道了 5 例AC 患者口服了泼尼松 105 天12 年。PD-1 抑制剂、细胞程序性死亡-配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制剂及细胞毒性 T淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂统称免疫检查点抑制剂药物。该类药物通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞，但同时过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应，其中内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。免疫治疗相关垂体炎的发生机制尚未明确，不过有研究显示10，有发生自身免疫不良反应倾向的患者更易从 PD-1 抗体治疗中获益。笔者认为，此患者的 AC 与术前 PD-1抗体免疫治疗密切相关。4.2 AI 与 AC 的临床表现 无论原发性还是继发性 AI 临床表现均不特异，一般常见临床症状为：疲乏无力、消瘦。食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、脱水。低血压、体位性低血压、低血容量性休克。高热，体温可达 40。神志不清、嗜睡、昏迷。背部和腿部的肌肉痉挛。皮肤改变。原发性 AI 一般出现广泛的皮肤色素沉着，特别是在易受摩擦的区域（掌纹、乳晕、疤痕、口腔黏膜内面）；继发性 AI 一般为雪花石膏样苍白的皮肤改变。因此，皮肤黏膜的色素变化就成了区分二者的重要临床线索。该患者皮肤无明显色素沉着，因此医生诊断为继发性 AI。AC 通常被定义为肾上腺皮质激素绝对或相对分泌不足引起的严重急性健康恶化，且伴随至少 2种如下症状或体征：低血压、急腹症、恶心或呕吐、腹泻、精神状态改变、严重疲劳感、发热、实验室检查指标异常（低钠血症、高钾血症、低血糖等）。该患者在病程中出现反复的高热、低血压、腹泻等症状，故考虑在 AI 基础上反复发生了 AC。4.3 AC 的化验检查AC 患者可出现白细胞总数和中性粒细胞明显升高，合并感染的患者会更明显；周围血液中嗜酸性粒细胞计数可增高，偶有淋巴细胞增多、正细胞性贫血；凝血时间延长、凝血酶原时间延长；低钠血症和高钾血症，但血钾也可正常甚而降低；空腹血糖降低；血容量不足导致的肾前性肾衰；血浆皮质醇降低；ACTH 升高（原发）；ACTH 降低（继发）11。临床上，在怀疑患者发生 AC 时，应立即进行抢救，给予足量糖皮质激素治疗，不要等待实验室检查结果。4.4 AC 的诊断要点在原有慢性 AI 基础上发生的危象诊断较容易。若继往无慢性 AI 病史，则诊断会困难。对于有下列表现的急症患者应考虑出现 AC 的可能：所患疾病并不严重而出现明显的循环衰竭以及不明原因的低血糖。难以解释的恶心、呕吐。体检发现皮肤、黏膜有色素沉着、体毛稀少、生殖器官发育差。继往体质较差以及休克者经补充血容量和纠正酸碱平衡等常规抗休克治疗后无效的情况12。而本患者病例既往无 AI 基础，且合并感染，故 AC 的诊断较为困难。4.5 AC 与感染性休克的鉴别有时二者在临床上难以区分，尤其是有感染参与诱发的 AC，但两病治疗原则相似，鉴别困难时可以不予严格区分，诊断和治疗同时进行，以期尽快稳定患者病情，挽救生命12。44中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨4.6 AC 的防治对于有AI基础的AC来说，预防比治疗更重要。AC 病情危急，一旦确诊应及时抢救治疗。对于怀疑 AC 的患者，给予诊断性治疗措施不宜延迟13。原则为补充肾上腺皮质激素、纠正水电解质紊乱和酸碱平衡，并给予抗休克、抗感染等对症支持治疗11，此外尚需治疗原发疾病。综上所述，AC 病情危急，临床表现缺乏特异性，诊断困难，尤其对那些合并感染、既往无 AI 病史的患者极容易漏诊、误诊、误治。临床医生应加强对本病的认识，对于怀疑 AC 的患者及时给予糖皮质激素治疗，从而更好地改善患者的预后。参 考 文 献1 PUAR TH，STIKKELBROECK NM，SMANS LC，et al.Adrenal crisis：still a deadly event in the 21st centuryJ.Am J Med，2016，129（3）：339.e1-339.e9.2 CHARMANDARI E，NICOLAIDES NC，CHROUSOS GP.Adrenal insufficiencyJ.Lancet，2014，383（9935）：2152-2167.3 BORNSTEIN SR，ALLOLIO B，ARLT W，et al.Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency：an endocrine society clinical practice guidelineJ.J Clin Endocrinol Metab，2016，101（2）：364-389.4 ALLOLIO B.Extensive expertise in endocrinology.Adrenal crisisJ.Eur J Endocrinol，2015，172（3）：R115-R124.5 MOUCHA CS，WEISER MC，LEVIN EJ.Current strategies in anesthesia and analgesia for total knee arthroplastyJ.J Am Acad Orthop Surg，2016，24（2）：60-73.6 FERR F，MARTY P，BRUNETEAU L，et al.Prophylactic phenylephrine infusion for the 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