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讲课解热镇痛抗炎药.ppt
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1、讲课解热镇痛抗炎药生活中常见的那些NSAIDs双氯芬酸钠肠溶片小剂量阿司匹林肠溶片对乙酰氨基酚缓释片洛索洛芬片快速镇痛、抗炎抗血小板解热镇痛抗炎2021/1/122前言解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandantiinflammatoryAgents),又称非甾体抗炎药Non-steroidalanti-infammatorydrugs,NSAIDs,全球用量仅次于抗感染药物。非甾体抗炎药以抗炎作用为主,兼有解热、镇痛作用。由于这类药物在化学构造上与甾体类的糖皮质激素不同,故称为非甾体抗炎药。2021/1/123案例患者,女,59岁,发病 1月 前因结节性甲状腺肿连续服
2、用左旋甲状腺素片(100g/d),发病 2d前,因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2 次/d,连服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自觉头晕、不能站立、乏力、恶心、呕吐、心悸,自测脉搏 140 次/min。次日至急诊查血压195/90mmHg。血生化、心电图正常。什么原因?布洛芬的不良反响?2021/1/124主要介绍的内容作用机制药物的开展及分类不良反响临床应用使用原则及本卷须知2021/1/125NSAIDs药物作用机制花生四烯酸前列腺素PGs2021/1/126花生四烯酸的代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸环氧化酶(COX)内过氧化物PGG2 PGH血栓素A2前列腺素PGE1,P
3、GE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸2021/1/127前列腺素的影响致炎介质PGs、白三烯、组胺、5-HT、细胞因子、P物质致痛因子组胺、缓激肽、5-HT、钾氢钙离子、PGs、P物质、细胞因子致热介质PGE、cAMP、Na+/Ca2+2021/1/128协同作用组胺、缓激肽、5-HT等释放PGPG合成增加合成增加炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏红、肿、热、痛2021/1/129发热的机制发热激活物发热激活物EPEP细胞细胞EPs体温调定点上移体温调定点上移体温升高体温升高产热产热 散热散热骨骼肌寒
4、战骨骼肌寒战 皮肤血管收缩皮肤血管收缩下丘脑PGE2,Na+/Ca2+,cAMP内生致热原2021/1/1210NSAIDs作用位点感染或理化因素细胞膜磷脂花生四烯酸环环氧化氧化酶酶(COXCOX)内过氧化物PGG2 PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸NSAIDs(-)糖皮糖皮质质激素激素(-)2021/1/1211按构造分类及开展史2021/1/1212按构造分类及开展史阿司匹林1988年,赖氨匹林对乙酰氨基酚1948年吲哚美辛1963年,舒林酸、萘丁美酮、双氯芬酸吡罗昔康、美洛昔康198X年保泰松1949年,羟布宗布洛
5、芬1969年,洛索洛芬、萘普生尼美舒利1985年,塞来昔布199X年磺胺类药物过敏2021/1/1213非特异性非特异性COX抑制剂抑制剂如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸选择性选择性COX-1抑制剂抑制剂 小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林倾向性选择性倾向性选择性COX-2抑制剂抑制剂COX-2的的IC50比比COX1低低2至至100倍倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用,能抑制在一定剂量具有止痛和抗炎作用,能抑制COX-2而而不影不影响响 COX-1,如美洛昔康、尼美舒利,如美洛昔康、尼美舒利特异性特异性COX-2抑制剂抑制剂100倍倍COX-2选择性选择性如塞来
6、昔布、罗非昔布如塞来昔布、罗非昔布常用分类:按选择性分类2021/1/1214COX-1和COX-2的构造COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端AdaptedfromKurumballetal,19962021/1/1215环氧合氧合酶的生理学和病理学意的生理学和病理学意义COX-1COX-1COX-2COX-2环氧合酶亚型环氧合酶亚型固有
7、型固有型诱导型诱导型来源来源绝大多数组织绝大多数组织炎症反应细胞为主炎症反应细胞为主生成条件生成条件自然存在自然存在刺激后诱导生成刺激后诱导生成主要生理功能主要生理功能保护胃粘膜保护胃粘膜调节血小板功能调节血小板功能调节肾功能等调节肾功能等细胞间信号转导细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等骨骼肌细胞生长等病理学病理学损伤早期的疼痛损伤早期的疼痛炎症反应炎症反应2021/1/1216膜磷脂花生四烯酸COX-1(结构酶)血栓素A2、PGE2、PGI2COX-2(诱导酶)前列腺素(炎症介质)炎症反应疼痛发热白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介
8、素肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non-COX-2)COX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2 磷脂酶A22021/1/1217IC50COX-2/COX-1l将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50COX-2/COX-1的比值来表示;l比值越大,说明其对COX-1的选择性抑制作用越强,该药的不良反响越大;l比值越小,说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大,不良反响则较少。2021/1/1218NSAIDs对COX和COX作用的比较IC50:molL-1药 物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡吡罗昔康昔康 0
9、.0015 0.906 600 0.0015 0.906 600阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 173 1.6 277.0 173吲哚美辛美辛 0.028 1.680 68 0.028 1.680 68布洛芬布洛芬 氟布洛芬氟布洛芬 美洛昔康美洛昔康 双双氯芬酸芬酸 萘普生普生 萘丁美丁美酮 尼美舒利尼美舒利 赛来昔布来昔布 罗非昔布非昔布 两者比两者比值越小,提示越小,提示疗效越好,不良反响越小。效越好,不良反响越小。2021/1/1219NSAIDs的常见不良反响胃肠道反响肾损害肝损害变态反响中枢神经系统反响血液系统不良反响2021/1/12201 1胃胃肠肠道反响道反响上腹不适,上
10、腹不适,恶恶心、呕吐及心、呕吐及厌厌食。食。大大剂剂量量长长期服用,可致胃期服用,可致胃溃疡溃疡或胃出血。口服或胃出血。口服诱诱发发加重加重溃疡发溃疡发作。作。因直接刺激胃粘膜和抑制因直接刺激胃粘膜和抑制PGsPGs合成而引起,内源合成而引起,内源性性PGsPGs对对胃粘膜有保胃粘膜有保护护作用。作用。2021/1/1221出血相关的高危因素出血相关的高危因素,即即:高龄、同时使用皮质高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDsNSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。2021/1/1222预
11、防措施:防措施:在使用在使用NSAIDsNSAIDs时并用外源性并用外源性PGPG类药物,如米索前列醇物,如米索前列醇等;等;同同时应用抑酸用抑酸药H2H2受体拮抗受体拮抗剂、PPIPPI,胃粘膜保,胃粘膜保护剂如如硫糖硫糖铝等;等;选用不良反响小的用不良反响小的NSAIDsNSAIDs,可以用,可以用肠溶制溶制剂代替常代替常规制制剂;开开发和和应用用选择性抑制性抑制环氧化氧化酶2 2COX-2COX-2的的NSAIDsNSAIDs。2021/1/12232.NSAIDs对肾功能的影响Brater.Am J Med.1999;107:65S.CHF=congestiveheartfailure
12、.PGI2高钾血症急性肾衰PGE2钠潴留外周性水肿血压体重CHF(rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs2021/1/1224肾损害害临床表现临床表现:急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳:急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等,布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等,布洛芬、萘普生可致肾病综合征,吲哚美辛可致肾衰和水肿。可致肾病综合征,吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素高危因素:原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态:原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿
13、病、高血压、动脉硬化。2021/1/1225临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物;使用剂量不易过大,应个体化用药;用药过程中要监测肾功能,发现Ccr下降则立即停顿用药。2021/1/12263.肝肝损害害 大多数大多数NSAIDs可导致肝损害,从轻度的肝脏转氨酶可导致肝损害,从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害,产生黄疸、肝炎;大剂量使用保泰松可致肝损害,产生黄疸、肝炎;长期或大剂量服用对乙酰氨基酚,常易导致严重肝毒长期或大剂量服用对乙酰氨基酚,常易导致严重肝毒性,以肝坏死常见。性,以肝坏死常见。2021/1/12
14、27对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧混合功能氧化酶代谢,转变成化酶代谢,转变成N乙酰对苯醌亚胺,当其大量乙酰对苯醌亚胺,当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时,它就与肝细胞内许多产生而超越肝细胞解毒功能时,它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合,造成肝细胞功能紊乱。重要的生物大分子结合,造成肝细胞功能紊乱。解毒:乙酰半胱氨酸解毒:乙酰半胱氨酸2021/1/12284.变态变态反响反响主要表主要表现现:皮疹、:皮疹、荨荨麻疹、瘙痒、剥脱性麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反响,也可皮炎、光敏等皮肤反响,也可
15、见见血管血管神神经经性水性水肿肿、粘膜水、粘膜水肿肿和哮喘。和哮喘。哮喘病症:以阿司匹林哮喘病症:以阿司匹林较较多多见见,阿司匹林,阿司匹林性哮喘性哮喘严严重者可出重者可出现现哮喘持哮喘持续续状状态态,甚至窒息死亡。甚至窒息死亡。2021/1/1229阿司匹林性哮喘阿司匹林性哮喘Aspirin induced asthmaAspirin induced asthma 部分支气管哮喘史患者,部分支气管哮喘史患者,在服用阿司匹林、解在服用阿司匹林、解热镇痛痛药及非甾体抗及非甾体抗炎炎药后后 数分数分钟至至2 2小小时内,内,诱发剧烈的哮喘烈的哮喘发作,作,化学构造完全不同的化学构造完全不同的NSA
16、IDsNSAIDs可有穿插反响,可有穿插反响,这种因一种因一样药理机制而非免疫机制理机制而非免疫机制诱发的的过敏敏称称为阿司匹林性哮喘。阿司匹林性哮喘。2021/1/1230花生四烯酸的代谢过程2021/1/1231临床常用的非甾抗炎床常用的非甾抗炎药物物通用名通用名通用名通用名商品名商品名1 1乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸 AspirinAspirin阿司匹林阿司匹林2 2吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛IndometacinIndometacin消炎痛消炎痛3 3双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠Diclofenac SodiumDiclofenac Sodium扶他林扶
17、他林4 4双氯芬酸钾双氯芬酸钾双氯芬酸钾双氯芬酸钾 Diclofenac PotassiumDiclofenac Potassium扶他捷扶他捷5 5异丁苯丙酸异丁苯丙酸异丁苯丙酸异丁苯丙酸IbuprofenIbuprofen布洛芬布洛芬6 6萘普生萘普生萘普生萘普生 NaproxenNaproxen芬威芬威4 4吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康 PiroxicamPiroxicam炎痛喜康炎痛喜康5 5美洛昔康美洛昔康美洛昔康美洛昔康 MeloxicamMeloxicam莫比可莫比可6 6塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 CelecoxibCelecoxib西乐葆西乐葆7 7罗非昔布罗非昔布
18、罗非昔布罗非昔布 RofecoxibRofecoxib万络万络8 8氨基比林亚硫酸钠氨基比林亚硫酸钠氨基比林亚硫酸钠氨基比林亚硫酸钠 Metamizole Metamizole SodiumSodium安乃近安乃近9 9布他酮布他酮布他酮布他酮 PhenylbutazonePhenylbutazone保泰松保泰松2021/1/1232引起阿司匹林哮喘的常引起阿司匹林哮喘的常见复方制复方制剂复方制剂名称复方制剂名称复方制剂名称复方制剂名称引起阿喘之成分引起阿喘之成分引起阿喘之成分引起阿喘之成分复方阿司匹林(复方阿司匹林(复方阿司匹林(复方阿司匹林(APCAPCAPCAPC)阿司匹林阿司匹林阿司匹
19、林阿司匹林去痛片(索密痛)去痛片(索密痛)去痛片(索密痛)去痛片(索密痛)氨基比林氨基比林氨基比林氨基比林感冒通感冒通感冒通感冒通双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠安痛定针剂安痛定针剂安痛定针剂安痛定针剂氨基比林氨基比林氨基比林氨基比林复方茶碱复方茶碱复方茶碱复方茶碱氨基比林氨基比林氨基比林氨基比林优散痛优散痛优散痛优散痛氨基比林氨基比林氨基比林氨基比林阿苯片阿苯片阿苯片阿苯片阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林抗感抗感抗感抗感5 5 5 5号号号号阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林瑞培林瑞培林瑞培林瑞培林保泰松保泰松保泰松保泰松保施泰保施泰保施泰保施泰布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬阿司匹林维生素阿
20、司匹林维生素阿司匹林维生素阿司匹林维生素C C C C分散片分散片分散片分散片阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林2021/1/1233COX2/COX1COX2/COX1IC50IC50举例举例 名名名名 称称称称COXCOX2 2/COX/COX1 1 意意意意 义义义义易诱发哮喘的药物易诱发哮喘的药物阿司匹林吡罗昔康166250主要抑制COX1主要抑制COX1不易诱发哮喘的药物不易诱发哮喘的药物不易诱发哮喘的药物不易诱发哮喘的药物 对乙酰氨基酚(扑热息痛)7.4对COX2、COX1抑制作用都较少几乎不引起哮喘药物几乎不引起哮喘药物几乎不引起哮喘药物几乎不引起哮喘药物 尼美舒利0.01主要抑制
21、COX2COX2/COX1COX2/COX1 IC50IC50 的比的比值值越大越容易引起阿司匹林哮喘越大越容易引起阿司匹林哮喘2021/1/12345 5 5 5血液系血液系血液系血液系统统 一般一般一般一般剂剂量量量量长长期使用因抑制血小板聚集功能,使出血期使用因抑制血小板聚集功能,使出血期使用因抑制血小板聚集功能,使出血期使用因抑制血小板聚集功能,使出血时间时间延延延延长长。可致再生障碍性贫血和粒细胞减少;可致再生障碍性贫血和粒细胞减少;可致再生障碍性贫血和粒细胞减少;可致再生障碍性贫血和粒细胞减少;维维生素生素生素生素K K K K可可可可预预防。防。防。防。脑脑出血、肝出血、肝出血、
22、肝出血、肝损伤损伤、低凝血、低凝血、低凝血、低凝血酶酶原血症、原血症、原血症、原血症、维维生素生素生素生素K K K K缺乏和缺乏和缺乏和缺乏和手手手手术术前的病人慎用。前的病人慎用。前的病人慎用。前的病人慎用。2021/1/1235其他6.中枢神经系统反响多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病;布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎;7.心血管风险血小板合成的血栓素A2TXA2)与血管内皮细胞合成的前列环素PGI2的平衡失调,除小剂量阿司匹林外均由心血管风险。2021/1/1236药物互相作用药物互相作用DrugInteration是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生
23、的药效变化。即产生协同增效、相加增加、拮抗减效作用。2021/1/1237药物互相作用2021/1/1238非甾体抗炎药会抑制其他有机酸的肾排泄,例如青霉素、呋塞米、氢氯噻嗪、甲氨蝶呤,其中甲氨蝶呤的浓度增加可能致死。抗酸药、氨茶碱会使尿液PH升高,使弱酸性的非甾体抗炎药排泄量增加,疗效降低。塞来昔布是某些肝药酶的抑制剂,代谢时与某些药物会有互相作用。例如,扎鲁司特、氟康唑和氟伐他汀等与本品同服时,可使本品代谢减慢而升高血药浓度。蛋白结合率极高,能从结合部位置换其他严密结合的有机酸类,例如香豆素类抗凝剂华法林,苯妥英钠,左旋甲状腺素,格列美脲、磺胺等,使其有效药物浓度增加,警觉其毒性和不良反响
24、增加。2021/1/1239药物互相作用阿司匹林会抑制尿酸排泄,使尿酸浓度升高;与螺内酯合用可能诱发通风。与酒精同服可诱发或加重消化道溃疡,甚至有胃出血的风险阿司匹林会使异烟肼的吸收减少,血药浓度降低。会削弱降压药的降压作用糖皮质激素可加速水杨酸盐的代谢,降低其血浆浓度,长期应用糖皮质激素的患者停用激素时,由于水杨酸盐积聚,出现中毒病症。2021/1/1240案例患者,女,59岁,发病 1月 前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲状腺素片(100g/d),发病 2d前,因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2 次/d,连服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自觉头晕、不能站立、乏力、恶心、呕吐、心
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