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年产亿粒阿莫西林生产车间基本工艺设计.doc
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1、年产2亿粒阿莫西林胶囊生产车间工艺设计第十一小组年产2亿粒阿莫西林胶囊生产车间工艺设计目录第一章文献综述51.1生产产品基本状况i1.1.1阿莫西林胶囊概述51.1.2阿莫西林剂型41.2生产剂型基本状况41.2.1胶囊及硬胶囊剂概况41.2.2硬胶囊剂特点41.2.3适合制成胶囊剂药物51.2.4硬胶囊剂国内外发呈现状51.2.5硬胶囊剂制备61.2.6空胶囊规格和质量规定。61.2.7硬胶囊剂填充81.3硬胶囊剂GMP车间建设91.3.1制剂GMP车间基本规定91.3.1.1空气净化91.3.1.2人员净化解决101.3.1.3物料净化解决101.3.1.4设备清洗101.3.2工艺设计1
2、11.3.3车间布局111.3.4制剂GMP对设备规定及管理121.4硬胶囊剂质量评估与包装121.4.1质量评估121.4.2包装与贮存13第二章 设计阐明书132.1 设计内容132.2 设计原则及根据132.3生产车间布局132.3.1厂址选取132.3.2厂区布局142.3.3厂房设计142.3.4 车间设备142.4生产控制分析142.5车间布置142.5.1车间布置原则142.5.2车间布置及人流、物流概述152.6生产方案及规模简介162.6.1 阿莫西林胶囊162.6.2生产能力162.6.3 生产办法及工艺流程162.6.3.1工艺流程图162.6.3.2工艺设计要点172.
3、6.4生产制度192.6.5物料计算192.6.5.1计算基准192.6.5.2物料衡算(日工作量)202.6.6重要工艺设备选用阐明222.6.6.1选用原则222.6.6.2设备选用222.6.6.3重要设备选型一览表292.6.7能量衡算302.6.8经济衡算362.7非工艺过程设计332.7.1空气净化设计332.7.2土建设计352.7.2.1土建概述352.7.2.2工艺对内部装修材料规定352.7.3环保363、结论37致 谢38 第一章文献综述1.1生产产品基本状况1.1.1阿莫西林胶囊概述通用名称:阿莫西林胶囊英文名称:Amoxicillin Capsules 汉语拼音:Am
4、oxilin Jiaonang成分:本品重要成分为阿莫西林。性状:本品内容物为白色至黄色粉末或颗粒。化学名称:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物构造式:分子式:C16H19N3O5S3H2O分子量:419.46性 状:本品为胶囊剂。适应症:阿莫西林合用于敏感菌(不产内酰胺酶菌株)所致下列感染:溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致泌尿生殖道感染。 溶血链球菌、葡萄球菌或大肠
5、埃希菌所致皮肤软组织感染。溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。急性单纯性淋病。本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病;阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌,减少消化道溃疡复发率。药理毒理:阿莫西林为青霉素类抗生素,对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌,大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌不产内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具备良好抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用,可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。用法用量
6、:口服。成人一次0.5g,每68小时1次,一日剂量不超过4g。小儿一日剂量按体重2040mg/Kg,每8小时1次; 3个月如下婴儿一日剂量按体重30mg/Kg,每12小时1次。肾功能严重损害患者需调节给药剂量,其中内生肌酐清除率为1030ml/分钟患者每12小时0.250.5g;内生肌酐清除率不大于10ml/分钟患者每24小时0.250.5g。 不良反映:恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反映。皮疹、药物热和哮喘等过敏反映。贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。血清氨基转移酶可轻度增高。 由念珠菌或耐药菌引起二重感染。偶见兴奋、焦急、失眠、头晕以及行为异常等中枢神经系统症状。禁忌症:青霉素过
7、敏及青霉素皮肤实验阳性患者禁用。注意事项:1青霉素类口服药物偶可引起过敏性休克,尤多见于有青霉素或头孢菌素过敏史患者。用药前必要详细询问药物过敏史并作青霉素皮肤实验。如发生过敏性休克,应就地急救,予以保持气道畅通、吸氧及应用肾上腺素、糖皮质激素等治疗办法。 2传染性单核细胞增多症患者应用本品易发生皮疹,应避免使用。3疗程较长患者应检查肝、肾功能和血常规。 4阿莫西林可导致采用Benedit或Fehling试剂尿糖实验浮现假阳性。5下列状况应慎用: (1)有哮喘、枯草热等过敏性疾病史者。 (2)老年人和肾功能严重损害时也许须调节剂量。孕妇及哺乳期妇女用药:动物生殖实验显示,10倍于人类剂量阿莫西
8、林未损害大鼠和小鼠生育力和胎儿。但在人类尚缺少足够对照研究,鉴于动物生殖实验不能完全预测人体反映,孕妇应仅在确有必要时应用本品。由于乳汁中可分泌少量阿莫西林,乳母服用后也许导致婴儿过敏。(3)小朋友用药: 1.丙磺舒竞争性地减少本品肾小管分泌,两者同步应用可引起阿莫西林血浓度升高、半衰期延长。 2氯霉素、大环内酯类、磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林抗菌作用,但其临床意义不明。动物用药:但本品用于数种幼龄动物时,可致关节病变。贮藏:遮光,密封保存。规格:0.25g/粒包装:铝塑包装,10粒/板子2板/盒;铝塑包装,10粒/板子5板/盒; 袋 装 0.125g 0.25g ?0.5g有效期:
9、36个月执行原则:中华人民共和国药典。鉴别:1:在含量测定项下记录色谱图中,供试品溶液主峰保存时间应与对照品溶液主峰保存时间一致。2:(1)取薄层鉴别项下供试品溶液1ml,加盐酸羟胺溶液1ml,再加酸性硫酸铁胺试液1滴,即显深红色。 (2)取薄层鉴别项下供试品溶液1ml,加三氯化铁试液3滴,即显深橘红色。 (3)取本品适量(约相称于阿莫西林0.125g),用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg溶液,滤过,作为供试品溶液;取阿莫西林对照品和头孢唑啉对照品适量,用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg和头孢唑啉5mg溶液作为系统溶液;取阿莫西林
10、对照品适量,用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)实验,吸取上述3种溶液各2l,分别点于同一块硅胶GF254薄层板上,以乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸-水(5:2:2:1)为展开剂,展开,晾干,置于紫外灯254nm下检视。系统溶液应显示两个清晰分离斑点,供试品溶液所显主斑点颜色和位置应与对照品溶液主斑点颜色和位置相似。 1 2两项,可任选做一项。检查: ?水分:取本品内容物,照水分测定法照(通则0832 第一法 1)测定,含水分不超过16.0%。 ?溶出度:取本品,照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法),以水900ml
11、为溶出介质,转速为每分钟100转,依法操作,经45分钟时取溶液适量,滤过,精密量取续滤液适量,用水定量稀释制成每1ml中约含阿莫西林(按C16H19N3O5S计)130g溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401),在272nm波长处测定吸光度;另取装置差别项下内容物,混合均匀,精密称取适量(约相称于平均装量),按标示量加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含130g溶液,作为对照溶液,同法测定,计算每粒溶出量,限度为80%,应符合规定。 ?其她:应符合胶囊剂项下关于各项规定(通则0103)1.1.2阿莫西林剂型阿莫西林,又名安莫西林或安默西林,是一种最惯用青霉素类广谱-内酰胺类抗生素,为一种白色
12、粉末,半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定,胃肠道吸取率达90%。阿莫西林杀菌作用强,穿透细胞壁能力也强。是当前应用较为广泛口服青霉素之一,当前该药除常用剂型胶囊剂之外已研制出各种不同剂型,如:颗粒剂、分散片、注射剂、干混悬剂等等。1.2生产剂型基本状况1.2.1胶囊及硬胶囊剂概况胶囊是一种由各种形状和型号硬或软明胶囊壳制成固体制剂,普通是依照处方将单一成分药物和一定数量赋形剂填充于空胶囊中作为治疗药剂提供应患者使用。硬胶囊剂是指用食物明胶为重要原料胶液,制成空心干硬胶囊(分为囊提和囊帽),然后往空隙胶囊中装填药物。所包容药物可以是粉末也可以是颗粒状等。1.2.2硬胶囊剂特点胶囊剂具备下列
13、特点:可掩盖药物不适苦味及臭味,使其整洁、美观、容易吞服。药物生物运用度高。胶囊剂与片剂、丸剂不同,制备时可不加粘合剂和压力,因此在胃肠道中崩解快,普通服后310min即可崩解释放药物,呈效较丸、片剂快,吸取好。提高药物稳定性。如对光敏感药物,遇湿热不稳定药物,可装入不透光胶囊中,防护药物不受湿气和空气中氧、光线作用,从而提高其稳定性。能弥补其她固体剂型局限性。如含油量高因而不易制成丸、片剂药物,可制成胶囊剂,如将牡荆油制成胶丸剂(软胶囊剂)。又如服用剂量小,难溶于水,消化道内不易吸取药物,可使其溶于恰当油中,再制成胶囊剂,不但增长了消化道吸取,提高了疗效,并且稳定性较好。可定期定位释放药物。
14、如将药物先制成颗粒,然后用不同释放速度包衣材料进行包衣,按所需比例混合均匀,装入空胶囊中即可达到延效目。若需在肠道中显效者,可制成肠溶性胶囊。也可制成直肠用胶囊供直肠给药。1.2.3适合制成胶囊剂药物能制成硬胶囊剂药物普通具备下列特点:(1)含油量高因而不易制片剂、丸剂药物,服用剂量小,难溶于水,消化道内不易吸取药物,均可制成胶囊剂,不但增强了消化道吸取,提高了疗效,并且稳定性也得到提高。(2)有不适臭味及苦味; (3)需定期定位释放药物;(4)遇热不稳定药物,对光敏感药物,可装入不透光胶囊中,防止药物不受空气中光线、氧和湿气作用,从而使药物稳定性得到提高。下列状况不适合制成胶囊剂药物水溶液或
15、乙醇溶液。因能是胶囊壁溶解。易风化药物。可以使胶囊壁变软。吸湿性药物。可以使胶囊比变脆。易溶解溶性及小剂量刺激性药物。在胃中熔解后局部浓度过高刺激胃粘膜。1.2.4硬胶囊剂国内外发呈现状硬胶囊剂是当前除片剂之外应用最为广泛一种固体剂型。在当代中药制剂生产中,硬胶囊剂因工艺过程相对简朴,又有服用以便、起效快并能有效地隔离药物不良气味等长处,近年来得到了广泛应用。当前,硬胶囊剂在国外发展速度较快,在发达国家已有辽阔市场。国内硬胶囊研制随着先进设备引进和研制,生产能力和技术水平有了很大提高,生产范畴也从单纯西药制剂向中成药制剂发展。国外硬胶囊充填机生产历史较长,技术比较成熟,并达到较高自动化水平,代
16、表产品有德国Bosch公司GKF系列、意大利MG2公司MG系列以及IMA公司Zanasi系列,美国ParkDavis公司等产品。充填机生产能力从10000150000粒/h不等,产品可靠性已能适应当代生产需要。中华人民共和国胶囊充填机研制开发起步较晚,开始时因工艺技术和国内空心胶囊质量不相适应而未获成功。半自动胶囊充填机由惠阳机械厂和广州机电工业研究所与1984年研制成功,后来又相继研制开发出ZJT-40型和ZJT-20型全自动胶囊填充机,两种机型已实现了机电一体化当代科技水平。 1.2.5硬胶囊剂制备空胶囊壳制备1.原材料规定明胶是空胶壳重要囊材料。除符合中华人民共和国药典规定外,还应当具备
17、一点粘度、胶冻力和PH值等。以骨骼为原料制得骨明胶质地坚硬,性脆且透明度差;以猪皮为原料制得猪皮明胶富有可塑性,透明度好。为兼顾囊壳强度和塑性,采用骨、皮混合胶较为抱负。明胶黏度和冻力强度是影响空胶囊质量两个重要参数,明胶相对分子质量越大,黏度越大,普通明胶黏度控制在4.3-4.7mPs,黏度过大,制得空胶囊薄厚不均,表面也不光滑;黏度过小,干燥所需时间长,壳太薄而易破损。冻力强度可反映胶拉力或结实度,质量越纯,含水解产物越少,相对分子质量越大,其冻力强度越高,所制成空胶囊拉力与弹性越好。制备空胶壳除了要加入重要原料明胶外,还需加入其他辅料。添加辅料类型重要有:增塑剂甘油、山梨醇、羧甲基纤维素
18、钠、羟丙基羧甲基纤维素钠、油酸酰胺磺酸钠等,增长空胶囊韧性与可塑性。增稠剂琼脂等,减小流动性、增长胶冻力。遮光剂2%3%二氧化钛。着色剂食用色素等,为美观和便于辨认。防腐剂尼泊金等,防止霉变。2.空胶囊制备空胶囊壳生产普通由具备GMP认证胶囊生产公司来完毕。当前普遍采用栓模法生产。其制备流程为:溶胶蘸胶(制胚)干燥拔壳切割整顿等六个工序,重要由自动化生产线完毕。生产温度1025,相对湿度35%45%。为以便辨认,可在空胶囊壳上印字。1.2.6空胶囊规格和质量规定空胶囊呈圆筒形,分上下配套两节,即帽和体,两者有各自凹槽和锲形,紧密套合成一体。按内容积大小,从大到小可分为:000、00、0、1、2
19、、3、4、5共8种,惯用规格是0-4号。 胶囊型号00000012345容积/ml1.370.950.680.500.370.300.210.13由于药物填充量多用于容积控制,而药物密度、晶型和颗粒大小等不同,所占容积也不同,故应按药物剂量所占实际体积来选用相应空胶囊。5号胶囊不好解决及自动化充填,常作为新药实验剂型,在临床上进行毒性和剂量大小研究。在研究过程中发现型号为000胶囊由于太大而使患者无法吞咽,因而,该型号或更大型号胶囊重要用于兽药。空胶囊理化指标如下:嗅味 应无臭无味轻捏囊帽、囊体 不得破裂黏度mm2/s 60崩解时限 min 10干燥失重% 12.517.5重金属% 0.005
20、As % 0.0001SO2 % 0.02灰分/% 透明胶囊 2.0 半透明胶囊 3.0 不透明胶囊 5.0空胶囊微生物检查:杂 菌 个/克 1000霉 菌 个/克 100大肠杆菌 不得检出活 螨 不得检出1.2.7硬胶囊剂填充硬胶囊剂填充一方面要依照药物性质、密度、颗粒、容积不同选取适当空胶囊,另一方面是通过制成混合细粉、细颗粒对胶囊内药物进行解决。然后对解决好药物选取适当填充办法进行填充。常用药物填充办法重要有:手工填充(玻璃板法)将药物粉放置玻璃板上铺上一层,将囊身节口处插入粉末重复多次至填满,称重至规定重量,在囊帽口上沾上40%乙醇套上囊身,用纱布包起擦拭除去粘附药粉,再放置于喷有液体
21、石蜡毛巾上擦拭打光,即得。机械填充 流程:空胶囊供应 排列 校正方向 空胶囊帽体分开 药物填入 残品剔除 帽体套和成品排出。硬胶囊填充应注意问题:投入要计入定量损耗量。剂量小,毒、麻药,辅料稀释成一定倍数填充。引湿,共熔药物加稀释剂混匀后填充。浸膏粉,保持干燥状况下填充。挥发油用吸取剂吸附后填充。 对胶囊填充完了之后,就要对其胶囊进行封口。对于平口空胶壳,只要在套和处封上一条明胶液并烘干即可,而对于锁口,囊帽囊身套上帽口收缩即咬合锁口。最后,就是除去胶囊外面粉末并进行打光。1.3硬胶囊剂GMP车间建设 1.3.1制剂GMP车间基本规定GMP车间基本规定:实现空气净化、人员净化、物料进出净化、设
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