桥本氏甲状腺炎.ppt
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1、桥本氏甲状腺炎内容提要一、概述二、诊断思路三、治疗措施四、预后五、最新进展和展望2021/1/122021/1/122 2概述日本学者Hashimoto于1912年首先报道又名:桥本病Hashimotodisease慢性淋巴细胞性甲状腺炎Chroniclymphocyticthyroiditis自身免疫性甲状腺炎chronicautoimmunethyroiditis2021/1/122021/1/123 3慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chroniclymphocyticthyroiditis,CLT)是临床上最常见的自身免疫性甲状腺病,约占甲状腺疾病的22.5%。近年来本病发病率有明显上升趋势,
2、由于其临床表现多种多样,常被误诊为Graves病、结节性甲状腺肿大或甲状腺癌等2021/1/122021/1/124 4Dr.HakaruHashimoto2021/1/122021/1/125 5桥本甲状腺炎Hashimotothyroiditis萎缩性甲状腺炎atrophicthyroiditis慢性淋巴细胞性甲状腺炎chronicautoimmunethyroiditis无痛性甲状腺炎painlessthyroiditis产后甲状腺炎postpartumthyroiditis自身免疫性甲状腺炎autoimmunethyroiditis分类2021/1/122021/1/126 6分型特点
3、1型自身免疫性甲状腺炎(桥本病1型)1A 有甲状腺肿甲状腺功能正常,TSH水平正常,常有抗甲状腺球蛋白(Tg)和甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体存在。1B 无甲状腺肿2型自身免疫性甲状腺炎(桥本病2型)2A 有甲状腺肿(经典的桥本病)持续存在甲减,TSHTSH水平升高水平升高,常有抗Tg和TPO抗体存在,一些2B型伴有阻断型TSH受体抗体(TRAb)存在。2B 无甲状腺肿(原发性粘液性水肿,萎缩性甲状腺炎)2C 暂时加重的甲状腺(无痛性甲状腺炎)可能开始表现为暂时的甲状腺毒症(血清甲状腺激素升高伴有甲状腺摄碘率减低),然后经常出现暂时性甲减。但患者也可表现为暂时性甲减而没有之前的甲状腺毒症。抗T
4、g和TPO抗体存在。3型自身免疫性甲状腺炎(GravesGraves病)病)3A甲状腺功能亢进的Graves病甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常而TSH被抑制,有刺激型TSH受体抗体(TRAb)存在,抗Tg和TPO抗体也常存在。3B甲状腺功能正常的Graves病3C甲状腺功能减低的Graves病眼病伴有甲状腺功能减低,有诊断水平的刺激型或阻断型TSH受体抗体(TRAb)可被发现,常有抗Tg和TPO抗体存在。自自自自身身身身免免免免疫疫疫疫性性性性甲甲甲甲状状状状腺腺腺腺炎炎炎炎的的的的分分分分类类类类2021/1/122021/1/127 7PearceEN,FarwellAP,Braverman
5、LE.Thyroiditis.NEnglJMed2003;348:2646-2655.2021/1/122021/1/128 8流行病学HT是导致甲减的最常见病因,每年5%递增女性多见,女性:男性9-10:1好发于30-50岁,产后、儿童流行率:0.4-1.5%中国发病率:150/10万美国0-0.5%中国高碘地区发病率增高占甲状腺疾病的20-25%TengW,ShanZ,TengX,etal.EffectofiodineintakeonthyroiddiseasesinChina.NEnglJMed.2006,354(26):2783-93.2021/1/122021/1/129 9病因和发
6、病机制遗传因素:HLA环境因素:高碘自身免疫因素:Fas,ADCCTengW,ShanZ,TengX,etal.EffectofiodineintakeonthyroiddiseasesinChina.NEnglJMed.2006,354(26):2783-93.2021/1/122021/1/121010发病机理-遗传(genetics)遗传因素CLT具有一定的遗传倾向,10%15%的CLT患者有家族史,目前肯定的遗传易感基因包括人类白细胞抗原(HLA)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)转基因DQA1*0301/DQB1*0302(DQ8)至特定鼠检查HLA-DQ基因参与情况,
7、发现:单一或双倍基因转移鼠,在HT的hTG存在HLA-DR和-DQ多态性.2021/1/122021/1/121111发病机理-体液免疫TPOAb-甲状腺组织的细胞毒甲状腺组织的细胞毒TGAb-病理作用不明病理作用不明,干扰干扰TG定量定量.抗抗TG-TPOAb-对对TG和和TPO有特异结合有特异结合,功功能能TSHRBAb刺激阻断抗体刺激阻断抗体抗抗T4Ab和和T3Ab-无致病作用无致病作用抗甲状腺胶原蛋白和抗抗甲状腺胶原蛋白和抗Na+-I转运体抗体转运体抗体-致病机理不清致病机理不清抗细胞核抗体和抗细胞骨骼蛋白抗体抗细胞核抗体和抗细胞骨骼蛋白抗体至少有至少有10种抗体种抗体2021/1/1
8、22021/1/121212发病机理-免疫甲状腺上皮细胞受损-Ag介导的损伤 或补体 介导的细胞溶解作用 2.自身抗体通过抗体依赖细胞介导的细胞 毒性作用ADCC)3.自身抗体改变靶细胞功能-杀伤甲状腺上皮细胞2021/1/122021/1/121313发病机理-细胞免疫(cellsimmunity)许多证据显示许多证据显示:Ts允许允许Th与特异抗原作用与特异抗原作用抵抗甲状腺细胞。抵抗甲状腺细胞。根本缺陷未完全清楚根本缺陷未完全清楚2021/1/122021/1/121414细胞免疫T细胞反响细胞反响-表达表达HLA-DR的的T细胞增多细胞增多甲状腺浸润淋巴细胞中,主要是甲状腺浸润淋巴细胞
9、中,主要是CD4T细胞细胞,多数为活性状态多数为活性状态.HT患者甲状腺浸润淋巴细胞产生高程度的患者甲状腺浸润淋巴细胞产生高程度的细胞因子细胞因子,有很强的细胞溶解作用有很强的细胞溶解作用,为为Th1细细胞特征,分泌胞特征,分泌IFN-,IL-2和和TNF-,加强细加强细胞吞噬功能胞吞噬功能.2021/1/122021/1/121515细胞免疫甲状腺损害的机制可能甲状腺损害的机制可能:由于由于T T细胞、尤其是细胞、尤其是TsTs细胞的细胞的遗传缺陷遗传缺陷,对,对B B细细胞形成自身抗体胞形成自身抗体,不能发挥正常抑制作用,导致甲不能发挥正常抑制作用,导致甲状腺状腺自身抗体的形成自身抗体的形
10、成.抗原抗原-抗体抗体复合物复合物沉积于细胞基底膜上,激活沉积于细胞基底膜上,激活NKNK细胞发挥细胞毒性作用,加之多种细胞发挥细胞毒性作用,加之多种Th1Th1型型细胞因细胞因子子作用作用,造成造成甲状腺细胞破坏甲状腺细胞破坏。2021/1/122021/1/121616CLT-器官特异性自身免疫病的特征 是存在 TPOAb 和 TgAb。TPOAb通过抗体介导的细胞毒(ADCC)作用和补体介导的细胞毒作用影响甲状腺激素的合成。CLT患者中TgAb IgG亚群的分布以IgG1、IgG2、IgG4 为主,高滴度IgG1、IgG2 的存在提示由亚临床甲减开展至临床甲减的可能。TSH 受体刺激阻断
11、性抗体(TSBAb)占据TSH受体,亦是甲状腺萎缩和功能低下的原因。但也有研究说明,甲状腺细胞的破坏可能是浸润淋巴细胞部分释放的细胞因子所诱导的Fas所致细胞凋亡的结果2021/1/122021/1/121717发病机理-凋亡浸润淋巴细胞浸润淋巴细胞释放释放淋巴因子淋巴因子死亡受体活化死亡受体活化Fas或或TRAIL死亡通道分子、蛋白死亡通道分子、蛋白Bcl-2凋亡降调节凋亡降调节不适当表达不适当表达细胞破坏细胞破坏HT2021/1/122021/1/121818环境因素1.高碘长期摄入高碘可导致甲状腺球蛋白的碘化增加,致使其抗原性增强而诱发免疫反响。2.硒缺乏硒缺乏可降低谷胱甘肽过氧化物酶的
12、活性,导致过氧化氢浓度升高而诱发炎症反响。3.感染感染可诱导自身抗原表达;受感染的病毒或细菌又因含有同甲状腺抗原类似的氨基酸序列,可通过“分子模拟激活特异性CD4+T 淋巴细胞,该细胞可浸润甲状腺,CD8+T 细胞可直接杀伤甲状腺细胞,B 细胞则产生抗甲状腺抗体导致甲状腺细胞的破坏。4.其他应用胺碘酮、IFN-治疗,锂盐,吸烟等都与本病的开展有关。2021/1/122021/1/121919Figure1.TheTAZ10transgenicmousemodel10andtheimmunologicalbasisforHashimotothyroiditis.(a)Thyroidfollicl
13、eandthelocationofthemajorthyroidautoantigens:thyroidperoxidase(TPO),thyroglobulin(Tg)andthethyroid-stimulatinghormonereceptor(TSHR).(b)Immunologicalmechanismsleadingtothespectrumofhumanautoimmunitywithdifferingpathologicalandclinicalcharacteristics.GraveshyperthyroidismiscauseddirectlybyTSHRautoanti
14、bodiesthatactivatetheTSHR.HypothyroidisminHashimotothyroiditisisassociatedwithautoantibodiestoTPO(andlesscommonlytoTg),buttherelativecontributionstothyrocytedamagebyautoantibodies,TPO-specificTcellsand/orcytokinesisunknown.TheTAZ10modelofQuaratinoet al.showsthatTPO-specificTcellsaresufficienttoinduc
15、ethehistopathologicalandclinicalfeaturesofHashimotodisease.However,howCD8+TcellsandcytokinessecretedbyCD4+Tcellscontributetodestructionhasyettobedetermined.T3,triiodothyronine.2021/1/122021/1/122020病理肉眼:甲状腺弥漫性对称性肿大,稍呈结节状,质较韧,60g200g左右,被膜轻度增厚,与周围组织无粘连,切面呈分叶状,色灰白灰黄光镜:本质组织破坏、萎缩,大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润、淋巴滤泡
16、形成、纤维组织增生,有时可出现多核巨细胞2021/1/122021/1/1221212021/1/122021/1/1222222021/1/122021/1/122323ThespecimeninPanelAshowstypicalchangesofHashimotosThespecimeninPanelAshowstypicalchangesofHashimotosthyroiditis,includinglymphoidfollicleswithgerminalcenters(G),thyroiditis,includinglymphoidfollicleswithgerminalcen
17、ters(G),smalllymphocytesandplasmacells(P),thyroidfollicleswithsmalllymphocytesandplasmacells(P),thyroidfollicleswithHrthle-cellmetaplasia(H),andminimalcolloidmaterial(C).Hrthle-cellmetaplasia(H),andminimalcolloidmaterial(C).PearceEN,FarwellAP,BravermanLE.Thyroiditis.NEnglJMed2003;348:2646-2655.2021/
18、1/122021/1/122424诊断思路临床特点实验室检查和特殊检查诊断流程及诊断标准鉴别诊断2021/1/122021/1/122525临床特点发病隐匿,早期无特殊表现颈部增粗的表现:咽部不适、部分压迫等甲状腺功能异常的表现:甲亢:心慌、出汗等甲减:怕冷、乏力、皮肤枯燥、胸闷、心包积液等特殊表现:桥本脑病、不孕等合并症:淋巴瘤、其他自身免疫疾病等2021/1/122021/1/1226262021/1/122021/1/122727IdenticalmaletwinswithHashimotosthyroiditiswerephotographedatage12.Atage8,theyha
19、dthesameheightandappearance.Duringtheintervening4years,smallgoitersdevelopedandthegrowthofthetwinontherightalmoststopped.BiopsyindicatedHashimotosthyroiditisineachtwinsthyroid.2021/1/122021/1/122828临床甲状腺结节的病人中不少见甲状腺结节的病人中不少见可伴突眼可伴突眼(约约15%)也可伴有胫前黏液水肿也可伴有胫前黏液水肿,限局性回肠限局性回肠炎或慢性纤维性甲状腺炎。炎或慢性纤维性甲状腺炎。还可伴有严重
20、的多关节痛还可伴有严重的多关节痛同时存在其他自身免疫病同时存在其他自身免疫病:肾上腺皮肾上腺皮质功能减退质功能减退,重症肌无力重症肌无力,枯燥综合征等枯燥综合征等.2021/1/122021/1/122929临床HT时甲状腺淋巴瘤不少见 组织学所见与HT不易区分 免疫球蛋白基因重组方法-淋巴瘤组织显示 -85%有免疫球蛋白基因组 -HT未见基因组可伴有甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌一些患者可同时发生多发性骨髓瘤2021/1/122021/1/123030临 床桥本甲亢 GD 和 HT并存,较少.病理所见两种病变同时存在.2021/1/122021/1/123131桥本脑病可有痴呆,肌肉痉挛,运动
21、失调,人格改变,精神病表现,脑卒中,癫痫,意识模糊,认知功能降低.影象学示脑弥散性病灶.对皮质激素反响好又称自身免疫性甲状腺炎伴随类固醇反响脑病.2021/1/122021/1/123232临床表现-桥本脑病用免疫印记和组化法用免疫印记和组化法用免疫印记和组化法用免疫印记和组化法,在桥本脑病病人在桥本脑病病人在桥本脑病病人在桥本脑病病人CSFCSF的的的的IgGIgG中中中中,三三三三处检出二甲基精氨酸酶处检出二甲基精氨酸酶处检出二甲基精氨酸酶处检出二甲基精氨酸酶-1.-1.醛复原酶醛复原酶醛复原酶醛复原酶-1,-1,这些酶的自身免疫这些酶的自身免疫这些酶的自身免疫这些酶的自身免疫反响导致血管
22、和反响导致血管和反响导致血管和反响导致血管和/或神经损害或神经损害或神经损害或神经损害,导致桥本脑病的发生导致桥本脑病的发生导致桥本脑病的发生导致桥本脑病的发生.病人脑脊液中选择性存在自身抗体是发病和诊断重要证病人脑脊液中选择性存在自身抗体是发病和诊断重要证病人脑脊液中选择性存在自身抗体是发病和诊断重要证病人脑脊液中选择性存在自身抗体是发病和诊断重要证据据据据.血中血中血中血中TPOAbTPOAb升高升高升高升高,甲状腺超声示低回声甲状腺超声示低回声甲状腺超声示低回声甲状腺超声示低回声.2021/1/122021/1/123333实验室检查和特殊检查甲功:20%甲减,5%甲亢,余可正常自身抗体
23、:TPoAb,TgAb甲状腺超声:甲状腺肿大呈弥漫性病变,回声减低、不均核素扫描:不作为诊断常规FNAB:滤泡细胞嗜酸性变特征性改变,背景较多淋巴细胞2021/1/122021/1/123434抗甲状腺抗体抗甲状腺抗体的测定对本病诊断有特殊意义。大多数患者血中甲状腺球蛋白抗体(TgAb)及甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)滴度明显升高,采用目前国内常用的放射免疫双抗体测定法,结果50%时具有诊断意义。但自身抗体阴性不能否认CLT的诊断。2021/1/122021/1/123535实验室检查和特殊检查RAIU摄131I率:可低于正常也可高于正常,多数病人在正常程度;此病后期甲状腺摄131I率逐渐
24、减低,出现明显甲减表现。过氯酸钾排泌试验:60患者阳性2021/1/122021/1/123636影像学检查1.甲状腺超声彩色多普勒超声对本病的诊断率可达96%,峡部增厚,甲状腺回声弥漫性降低,内部有网格状、条索状强回声是本病的特征性改变。2.甲状腺放射性核素显像表现为显影密度不均,呈不规则的稀疏与浓集区,边界不清或为冷结节。2021/1/122021/1/1237372021/1/122021/1/123838Fluorescentthyroidscaninthyroiditis.Thenormalthyroidscan(left)allowsidentificationofathyroid
25、withnormalstable(127I)storesthroughoutbothlobes.Amarkedreductionin127IcontentisapparentthroughouttheentireglandinvolvedwithHashimotosthyroiditis(right).2021/1/122021/1/123939甲状腺细针穿刺细胞学检查甲状腺细针穿刺细胞学检查(FNAC)对于确诊本病具有决定性作用,诊断率可达90%以上。FNAC对CLT诊断标准:(1)滤泡上皮细胞多形性;(2)腺上皮细胞间有丰富的淋巴细胞和浆细胞浸润;(3)可有嗜酸性滤泡细胞(HurthleC
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