前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂治疗急性心肌梗死的研究进展.pdf
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1、心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)大部分是由于冠状动脉(下称冠脉)粥样硬化引起的冠脉血供急剧减少或中断,使相应的心肌出现急性缺血所致。AMI 是目前导致全球人群死亡的首要原因之一,尽管医疗手段不断更新与完善,但患者仍存在药物不耐受及预后不理想等问题。动脉粥样硬化是导致 AMI 的主要病理基础,低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是引起动脉粥样硬化相关疾病的最重要的危险因素之一,LDL-C 下降 23 mmol/L 可降低约 40%50%的
2、急性心血管疾病风险,因此降低 LDL-C 水平是减少动脉粥样硬化斑块形成及 AMI 发生的有效方法。前蛋白转化酶枯草溶菌素 9(proprotein convertasesubtilisin kexin type 9,PCSK9)的发现为降低 LDL-C水平提供了新的思路和治疗靶点。PCSK9 抑制剂除通过降解低密度脂蛋白受体(low density lipoproteinreceptor,LDLR)进而参与脂质代谢外,还能够降低动脉粥样硬化和急性心血管事件风险,近年来已逐渐应用于 AMI 的治疗中。本文从 PCSK9 抑制剂的概念、分类、PCSK9 及其在 AMI 中的作用机制等方面作一综述
3、,以期为相关研究提供参考。1PCSK9 抑制剂的概念PCSK9 是一种具有多个功能域的前体物质,包括氨基末端结构、枯草杆菌素样催化结构、半胱氨酸结构以及富含组氨酸的碳基末端结构1,其属于前蛋白质转化酶(proprotein convertase,PC)家族的第九位,同时也是最终一位成员。2003 年由 Seidah等2首次发现,最初被称为神经凋亡转化酶 1(neuralapoptosis-regulated convertase-1,NARC-1)。PCSK9有助于胆固醇形成稳态,可在肝、肾、肺、胰腺、心脏、脑和小肠等多种器官中表达,尤其在肝脏中高度表达3。血浆 LDL-C 水平取决于体内胆固
4、醇的合成、食物中胆固醇的吸收、血液中胆固醇的清除,因此调控血脂应从这三大环节进行干预:(1)体内胆固醇合成的至关重要一步是通过限速酶羟甲基戊二酸单酰辅酶 A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)还原酶的作用,使 HMG-CoA 被有效地分解代谢,最终形成另一种产物,即甲羟戊酸。他汀类药物是目前应用最广泛的降胆固醇药物,其能够与 HMG-CoA 还原酶发生竞争性拮抗,从而阻止代谢产物甲羟戊酸生成,最终大幅度降低体内胆固醇的合成量。(2)减少胆固醇吸收可通过控制饮食或使用药物干预,依折麦布或海博麦布是一类抑制胆固醇吸收的药物,他通过选择性地抑
5、制小肠胆固醇转运蛋白减少肠道内胆固醇的吸收,从而大幅度降低胆固醇水平。(3)在生理条件下,肝细胞膜上的LDLR 可结合血液中的低密度脂蛋白颗粒并通过内吞作用将其清除,随后再回到细胞表面开始下一个循环过程。循环血液中的 PCSK9 与主要位于肝细胞DOI:10.12124/j.issn.2095-3933.2024.2.2023-5580作者单位:314001浙江中医药大学嘉兴学院联培基地(郑慧秀);嘉兴市第一医院心血管内科(钱钢、翟昌林、袁娜)通信作者:钱钢,E-mail:前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 抑制剂治疗急性心肌梗死的研究进展郑慧秀钱钢翟昌林袁娜荫综述摘要冠状动脉(下称冠脉)粥样硬化是导
6、致急性心肌梗死的主要病理基础。目前主流观点认为前蛋白转化酶枯草溶菌素 9(PCSK9)与冠脉粥样硬化的发生、发展有直接关系,因此近年来 PCSK9 抑制剂已逐渐应用于急性心肌梗死的治疗中。本文将重点阐述 PCSK9 抑制剂与急性心肌梗死的关系,为 PCSK9 抑制剂在急性心肌梗死的应用提供参考。关键词前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 抑制剂;急性心肌梗死;低密度脂蛋白胆固醇;安全性195心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期膜上的 LDLR 的同源结构域 A 结合,通过结合他们可形成复合物,即 LDLR-PCSK9 复合物4,复合物进入肝细胞后,LDLR 会被溶酶体分解,进一步导致低密度脂蛋
7、白颗粒的清除率降低,可见 PCSK9 抑制剂能够通过这一关键环节发挥降血脂的作用。AMI 病情进展迅速,但发病率、死亡率高,是最为严重的一种冠心病类型。临床调查数据显示,中国每年约 50 万人最终被确诊5-6,且发病率呈逐年上升趋势。不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂可能引起血管内急性血栓形成及远端血管栓塞,该过程被认为是大多数 AMI 发病的主要病理基础7,而高浓度的循环 LDL-C 是引起动脉粥样硬化斑块的主要原因。因此,减缓动脉粥样硬化斑块的形成和发展的主要目标是降低 LDL-C 水平。目前指南推荐的抗血脂药物以他汀类药物为主,然而一项研究表明只有不到一半的患者服用他汀类药物后能够实现最
8、佳的 LDL-C 控制效果8。最新指南降低了 LDL-C 的目标值,这一决策使得更多 AMI 患者无法达到 LDL-C 标准水平9。有学者通过动物实验证实了 PCSK9 基因的表达缺失与肝脏 LDLR 水平显著升高及血浆 LDL-C 水平显著降低有关10,这表明 PCSK9 在调节血浆 LDL-C 水平方面发挥了重要作用。研究还发现,PCSK9 基因缺失并不会影响个体的存活能力11,为降低 LDL-C 水平提供了新的思路和治疗靶点。此外,PCSK9 还与动脉粥样硬化斑块的发生和发展关系密切12。研究发现PCSK9 抑制剂可改善 AMI 大鼠模型的心脏功能,且临床数据显示 AMI 患者的血浆 P
9、CSK9 水平增加13,提示 PCSK9 可能是防治 AMI 的潜在靶点。2PCSK9 抑制剂的分类目前已开发的 PCSK9 抑制剂有针对游离 PC-SK9 的单克隆抗体(阿利西尤单抗、依洛尤单抗)和抑制肝合成 PCSK9 的小分子干扰 RNA(siRNA)沉默剂(英克司兰)。阿利西尤单抗和依洛尤单抗是分别为全人源 lgG1 型和 lgG2 型单克隆抗体,他们通过与 PCSK9 结合从而抑制 PCSK9 与 LDLR 结合,进而阻断 PCSK9 介导的 LDLR 降解。2015 年,PCSK9 抑制剂取得美国食品药物管理局(Food andDrug Administration,FDA)和欧洲
10、药物管理局(Euro-pean Medicines Agency,EMA)批准14。PCSK9 抑制剂是一种皮下注射用溶液。阿利西尤单抗每支注射器剂量标准有 75 mg/mL 和 150 mg/mL 两种,推荐剂量为 75 mg/次或 150 mg/次,每两周 1 次。依洛尤单抗每支注射器剂量标准是 140 mg/mL,推荐剂量为140 mg 1 次,每两周 1 次或者 420 mg/次,1 次/月。两种制剂在降低 LDL-C 方面均具有耐受性良好、剂量依赖性强、作用持久、有效、安全的特性。这类药物可以与他汀类药或其他降脂药物联合使用,帮助那些接受他汀类最大耐受剂量后仍未实现最佳的LDL-C
11、控制水平及对他汀类药物不耐受或禁忌的患者。英克司兰是一种新型的转录后基因沉默制剂,通过干扰 PCSK9 mRNA 翻译抑制 PCSK9 这种成熟丝氨酸蛋白酶的合成,直接降低血浆 PCSK9 水平从而减少肝细胞表面 LDLR 降解15。英克司兰于2020 年 12 月被欧盟首次批准使用,推荐的使用方法为皮下注射,每年 2 次。目前,临床上使用的主要 PCSK9 抑制剂有阿利西尤单抗、依洛尤单抗和英克司兰。研究人员仍在积极开发其他类型的 PCSK9 抑制剂,如小分子药物、核酸类药物和疫苗。小分子药物通过阻止PCSK9 与 LDLR 的结合来阻断 PCSK9 的生物活性,核酸类药物主要通过不同方式降
12、低 PCSK9 靶基因的表达,疫苗药物可抑制循环 PCSK9 活性。目前使用的 PCSK9 抑制剂主要通过皮下注射,然而研究人员还开发了一种具有口服潜力的 PCSK9 抑制剂AZD8233。研究发现,皮下注射和口服药物均可显著降低 PCSK9 水平,与皮下注射相比,口服药物更便于患者使用,避免了皮下注射的潜在风险和不适,并可改善患者的依从性。然而,目前这种药物的有效性和安全性需要在更多的临床研究中得到证实。3PCSK9 抑制剂在 AMI 中的作用机制动脉粥样硬化系因动脉内膜脂质积聚导致血管狭窄进而影响血流的一种病理状态。LDL-C 通过受损的内皮进入动脉壁内膜,随后加工修饰成氧化LDL-C(o
13、xidized low-density lipoprotein cholesterol,oxLDL-C),oxLDL-C 为促动脉粥样硬化分子16,其能诱导单核细胞和淋巴细胞募集在血管内膜中。募集在血管内膜的细胞表面特性改变后,黏附因子表达增加且黏附在内皮上的数量增多,单核细胞从内皮细胞之间移入内皮下,分化成表达清道夫受体的巨噬细胞17。随后,巨噬细胞吞噬 oxLDL-C 转变为泡沫细胞,其也是动脉粥样硬化病变的主要特征17-18。196心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期此外,巨噬细胞能氧化 LDL-C,形成过氧化物和超氧化离子,充满氧化修饰脂蛋白的巨噬细胞合成分泌很多生长因子和促
14、炎介质,包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-、白介素(interleukin,IL)-1,成纤维细胞生长因子(fibroblast growth fac-tor,FGF)、血小板源生长因子(platelet derivedgrowth factor,PDGF),促进斑块的生长和炎症反应19,进一步加重内皮损伤。由于胆固醇水平的升高对于动脉粥样硬化的发展至关重要,因此降低 LDL-C 水平是预防心血管疾病的关键。近年来,通过抑制PCSK9 来降低 LDL-C 已成为一种新的治疗选择。巨噬细胞摄取 LDL-C 以及释放促炎症因子等变化促进了血管壁内泡沫细胞的形成
15、及动脉粥样硬化的发生。除了致动脉粥样硬化作用,心肌梗死再灌注期间发生的强烈和高度特异性的炎症反应进一步加剧了由组织供血减少引起的心肌损伤,而巨噬细胞在这一过程中起重要作用20。载脂蛋白 B是运载脂类如低密度脂蛋白、脂蛋白(a)、TG 的蛋白质,所以载脂蛋白 B 被认为是致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的关键结构元素。研究表明 PCSK9 抑制剂可降低上述 3 种含载脂蛋白 B 的脂蛋白颗粒浓度,其中脂蛋白(a)被认为是一个独立的心血管危险因素21。PCSK9 还能通过 LDLR 介导刺激巨噬细胞分泌促炎细胞因子如 TNF-、IL-1 和 IL-6 和趋化因子22,并减少巨噬细胞中抗炎细胞因子的形成23
16、,增强血管壁及损伤心肌炎症反应,增加梗死面积扩大。Wang 等24指出,PCSK9 基因敲除小鼠在 AMI 模型中表现出比对照组更小的梗死面积,减弱了炎性细胞浸润,抑制 PCSK9 表达可诱导巨噬细胞表型从M1(促炎性,长期存在导致过度或持续的炎症和梗死面积的扩大)向 M2(抗炎性,促进血管生成和修复心肌病变)转变,促进梗死后心肌修复;研究还提出 Toll 样受体 4/髓系分化标志物 88/核因子-资B轴的激活可能是 PCSK9 调节 M1 巨噬细胞向 M2 巨噬细胞极化的机制之一。血小板活化所致动脉血栓在 AMI 的发生、发展中发挥至关重要的作用25。因此,AMI 的治疗需要充分的血小板抑制
17、,特别是对于经皮冠脉介入治疗后使用双重抗血小板药物的患者26。新的循证证据表明 PCSK9 在心血管疾病进展过程中有促进血小板活化的作用27-29。在 FeCl3诱导的颈动脉损伤小鼠模型中,PCSK9 基因敲除小鼠更易形成非闭塞性的不稳定血栓,提示 PCSK9 缺乏与血小板功能受损有关。Qi 等30认为 PCSK9 与血小板CD36 结合增强血小板活化,导致体内血小板血栓形成。研究还表明PCSK9 激活血小板 CD36,引起微血管阻塞,促进心肌梗死后心肌扩张,加重心功能恶化。临床数据显示,AMI 患者肝细胞和心肌细胞中 PCSK9 基因和蛋白表达明显增加,PCSK9 水平显著升高30。因此,通
18、过抑制 PCSK9 可降低血脂水平,抑制炎症反应和血小板活化,减轻动脉粥样硬化斑块的发生,从而降低 AMI 发生率及减少 AMI 后梗死面积。这些机制研究为能够在 AMI 中合理应用 PCSK9 抑制剂提供了相关依据。4PCSK9 抑制剂在 AMI 防治中的临床疗效动脉粥样硬化斑块大体上可以分成两种类型:一种是纤维帽厚脂质池小的稳定斑块;另一种是纤维帽薄脂质池大的不稳定斑块31。大量的脂质库、较薄纤维帽和明显的炎性细胞浸润是冠脉粥样硬化斑块破裂并引发潜在致命的 AMI 事件的基本特征。因此,降低血浆胆固醇水平是降低动脉粥样硬化发生率的首要手段。MENDEL-2 及 DESCARTES 临床研究
19、已论证了 PCSK9 抑制剂的降胆固醇作用,结果表明阿利西尤单抗可使未接受药物治疗的高胆固醇血症患者 LDL-C 降低 39%62%,而依洛尤单抗可使 LDL-C 降低 47%56%32-33。近年来,许多临床研究表明即使已经接受最大剂量他汀类药物治疗的患者,通过使用 PCSK9 抑制剂仍可降低约 60%的LDL-C,还可减少冠脉粥样硬化的进展,并大大降低急性冠脉事件发生风险34-36。最新研究发现,在临床治疗中使用 PCSK9 抑制剂可通过降低脂质核心负荷指数显着改善动脉粥样硬化斑块的稳定性37。GLAGOV 研究表明,接受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化患者,加用依洛尤单抗的患者治疗 76 周
20、后动脉粥样硬化体积减小及斑块消退降低幅度更大38。既往患有 AMI 人群复发性动脉粥样硬化血栓事件的风险相对较高,尽管接受高强度剂量或最大耐受剂量的他汀类药物治疗,但其致动脉粥样硬化脂蛋白水平仍然升高,导致非梗死动脉病变的疾病进展39。PACMAN-AMI 研究发现,与安慰剂组相比,AMI 患者接受高强度他汀类药物联合皮下注射双周 1 次的阿利西尤单抗,随访 52 周后的非梗死相关动脉的冠脉斑块消退明显加剧31,阿利西尤单抗对该人197心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期群的临床疗效尚需要进一步证实。相关临床研究表明 AMI 人群可通过 PCSK9 抑制剂获得更大益处,见表 1。对于
21、 PCSK9 抑制剂的应用,目前国内外多个指南共识推荐主要应用人群包括动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,AS-CVD)和家族性高胆固醇血症(familial hypercholes-terolemia,FH)。对于确诊的 ASCVD 患者,在最大耐受剂量他汀等治疗的基础上,若 LDL-C 水平未降至目标值,当考虑联合 PCSK9 抑制剂,不过不同指南对于LDL-C 目标值略有差异。中国血脂管理指南(2023)以危险分层确定 LDL-C 目标值,对于“超高危”风险等级,推荐 LDL-C1.4 mmol/L 且较基线降低50%的
22、降脂目标值。随国内外血脂管理指南共识的变迁,联合降脂治疗中 PCSK9 抑制剂推荐地位不断上升为A 类推荐。一项研究分析了 2015 年 7 月至 2018 年 12 月Marketscan 或 Medicare 数据库中 AMI 后 089 d、90179 d 或 180365 d 启动 PCSK9 抑制剂的 21岁以上患者的特征(n=1 705)。在 AMI 后启动 PC-SK9 抑制剂的患者中,只有少数患者在出院后 89 d内启动。许多迟迟未启动的患者在治疗开始前均有复发性动脉粥样硬化性心血管疾病事件发生40。另一项短期随访研究中发现院内开始使用 PCSK9 不仅对 AMI 患者的血脂控
23、制有效,且能降低再入院率并可能对 AMI 患者产生持久的心血管益处41。目前研究发现 AMI 患者早期使用 PCSK9 抑制剂有更大的临床益处,然而还需要更多的研究数据进一步验证。研究显示,PCSK9 抑制剂的临床应用大于 2 年可降低约 60%的 LDL-C 和约 20%的 AMI 和脑卒中风险。PCSK9 抑制剂的临床应用持续 25 年似乎也能带来益处和安全,但是对减少循环 PCSK9 的长期效果还需要进一步评估。5PCSK9 抑制剂在 AMI 防治中的安全性在 PCSK9 抑制剂引入市场之前,药物安全性和耐受性是研究人员重点关注的问题,尤其是注射部位的炎症反应、肌肉症状、对糖代谢的影响。
24、一项纳入 25 项随机对照试验,涉及 12 200 例患者的 Meta分析结果提示,除了 PCSK9 抑制剂注射部位反应率增加外,PCSK9 抑制剂与安慰剂(或依折麦布)之间在很大程度上未观察到统计学差异42。一项纳入 38项随机对照试验的 Meta 分析结果显示,PCSK9 抑制剂可显著降低 LDL-C 水平,减少糖尿病和非糖尿病患者心血管疾病的发病率和死亡率,且不增加糖尿病发生的风险43。另外一项纳入30个试验,涉及59026例患者的 Meta 分析比较了阿利西尤单抗或依洛尤单抗的安全性,结果显示除了阿利西尤单抗与注射部位反应风险增加 27%相关以外,两者具有相似的安全性44。研究结果表明
25、,阿利西尤单抗可能为降低全因死亡率提供最佳获益,严重不良事件风险相对较低,而依洛尤单抗可能为降低高危心血管事件患者 AMI 发生率提供最佳获益45。目前,不同类型的PCSK9 抑制剂在 AMI 治疗中的安全性尚缺少充足的证据,仍需进一步开展相关研究评估。6小结AMI 是全球人群的主要死亡原因,传统的降脂治疗主要为他汀类药物,然而,既往研究发现,约1/3 的患者不能耐受他汀类药物治疗,约一半的患者因不良反应不能继续接受他汀类药物治疗46。PCSK9 抑制剂是一种新式的降脂药物,其安全性、临床疗效及耐受性良好,适用于糖尿病和他汀类药物不耐受的患者,可见 PCSK9 抑制剂的开发和应用具有重要临床意
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