antibiotics抗生素课件.ppt
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1、抗生素抗生素Antibiotics 抗生素的作用机制抗生素的作用机制 n n1.干扰细菌细胞壁合成 n n2.损伤细菌细胞膜 n n3.抑制细菌蛋白质合成 n n4.抑制细菌核酸合成 n n5.增强吞噬细胞的功能 1.干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成n n细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能,若出现缺损。细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能,若出现缺损。细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能,若出现缺损。细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能,若出现缺损。则细菌便膨胀,变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要则细菌便膨胀,变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要则细菌便膨胀,变形、破裂、自溶而死亡。细
2、胞壁的主要则细菌便膨胀,变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要结构成分为胞壁粘肽,由结构成分为胞壁粘肽,由结构成分为胞壁粘肽,由结构成分为胞壁粘肽,由N-N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的N-N-乙酰胞壁酸重复交连而成,其生物合成分为胞浆内、胞乙酰胞壁酸重复交连而成,其生物合成分为胞浆内、胞乙酰胞壁酸重复交连而成,其生物合成分为胞浆内、胞乙酰胞壁酸重复交连而成,其生物合成分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段,磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆浆膜及胞浆膜外三个阶段,磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆浆膜及胞浆膜外三个阶段,磷霉素、环丝氨酸
3、可阻碍胞浆浆膜及胞浆膜外三个阶段,磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆内粘肽前体内粘肽前体内粘肽前体内粘肽前体N-N-乙酰胞壁酸的形成;万古霉素和短杆霉素可乙酰胞壁酸的形成;万古霉素和短杆霉素可乙酰胞壁酸的形成;万古霉素和短杆霉素可乙酰胞壁酸的形成;万古霉素和短杆霉素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成,而青霉素类和头孢菌素类抗抑制胞浆膜阶段的粘肽合成,而青霉素类和头孢菌素类抗抑制胞浆膜阶段的粘肽合成,而青霉素类和头孢菌素类抗抑制胞浆膜阶段的粘肽合成,而青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用,能抑制生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用,能抑制生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作
4、用,能抑制生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用,能抑制转肽酶的转肽作用,此外,结核分支杆菌细胞壁含结核环转肽酶的转肽作用,此外,结核分支杆菌细胞壁含结核环转肽酶的转肽作用,此外,结核分支杆菌细胞壁含结核环转肽酶的转肽作用,此外,结核分支杆菌细胞壁含结核环脂酸,异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶,是细脂酸,异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶,是细脂酸,异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶,是细脂酸,异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶,是细胞壁结核环脂酸减少,这些作用均能使细胞壁产生缺损。胞壁结核环脂酸减少,这些作用均能使细胞壁产生缺损。胞壁结核环脂酸减少,这些作用均能使细胞壁
5、产生缺损。胞壁结核环脂酸减少,这些作用均能使细胞壁产生缺损。2.损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 n n 细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组成,细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组成,具有半透膜性质,起着渗透屏障和运输物具有半透膜性质,起着渗透屏障和运输物质的作用。多粘菌素质的作用。多粘菌素B能与细胞膜上的磷脂能与细胞膜上的磷脂结合,制霉菌素和两性霉素结合,制霉菌素和两性霉素B可与真菌细胞可与真菌细胞膜上的类醇类结合,使细胞膜完整性受损,膜上的类醇类结合,使细胞膜完整性受损,通透性增加,导致菌体内蛋白质、核苷酸、通透性增加,导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要物质外漏,从而使细菌死亡。氨基酸等重要
6、物质外漏,从而使细菌死亡。3.抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成n n细菌的核蛋白体为70s,有30s和50s亚基组成,不同于真菌核细胞的核蛋白体。后者为80s,有40s和60s亚基组成。某些抗生素对细菌的核蛋白体具有高度选择性。氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素能与50s亚基结合;氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生素均能与30s亚基结合,从而抑制细菌蛋白质合成,影响或中止细菌的生长繁殖。4.抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成n n利福平能抑制DNA依赖的RNA聚合酶,影响mRNA的转录。灰黄酶素的化学结构类似于鸟嘌呤,能进入DNA分子干扰DNA的合成。5.增强吞噬细胞的功能增强吞噬细胞的功能n
7、n头孢地嗪、亚胺培南能增强中性粒细胞的趋化,吞噬和杀菌能力。抗生素按化学结构可分类:抗生素按化学结构可分类:n n1,-内酰胺类;n n2,四环类;n n3,氨基糖苷类;n n4,大环内酯类;n n5,其他类 第一节第一节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)n n一、基本结构特点和作用机理一、基本结构特点和作用机理(Characteristic of structure and Mechanism of Action)n n1.-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类-内酰胺类抗生素的基本结构:内酰胺类抗生素的基本结构:青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类头霉素类
8、 单环-内酰胺类2.-内酰胺类抗生素的化学结构的特点内酰胺类抗生素的化学结构的特点n n分子内有一个四元的分子内有一个四元的-内酰胺环,除了内酰胺环,除了单环单环-内酰胺外,该四元环通过内酰胺外,该四元环通过N原子和邻原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和,青霉素的稠合环是氢化噻唑环,相稠和,青霉素的稠合环是氢化噻唑环,头孢菌素是氢化噻嗪环。头孢菌素是氢化噻嗪环。n n除单环除单环-内酰胺外,与内酰胺外,与-内酰胺环稠合内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。的环上都有一个羧基。n n所有所有-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰内酰胺环羰基基-
9、为碳都有一个酰胺基侧链。为碳都有一个酰胺基侧链。n n-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面,青霉素样合环不共平面,青霉素样N1-C5轴折叠,头轴折叠,头孢菌素沿孢菌素沿N1-C6轴折叠,轴折叠,n n青霉素类抗生素的母核上有青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳个手性碳原子,原子,8个旋光异构体中只有绝对构型为个旋光异构体中只有绝对构型为2S,5R,6R具有活性。头孢菌素类抗生素的具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有母核上有2手性碳,手性碳,4个旋光异构体,绝对构个旋光异构体,绝对构型是型是6R,7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构
10、型有关。而且还与酰胺基上取代母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关,旋光异构体间的活基的手性碳原子有关,旋光异构体间的活性有很大的差异。性有很大的差异。3.-内酰胺类抗生素的作用机理内酰胺类抗生素的作用机理细胞壁生物合成示意图细胞壁生物合成示意图细胞壁生物合成示意图细胞壁生物合成示意图4.-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制5.过敏反应过敏反应n n-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性n n外源性过敏原主要来自外源性过敏原主要来自外源性
11、过敏原主要来自外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质;合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质;合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质;合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质;n n内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中中中中-内酰胺环开环自身聚合,生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合,生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合,生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合,生成包括青霉噻唑蛋白
12、,青霉噻唑多肽,青霉噻唑聚合物的高分子蛋白,青霉噻唑多肽,青霉噻唑聚合物的高分子蛋白,青霉噻唑多肽,青霉噻唑聚合物的高分子蛋白,青霉噻唑多肽,青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。聚合物。聚合物。聚合物。二、青霉素类二、青霉素类(Penocillins)青霉素青霉素青霉素青霉素G G 青霉素青霉素青霉素青霉素X X 青霉素青霉素青霉素青霉素V V 青霉素青霉素青霉素青霉素F F 双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素双氢青霉素F F青霉素青霉素青霉素青霉素N N 青霉素青霉素青霉素青霉素K K青霉素青霉素 Benzylpenicillin化学名:化学名:化学名:化学名:(2(2S S,5 5R R,6 6R
13、R)-3)-3,3-3-二甲基二甲基二甲基二甲基-6-(2-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-)-7-氧代氧代氧代氧代-4-4-硫杂硫杂硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷庚烷庚烷-2-2-甲酸甲酸甲酸甲酸(2(2S S,5 5S S,6 6R R)-3)-3,3-Dimethyl-3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0 heptane-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0
14、heptane-2-carboxylic acid)2-carboxylic acid)。青霉素青霉素青霉素青霉素G(PenicillinG(Penicillin G)G)。青霉素的化学性质及特点青霉素的化学性质及特点 酸性条件下酸性条件下酸性条件下酸性条件下 碱性条件下碱性条件下碱性条件下碱性条件下 青霉素的前体药物青霉素的前体药物苄星西林 (二二)、半合成青霉素、半合成青霉素n n青霉素的缺点青霉素的缺点:不耐酸不耐酸、不耐酶、不耐酶、抗菌谱抗菌谱窄及过敏反应窄及过敏反应n n半合成青霉素类分类:半合成青霉素类分类:n n耐酸青霉素耐酸青霉素n n耐酶青霉素耐酶青霉素n n广谱青霉素广谱青
15、霉素n n青霉素与青霉素与-内酰胺酶抑制剂的复合物。内酰胺酶抑制剂的复合物。1.耐酸青霉素耐酸青霉素n n天然青霉素中青霉素天然青霉素中青霉素V可以口服,不易被胃可以口服,不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质,虽其抗菌活酸破坏。说明具有耐酸性质,虽其抗菌活性低于青霉素性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素它的结构与青霉素G的差别是的差别是6位酰胺基上位酰胺基上是苯氧甲基,为吸电子基团,可降低羟基是苯氧甲基,为吸电子基团,可降低羟基上的电子密度,从而阻止了侧链羰基电子上的电子密度,从而阻止了侧链羰基电子向向-内酰胺环的转移,增加了对酸的稳定性,内酰胺环的转移
16、,增加了对酸的稳定性,根据同系物原理设计合成了在酰胺基根据同系物原理设计合成了在酰胺基位引位引入入O、N、X等电负性原子的衍生物。等电负性原子的衍生物。阿度西林 非奈西林 丙匹西林 2.耐酶青霉素耐酶青霉素甲氧西林甲氧西林 萘夫西林萘夫西林 苯唑西林系列苯唑西林系列美西林美西林美西林美西林 匹美西林匹美西林匹美西林匹美西林 3.广谱青霉素广谱青霉素 青霉素青霉素N 氨苄西林氨苄西林 阿莫西林阿莫西林羧苄西林羧苄西林 磺苄西林磺苄西林 哌拉西林 阿帕西林 美洛西林 替莫西林 福米西林匹氨西林 阿莫西林阿莫西林Amoxicillinn n化学名为化学名为化学名为化学名为(2(2S S,5 5R R
17、,6 6R R)-3)-3,3-3-二甲基二甲基二甲基二甲基-6-(-6-(R R)-(-)-2-)-(-)-2-氨基氨基氨基氨基2-2-(4-(4-羟基苯基羟基苯基羟基苯基羟基苯基)乙酰氨基乙酰氨基乙酰氨基乙酰氨基-7-7-氧代氧代氧代氧代-4-4-硫杂硫杂硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷庚烷庚烷-2-2-甲酸三水合物甲酸三水合物甲酸三水合物甲酸三水合物(2(2S S,5 5S S,6 6R)R)-3-3,3-3-Dimethyl-6-(Dimethyl-6-(R R)-(-)-)-(-)-n n2-amino-2-(4-hydroxypheny
18、l)acetamido-7-oxo-4-thia-1-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0heptane-2-carboxylicazabicyclo 3.2.0heptane-2-carboxylicn nacid acid trihydratetrihydrate)。又名羟氨苄青霉素。又名羟氨苄青霉素。又名羟氨苄青霉素。又名羟氨苄青霉素。化学稳定性化学稳定性各种糖类各种糖类(葡萄糖和葡聚糖葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在碱性条件下均能加速其分解,发生和多元醇在碱性条件下均能加速其分解,发生分子内成
19、环反应,生成分子内成环反应,生成2,5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂剂(三三)、青霉素的构效关系、青霉素的构效关系n n1.61.6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性,使位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性,使位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性,使位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性,使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如,在芳之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如,在芳之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如,在芳之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如,在芳环乙酰氨基的环乙酰氨基的环乙酰氨基的环乙酰氨基的 位上引入极性位上引入极性位上引入极性
20、位上引入极性-NH2-NH2、-COOH-COOH和和和和-SO3H-SO3H的亲水性基团,可扩大抗菌谱。基团的亲的亲水性基团,可扩大抗菌谱。基团的亲的亲水性基团,可扩大抗菌谱。基团的亲的亲水性基团,可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。强对青霉素结合蛋白的亲合力。强对青霉素结合蛋白的亲合力。强对青霉素结合蛋白的亲合力。n n2.2.在分子中适当的部位增加立体障碍的基团,如在分子中适当的部位增加立体障碍的基团,如在分
21、子中适当的部位增加立体障碍的基团,如在分子中适当的部位增加立体障碍的基团,如在侧链引入立体因素较大基团和在在侧链引入立体因素较大基团和在在侧链引入立体因素较大基团和在在侧链引入立体因素较大基团和在6 6位引入甲氧基位引入甲氧基位引入甲氧基位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构适应性,保护适应性,保护适应性,保护适应性,保护-内酰胺环不被内酰胺环不被内酰胺环不被内酰胺环不被-内酰胺酶进攻,而内酰胺酶进攻,而内酰胺酶进攻,而内酰胺酶进攻,而得到耐酶抗生素;得
22、到耐酶抗生素;得到耐酶抗生素;得到耐酶抗生素;n n3.青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低,虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低,当羧基被还原为醇时,失去抗菌活性。对当羧基被还原为醇时,失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰,以其羧基可利用前药原理进行结构修饰,以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。n n4.青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的,但噻唑环上的二个甲活性是至关重要的,但噻唑环上的二个甲基不是保持活性的必要基团。基
23、不是保持活性的必要基团。(四四)、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸半合成青霉素的方法半合成青霉素的方法n n1.酰氯法:2.酸酐法 n n3.DCC法 4.固相酶法固相酶法用具有催化活性的酶,将其固定在一定的空间内,催化侧用具有催化活性的酶,将其固定在一定的空间内,催化侧链与链与6-APA直接缩合,此法工艺简单,收率高。但保证酶直接缩合,此法工艺简单,收率高。但保证酶的催化活性是关键问题的催化活性是关键问题 三、头孢菌素类三、头孢菌素类(Cephalosporins)n n(一一一一)、天然头孢菌素、天然头孢菌素、天然头孢菌素、天然头孢菌素n n头孢菌素是从青
24、霉菌近源的头孢菌属头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(CephalosporiumCephalosporium)真菌中分离出含有真菌中分离出含有真菌中分离出含有真菌中分离出含有 -内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素,天然的头孢菌素有三种并氢化噻嗪环的抗生素,天然的头孢菌素有三种并氢化噻嗪环的抗生素,天然的头孢菌素有三种并氢化噻嗪环的抗生素,天然的头孢菌素有三种化合物,即头孢菌素化合物,即头孢菌素化合物,即头孢菌素化合物,即头孢菌素C C、NN和和和和P P。头孢菌素。头孢菌素。头孢菌素。头孢菌素P P抗菌抗菌抗菌抗
25、菌活性中等,但耐药性强。头孢菌素活性中等,但耐药性强。头孢菌素活性中等,但耐药性强。头孢菌素活性中等,但耐药性强。头孢菌素NN抗菌活性较抗菌活性较抗菌活性较抗菌活性较低,而头孢菌素低,而头孢菌素低,而头孢菌素低,而头孢菌素C C的抗菌谱广、毒性较小。但由的抗菌谱广、毒性较小。但由的抗菌谱广、毒性较小。但由的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟,于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟,于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟,于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟,所以在临床上几乎没有应用。所以在临床上几乎没有应用。所以在临床上几乎没有应用。所以在临床上几
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