三氯乙烯药疹样皮炎细胞免疫学指标及发病机制研究大学本科毕业论文.doc
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1、目 录中文摘要1英文摘要6英文缩写词表12前 言14第一部分 TCE药疹样皮炎细胞免疫学指标及发病机制研究19第一节 TCE药疹样皮炎患者外周血淋巴细胞抗原特异性增殖功能测定21第二节 TCE药疹样皮炎患者外周血免疫细胞检测分析26第三节 Fas/FasL与PF/GrB介导的TCE免疫毒作用机制探讨37小 结55第二部分 8例TCE药疹样皮炎患者病例报告分析56小 结71总 结72致 谢74参考文献76附录1 生物标志物的验证及其在健康危险预警中的作用86附录2 个人简历96三氯乙烯药疹样皮炎细胞免疫学指标及发病机制研究中文摘要职业接触三氯乙烯(Trichloroethylene,TCE)引起
2、的TCE药疹样皮炎是近年来我国职业卫生领域令人关注的问题,但目前关于该病的发病机制尚不清楚,对TCE职业接触工人缺乏特异性健康监护指标,对TCE药疹样皮炎患者缺乏特异性临床治疗措施。根据该病的发病特点一般认为其属于型超敏反应的可能性最大,型超敏反应发生的机制与抗体和补体无关,主要是T细胞介导的免疫损伤。T细胞介导的免疫反应发生的过程涉及到记忆性T淋巴细胞的生成和效应性T细胞的活化增殖,效应性T细胞通过分泌一系列细胞因子发挥作用,并调节B细胞、NK细胞以及其他各群免疫细胞的活化增殖。另外,细胞毒性T细胞(CTL)在T细胞介导的超敏反应中发挥重要的作用,其主要通过两条途径杀伤靶细胞,其一是穿孔素-
3、颗粒酶途径,其主要参与免疫防御;其二是Fas-FasL途径,Fas/FasL主要介导活化的效应性细胞凋亡,清除激活的外周CTL,下调免疫应答。这两条途径对于机体对外来抗原进行适度的免疫应答,维持免疫自稳发挥重要作用。正常状态下,特异性淋巴细胞在外周免疫器官接受抗原刺激而大量增殖,在免疫应答末期,机体通过Fas/FasL细胞凋亡机制使发生活化的T细胞凋亡,从而对免疫过程进行严密调控,以维持免疫自稳。因此,TCE药疹样皮炎的的发生可能是由于机体免疫自稳状态被打破,发生过强的免疫应答反应所致。 为验证上述假说,本研究采用成组设计的多个样本比较分析以及TCE药疹样皮炎患者入院治疗以及肝功能恢复正常时机
4、体细胞免疫学指标的比较分析,进一步探讨机体细胞免疫学指标的变化与TCE药疹样皮炎的关系。研究结果如下:一、TCE药疹样皮炎细胞免疫学指标及发病机制研究 本研究选择三组研究对象,病例组为16例TCE药疹样皮炎患者。接触对照组为32例来自与病例同车间的从事TCE作业的健康职业工人;非接触对照组为28例从未接触过TCE及其他职业性有害因素的的健康就业前体检工人。三组研究对象按年龄性别进行匹配后,结果如下:1.淋巴细胞抗原特异性增殖功能 16例病人除皮疹外,还伴有不同程度的肝损害,谷丙转氨酶(ALT)水平升高者15例(93.33%);谷草转氨酶(AST)升高者12例(73.33%)。三组研究对象外周血
5、淋巴细胞分别与不同浓度TCE(0.2mmol/L、1 mmol/L、5 mmol/L)共培养,在各组内随着TCE染毒浓度的增加外周血淋巴细胞的存活率逐渐降低,差异有统计学意义(p0.05),提示TCE本身具有细胞毒性,而在TCE药疹样皮炎患者以及TCE接触对照体内并不存在针对TCE原形的特异性记忆性淋巴细胞。2.外周血淋巴细胞亚群分析研究对象血常规检测结果发现,16例病人中有6例(37.5%)病人外周血淋巴细胞(LYMP)高于临床正常参考值范围,1(6.25%)例低于临床正常参考值范围;6例(37.5%)单核细胞(MONO)高于临床正常参考值范围;14例(87.5%)中性粒细胞(NEUT)高于
6、临床正常参考值范围;8例(50%)嗜酸性粒细胞(EO)高于临床正常参考值范围,2例(12.5%)低于临床正常参考值范围,8例(50%)嗜碱性粒细胞(BASO)高于临床正常参考值范围。在接触对照组和非接触对照组体内上述指标均在临床正常参考值范围内。提示TCE药疹样皮炎患者体内免疫细胞的数量发生异常,由于外周血免疫细胞的改变与组织内免疫细胞的浸润密切相关,尤其是嗜酸性粒细胞主要分布于人体内呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜组织中,其水平的升高可能与TCE药疹样皮炎病人出现的眼、口、生殖器等处的粘膜损伤有关。结合血常规与流式细胞术检测的结果,比较各组之间淋巴细胞亚群在外周血中的变化情况。结果发现病例组外
7、周血淋巴细胞总数、T细胞、CD4+T细胞计数均明显高于接触对照组和非接触对照组(p0.05),提示这三个指标可作为TCE药疹样皮炎的疾病标志; CD8+T细胞和CD8+CD28-T细胞三组之间比较为病例组接触对照组非接触对照组,各组间差异有统计学意义(p0.05),CD3-CD56+细胞三组之间比较为病例组接触对照组非接触对照组,各组之间有统计学差异(p0.05)。提示这三个指标可作为TCE接触工人的免疫学效应指标。3.外周血Fas/FasL、PF/GrB的测定病例组外周血CD8+T细胞表面Fas阳性表达的百分比高于接触对照组和非接触对照组,差异有统计学意义(p0.05);病例组与接触对照组外
8、周血CD4+T细胞表面FasL阳性表达的百分比均高于非接触对照组(p0.05);CD8+T细胞表面FasL阳性表达的百分比呈现病例组接触对照组非接触对照组,组间差异有统计学意义(p0.05)。PF蛋白在外周血淋巴细胞中表达高于接触对照与非接触对照组(p0.05)。GrB在病例组的表达高于非接触对照组 (p0.05)。提示在病例组工人体内活化的CTL通过Fas/FasL途径清除了一部分,但由于同时表达FasL的CD8+CTL随血液循环迁移至皮肤、肝脏、肾脏等组织器官,通过与这些组织细胞表面的FAS蛋白结合介导靶细胞的凋亡。同时病例组体内通过活化的CTL高表达PF和GrB蛋白,介导皮肤角质细胞的死
9、亡,引起TCE药疹样皮炎患者皮肤的损伤。而健康的TCE接触对照工人体内也存在活化的细胞毒性T细胞(CD4+CTL与CD8+CTL),但并没有发病,其原因仍有待进一步研究。病例组外周血Fas mRNA表达高于接触对照组(1.2622倍)与非接触对照组(1.1383倍),接触对照组低于非接触对照组(0.9019倍);病例组外周血FASL mRNA表达高于接触对照组(1.4239倍)与非接触对照组(1.7507倍),接触对照组低于非接触对照组(0.8133倍)。病例组(0.8166倍)与接触对照组(0.6009倍)PF mRNA表达低于非接触对照组,而病例组高于接触对照组(1.3590倍)。病例组G
10、rB mRNA表达低于接触对照组(0.4477倍)与非接触对照组(0.4835倍),接触对照组高于非接触对照组(1.0800倍)。此研究结果与FAS、FASL、PF、GrB蛋白的表达情况不完全一致,是由于mRNA的表达在转录和翻译水平均受到多种因素的调节。二、8例TCE药疹样皮炎病例报告分析对8例TCE药疹样皮炎的病人入院治疗时及肝功能恢复正常时(转归时)各指标进行比较分析,进一步探索TCE药疹样皮炎病人体内各免疫学指标的变化以及可用于评价临床治疗效果的指标,并结合前面病例与对照实验研究结果对TCE药疹样皮炎与各细胞免疫学指标的关系进行综合分析。1.各群淋巴细胞检测分析获得6例病人入院治疗时及
11、转归时淋巴细胞检测结果资料。与临床正常参考值相比较,6例(100%)病人入院时NEUT均升高,1例病人肝功能恢复正常时NEUT仍高于正常参考值范围;入院时EO升高者有4例(66.67%);BASO和LYMPH升高者分别有3例(50%);MONO升高者有2例(33.33%),出院时仍有1例病人MONO升高。对6例病人入院和转归时血常规结果进行比较,其中6例(100%)病人入院时NEUT与BASO均升高,5例(83.33%)病人LYMPH、MONO、EO均升高。提示TCE药疹样皮炎患者在发病的初期机体正在进行着免疫反应,与第一部分研究结果相一致。对6例病人入院和转归时淋巴细胞亚群分析结果进行比较,
12、6例病人中有4例(66.67%)在入院时T淋巴细胞升高,B淋巴细胞有3例(50%)升高,4例(66.67%)NK细胞降低。入院时4例(66.67%)CD4+T淋巴细胞明显增多,4例(66.67%)CD8+T淋巴细胞明显增多。CD8+CD28+T有3例(50%)入院时降低,CD8+CD28-T有5例(83.33%)入院时升高。6例病人中有4例在入院时CD4+/CD8+比值降低,4例CD28+/CD28-细胞的比值降低。提示TCE药疹样皮炎患者在发病初期机体内各群免疫细胞的数量与比例发生变化。2.外周血Fas/FasL、PF/GrB的测定与疾病转归时相比较,入院时6例病人中有4例(66.67%)F
13、as表达阳性 CD4+T细胞百分比升高;3例(50%)病人Fas阳性 CD8+T细胞百分比升高。6例病人中有3例(50%) FasL阳性 CD4+T细胞升高;3例(50%)病人FasL阳性 CD8+T细胞升高。而两例入院检测前未经激素治疗的病例外周血入院时Fas表达阳性 CD4+T细胞百分比降低、Fas阳性 CD8+T细胞百分比升高、FasL阳性 CD8+T细胞升高,提示病例在发病的早期CD4+CTL未发挥负调节免疫应答的作用,未及时清除活化的T细胞。CD8+CTL通过Fas/FasL途径介导了TCE药疹样皮炎患者的病例损伤。3例(100%)病人在外周血中PF表达阳性淋巴细胞百分率均高于出院时
14、。1例(33.33%)病人外周血中GrB表达阳性细胞百分率高于出院时。提示在TCE药疹样皮炎的发病早期,PF通过杀伤皮肤角质细胞介导TCE药疹样皮炎患者的皮肤损害。此与第一部分研究结果相一致。总之,本研究通过病例与对照实验研究以及病例入院和转归时细胞免疫学指标的比较分析,揭示TCE药疹样皮炎的发生可能是由其代谢产物而非TCE本身引起,TCE药疹样皮炎的发生与体内免疫细胞的活化增殖有关,TCE暴露能诱导人外周血淋巴细胞亚群的数量发生变化,其中总淋巴细胞、T细胞和CD4+T细胞计数升高可能作为TCE接触工人发生药疹样皮炎的的临床筛检指标,CD3-CD56+细胞计数降低、CD8+T细胞计数升高以及C
15、D8+CD28-T计数升高可作为反映TCE接触的效应指标。CD4+CTL细胞通过表达Fas介导活化的T细胞凋亡,维持机体的免疫自稳。CD8+CTL通过表达FasL并随血液循环与皮肤、肝脏、肾脏等组织细胞表面Fas结合介导靶细胞凋亡,引起组织器官的免疫性损伤。CTL通过PF/GrB途径介导TCE药疹样皮炎患者的皮肤损害。因此本研究为TCE接触工人的健康监护具有重要指导意义和参考价值,并对TCE药疹样皮炎病人采取针对性的免疫治疗措施提供理论依据。关键词:三氯乙烯,细胞免疫,药疹,接触性过敏性皮炎,半抗原,细胞毒性T细胞,淋巴细胞亚群,职业接触Study on Index of Cell-media
16、ted immunity and Pathogenesisof Dermatitis medicamentosa-like of trichloroethylene英文摘要AbstractDermatitis medicamentosa-like of trichloroethylene(DMLT) in workers appears to be an occupational health issue and has aroused general concern in China in recent years. However, little is known about its pa
17、thogenesis to date, there are also lack of specific indexes for health surveillance as well as specific measures for clinical treatment.DMLT may involve in type hypersensitivity according to its characteristics. Formation of T memory lymphocytes and proliferation are the two steps of cell-mediated i
18、mmunity. Activated T cells regulate the proliferation of NK and B cells through secrete a series of cytokines. Cytotoxic T lymphocytes(CTL) play an important part in cell-mediated immune system. Its cytotoxicity can be induced by two ways: a) granuledependent exocytosis pathway, which participate im
19、mune defenses. b) Fas-FasL intercellular linkage-mediated pathway, which down-regulate immune response through clean activated peripheral CTL at the end of the immune response. The two ways play an important role in maintaining the immune homeostasis. The process of DMLT may related to the prolifera
20、tion of lymphocytes and the function of CTL. Those two approaches play an important role in cleaning foreign antigens to maintain immune homeostasis. In normal condition, specific immune lymphocytes which stimulated by antigen proliferate in peripheral immune organs. In the end of the immune respons
21、e, the activated cells apoptosis through Fas/FasL pathway, thus to control the immune process and maintain immune homeostasis. Therefore, DMLT might be induced by activated cells which were not cleared in time, and strong immune response breakout. In order to test the above hypothesis, we conducted
22、a three groups design analysis and cases analysis to explore the relationship between abnormal index of cell-mediated immunity and DMLT. The results were as follows:1. Study on Index of Cell-mediated immunity and Pathogenesis of DMLTThere are there groups in this study: case group, cases are 16 pati
23、ents of DMLT, all examinations executed on admission; TCE-exposure group, 30 workers came form the workshops the cases occurred but no skin disorders examined by the occupational physicians after the first 3 months of TCE exposure. Healthy worker group, 28 workers were never exposed to TCE and no hi
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