伏立康唑注射液新版说明书.docx
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1、注射用伏立康唑药品名称:通用名称:注射用伏立康唑英文名称:Voriconazole for Injection商品名称:威凡成份:本品关键成份为伏立康唑。适应症:本品是一个广谱三唑类抗真菌药,其适应症以下: 诊疗侵袭性曲霉病。 诊疗非中性粒细胞降低患者念珠菌血症。 诊疗对氟康唑耐药念珠菌引发严重侵袭性感染 (包含克柔念珠菌)。 诊疗由足放线病菌属和镰刀菌属引发严重感染。 本品应关键用于诊疗患有进展性、可能威胁生命感染患者。使用方法用量:本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml,再稀释至不高于5mg/ml浓度。静脉滴注速度最快不超出每小时3mg/kg,每瓶滴注时间须1至2小时。伏立康唑粉针剂不可用
2、于静脉推注。使用伏立康唑诊疗前或诊疗期间应监测血电解质,如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应给予纠正 (参见【注意事项】)。本品严禁和其它静脉药品在同一输液通路中同时滴注。即使是各自使用不一样输液通路,本品严禁和血制品或短期输注电解质浓缩液同时滴注。使用本品时不需要停用全肠外营养,但需要分不一样静脉通路滴注。本品另有规格为50mg和200mg片剂和40mg/ml干混悬剂。成人用药1. 静脉滴注和口服交换使用方法不管是静脉滴注或口服给药,首次给药时第一天均应给首次负荷剂量,以使其血药浓度在给药第一天即靠近于稳态浓度。因为口服片剂生物利用度很高 (96%,参见【药代动力学】),所以在有
3、临床指征时静脉滴注和口服两种给药路径能够交换。具体剂量见下表2. 序贯疗法静脉滴注和口服给药尚能够进行序贯诊疗,此时口服给药无需给负荷剂量,因为以前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量以下:3. 疗程疗程视患者用药后临床和微生物学反应而定。静脉用药疗程不宜超出6个月。4. 剂量调整在使用本品诊疗过程中,医生应该严密监测其潜在不良反应,并依据患者具体情况立即调整药品方案,参见【不良反应】和【注意事项】。静脉给药:假如患者不能耐受每日2次,每次4mg/kg静脉滴注,可减为每日2次,每次3mg/kg。和苯妥英或利福布汀适用时,提议伏立康唑静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次,每次5mg/
4、kg,参见【注意事项】和【药品相互作用】。伏立康唑和依非韦伦适用时,伏立康唑维持剂量应该增加到400mg,每12小时1次,依非韦伦剂量应该降低50%,即降低到300mg每日1次。停用伏立康唑诊疗时候,依非韦伦应该恢复到其最初剂量。参见【注意事项】和【药品相互作用】。口服给药:假如患者诊疗反应欠佳,口服给药维持剂量能够增加到每日2次,每次300mg;体重小于40kg患者剂量调整为每日2次,每次150mg。假如患者不能耐受上述较高剂量,口服给药维持剂量能够每次减50mg,逐步减到每日2次,每次200mg(体重小于40kg患者减到每日2次,每次100mg)。和苯妥英适用时,伏立康唑口服维持剂量应从2
5、00mg每日两次,增加到400mg每日两次 (体重小于40kg患者剂量应从100mg每日两次,增加到200mg每日两次) 。参见【注意事项】和【药品相互作用】。和利福布汀适用时,伏立康唑口服维持剂量应从200mg每日两次,增加到350mg每日两次 (体重小于40kg患者剂量应从100mg每日两次,增加到200mg每日两次) 。参见【注意事项】和【药品相互作用】。老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。肾功效损害者用药肾功效障碍对本品口服给药药代动力学没有影响。所以,肾功效轻度减退至重度减退患者应用本品均无需调整剂量。参见【药代动力学】。中度到严重肾功效减退 (肌酐清除率50
6、ml/min) 患者应用本品时,可发生赋形剂磺丁倍她环糊精钠(SBECD)蓄积。此种患者宜选择口服给药,除非应用静脉制剂利大于弊。这些患者静脉给药时必需亲密监测血清肌酐水平,如有异常增高应考虑改为口服给药。参见【药代动力学】。伏立康唑可经血液透析清除,清除率为121ml/min。4小时血液透析清除药量有限,无须所以调整剂量。静脉制剂赋形剂磺丁倍她环糊精钠(SBECD)在血液透析中清除率为55ml/min。肝功效损害者用药急性肝损害者 (谷丙转氨酶ALT/GPT和谷草转氨酶AST/GOT增高) 无需调整剂量,但应继续监测肝功效以观察是否有深入升高。提议轻度到中度肝硬化患者 (Child-Pugh
7、A和B) 伏立康唑负荷剂量不变,但维持剂量减半。参见【药代动力学】。现在尚无重度肝硬化患者(Child-PughC)应用本品研究。有报道本品和肝功效化验异常增高和肝损害体征 (如黄疸) 相关,所以严重肝功效损害患者应用本品时必需权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功效损害患者应用本品时必需亲密监测药品毒性。参见【不良反应】。儿童用药因为安全性和有效性数据尚不充足,不推荐2岁以下儿童使用本品。 (参见【不良反应】和【药代动力学】部分)2岁到12岁儿童中推荐维持用药方案以下:还未对肝功效或肾功效不全2岁到12岁儿童患者应用本品进行研究。参见【不良反应】和【药代动力学】。假如儿童患者不能耐受7mg
8、/kg每日2次静脉用药,依据群体药代动力学分析和以往临床经验,能够考虑从7mg/kg减量到4mg/kg每日2次。这个剂量相当于成年人中3mg/kg每日2次暴露量。参见【使用方法用量】中成人用药。在诊疗性研究中共入选年纪为12-18岁侵袭性曲霉病患者22例,给伏立康唑维持剂量,即每12小时1次,每次4mg/kg,12例(55%)患者诊疗有效。青少年(12到16岁)本品在青少年中用药剂量应同成人。在诊疗性研究中,对伏立康唑在青少年中药代动力学特征研究极少。静脉制剂配制方法1. 溶解未使用产品或废弃材料应按当地要求进行处理。伏立康唑粉针剂使用时先用19ml注射用水溶解成20ml澄清溶液,溶解后浓度为
9、10mg/ml。推荐使用标准20ml注射器 (非自动化注射器),以确保在稀释时量取正确剂量 (19ml) 注射用水。假如瓶内真空无法将稀释剂吸进粉针剂瓶,则弃去此瓶。稀释后摇动药瓶直至药品粉末溶解。本产品仅供单次使用,未用完溶液应该弃去。只有清澈、无颗粒溶液才能使用。用药时,已溶解好浓缩液按所需量加到推荐、相容稀释液中 (见下述),最终配成含量为0.5-5mg/ml伏立康唑溶液。2. 稀释伏立康唑必需以不高于5mg/mL浓度滴注,滴注时间须1-2小时。所以,浓度为10mg/mL伏立康唑应深入稀释 (能够作为稀释剂溶液见下文):1. 依据患者体重,计算稀释10mg/mL伏立康唑浓缩液所需体积 (
10、见表1)2. 为加入所需体积伏立康唑浓缩液,需从输注袋或输注瓶中吸掉和弃去最少一样体积稀释剂。当加入10mg/mL伏立康唑浓缩液时,输注袋或输注瓶中剩下稀释剂应可使药品最终浓度介于0.5mg/mL和5mg/mL之间。3. 使用适宜体积注射器和无菌技术,从对应数量伏立康唑粉针剂瓶中吸收所需体积伏立康唑浓缩液,加入输注袋或输注瓶中。弃去未用完粉针剂瓶。伏立康唑最终配制溶液静脉滴注速度最快不超出每小时3mg/kg,滴注时间须1至2小时。注射用伏立康唑为无防腐剂单剂无菌冻干粉剂。所以,从微生物学角度,稀释后必需立即使用。假如不立即滴注,在使用前保留时间和条件将由使用者负责,保留在2到8温度下,除非是在
11、严格控制、经过验证无菌条件下进行溶解,不然保留时间不得超出二十四小时。伏立康唑能够采取下列注射液稀释:9mg/ml(0.9%)氯化钠注射液复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖注射液含有20mEq氯化钾5%葡萄糖注射液0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖和0.9%氯化钠注射液伏立康唑和其它溶液相容性尚不清楚。参见【配伍禁忌】。如溶液和容器情况许可,使用前需对注射液用肉眼进行不溶性微粒和色泽进行检验。配伍禁忌本品严禁和其它药品,包含肠道外营养剂 (如Aminofusin 10% Plus) 在同一静脉输液通路中同时滴注。伏立康唑和Aminofusin
12、 10% Plus物理不相容,二者在4储存二十四小时后可产生不溶性微粒。本品滴注结束后,其静脉输液通路可能可用于其它药品滴注。血制品和短期输注电解质浓缩液:开始伏立康唑诊疗前应纠正电解质紊乱,如低钾血症、低镁血症和低钙血症 (参见【使用方法用量】和【注意事项】部分) 。即使是各自使用不一样输液通路,本品严禁和血制品或短期输注电解质浓缩液同时滴注。全肠外营养液:使用本品时不需要停用全肠外营养,但需要分不一样静脉通路滴注。假如经过多腔管进行滴注,全肠外营养需要使用和本品不一样端口。本品严禁用4.2%碳酸氢钠溶液稀释。该稀释剂弱碱性可使本品在室温储存二十四小时后轻微降解。即使稀释后伏立康唑溶液推荐冷
13、藏,但仍不推荐使用4.2%碳酸氢钠注射液作为稀释剂。本品和其它浓度碳酸氢钠溶液相容性尚不清楚。不良反应:总体情况在诊疗研究中最为常见不良事件(全部原因)为视觉障碍(18.7%)、发烧(5.7%) 、恶心(5.4%) 、皮疹(5.3%) 、呕吐(4.4%) 、寒战(3.7%) 、头痛(3.0%) 、肝功效检验值升高(2.7%) 、心动过速(2.4%) 、幻觉(2.4%) 。和诊疗相关,造成停药最常见不良事件包含肝功效检验值增高、皮疹和视觉障碍。在成人中进行临床研究以下表格中数据起源于 1655 例参与伏立康唑诊疗研究患者。它代表了不一样人群,包含免疫功效低下患者,比如:血液系统恶性肿瘤患者,HI
14、V 患者,和非中性粒细胞降低患者。但不包含健康志愿者、因同情而给诊疗者和参与非诊疗研究患者。这些患者中男性占 62%,平均年纪 46 岁(11 90 岁,其中 12 18岁患者 51例),白种人占 78%,黑种人占 10 %。561 例患者伏立康唑疗程超出 12周, 136 例疗程超出 6 个月。表 2. 总结了全部伏立康唑诊疗研究人群,包含研究 307/602 和研究 608, 或研究 305,发生率2%不良事件,和发生率2% 受到关注不良事件。研究307/602 中,381 例急性侵袭性曲霉病患者分别给伏立康唑(196 例)和两性霉素B(185 例),以后继以其它已市售抗真菌药品诊疗。伏立
15、康唑组因不良事件停止给药发生率为21.4% (42/196 例患者) 。研究608 中,403 例念珠菌血症患者分别接收伏立康唑(272 例)和二性霉素 B 继予氟康唑序贯诊疗(131 例),比较二者疗效。伏立康唑组 272 例患者中因不良事件停止给药发生率为 19.5%。研究 305 评价了伏立康唑口服(200 例)和氟康唑(191例)口服诊疗食道念珠菌病疗效。研究 305 中伏立康唑组因不良事件停止给药发生率为7% (14/200 例患者) 。这些研究中试验室检验异常将在后面临床试验室检验中讨论。表1 诊疗中发生不良事件 (全部诊疗研究中包含研究307/602608 合并分析和研究305
16、,伏立康唑组发生率2%不良事件,和发生率2% 受到关注不良事件,这些不良事件可能和药品相关或和药品关系不明)其它较为少见不良事件以下所列出不良事件在全部研究中使用伏立康唑诊疗患者(N =1655 )中发生率2% 。这些不良事件包含无法排除和伏立康唑诊疗有相关性事件,或是提醒医生采取方法以降低患者风险事件,但不包含表 2 中已列出不良事件,也未包含临床研究中汇报全部不良事件。全身反应:腹痛、腹部膨大、过敏反应、类过敏反应(参见【注意事项 】)、腹水、乏力、背痛、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症
17、、粘膜功效失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、脓毒血症、胸骨下胸痛。心血管系统:房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗死、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、晕厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速(包含尖端扭转型室速)。消化系统:厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、
18、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功效紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。内分泌:肾上腺皮质功效不全、尿崩症、甲状腺功效亢进、甲状腺功效降低。血液和淋巴:粒细胞缺乏症、贫血(大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正常细胞性贫血),再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性细胞增多、血容量过多、白细胞降低、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血细胞降低、瘀点、紫癜、脾肿大、血小板降低、
19、血栓性血小板降低性紫癜。营养和代谢:蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低镁血症、低钠血症、低磷血症、外周水肿、尿毒症。肌肉骨骼:关节痛、关节炎、骨坏疽、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。神经系统:异梦、急性脑综合征、激越、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、意识模糊、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、头晕、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林-巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼
20、球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。呼吸系统:咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸系统异常、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、鼻窦炎、声音改变。皮肤和隶属器:脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、斑丘疹、黑变病、光敏性皮肤反应、搔痒症、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson 综合征、出汗、中毒性表皮坏死松解、荨麻疹。特殊感觉:调整异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、眼出血、干眼、听觉减退、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、
21、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、葡萄膜炎、耳鸣、视野缺损。泌尿生殖系统:无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。临床试验室检验值在全部诊疗研究中,伏立康唑组中含有临床意义转氨酶异常总发生率为12.4%(206/1655 )。肝功效检验异常可能和较高血药浓度和/或剂量相关。绝大部分患者根据原给药方案继续用药,或调整剂量继续用药(包含停药)后均可缓解。在应用伏立康唑患
22、者中,黄疸等严重肝毒性极少发生,肝炎和致死性肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其它严重基础疾病。在使用伏立康唑诊疗早期及诊疗中均应检验肝功效,如在诊疗中出现肝功效检验异常,则需严密监测,以防发生更重肝损害。处理应包含肝功效试验室评价(尤其是肝功效检验和胆红素),如临床症状体征和肝病发展相一致,且可能和伏立康唑相关,则必需停药。曾观察到重症患者应用本品时发生急性肾功效衰竭。本品常常会和含有肾毒性药品适用或用于伴有可能引发肾功效减退疾病患者。所以应用本品时需要监测肾功效,包含试验室检验,尤其是血肌酐值。表2 ,表 3 和表 4 列出了三项随机、对照、多中心研究中,出现低钾血症患者人数,和有
23、临床意义肾功效和肝功效检验异常患者人数。在研究 305 中,食管念珠菌病患者随机接收口服伏立康唑或口服氟康唑诊疗。在研究307/602 中,确诊或拟诊为侵袭性曲霉菌感染患者,随机接收伏立康唑或二性霉素 B 诊疗。在研究 608 中,念珠菌血症患者,随机接收伏立康唑或二性霉素 B/ 氟康唑序贯诊疗。表2 方案305-食管念珠菌病患者有临床意义试验室检验异常下表5 中,因为大多数研究是开放性,故列出了全部可能有因果关系不良事件,并按器官系统和发生频率分类( 很常见:1/10, 常见:1/100 但1/10, 少见: 1/1000 但1/100 ,罕见:1/10000 但1/1000,很罕见:1/1
24、0000)。在各发生频率组,不良事件类型按其性质严重度降序排列。最常汇报不良事件是视觉障碍,发烧,皮疹,呕吐,恶心,腹泻,头痛,外周水肿和腹痛。不良事件严重程度通常为轻到中度。按年纪、种族和性别对安全性数据进行分析,未见有临床意义差异。视觉障碍和伏立康唑相关视觉障碍在临床研究中很常见。在这些临床研究中,包含短期和长久诊疗中,约 30% 受试者出现视觉改变/增强,视物模糊,色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性,能够完全恢复。大多数在 60 分钟内自行缓解,未见有临床意义长久视觉反应。有证据表明伏立康唑反复给药后这种情况减轻。视觉障碍通常为轻度,造成停药情况罕见,没有长久后遗症。视觉障碍可能和血药浓度
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