注射剂临床应用的溶媒选择及其他注意事项ppt课件.ppt
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1、北京天北京天坛医院医院陈瑞玲瑞玲1.注射注射剂的分的分类 按系按系统:按按给药途径:途径:溶液型溶液型 皮下注射皮下注射 乳化乳化剂型型 肌肉注射肌肉注射 混混悬剂型型 静脉注射(静脉大容量静脉注射(静脉大容量输液)液)灭菌用粉菌用粉针 其他(鞘内、关其他(鞘内、关节注射等)注射等)2.注射治注射治疗优势:药效迅速效迅速不在胃不在胃肠道破坏,适于不宜口服的道破坏,适于不宜口服的药物物/病人病人无首无首过效效应,适于大量,适于大量/快速在肝内代快速在肝内代谢的的药物物可可产生局部定位作用生局部定位作用 临床床抢救和治救和治疗重要而常用的手段重要而常用的手段3.注射治注射治疗 危害危害药物本身存在
2、的物本身存在的问题 不良反不良反应多:吸收多:吸收过程短或直接入血,程短或直接入血,ADR重或多,重或多,1999年全年全军药物物ADR 监察中心收到的中察中心收到的中药ADR 中中注射液占注射液占78.3%。注射注射剂中的不溶性微粒中的不溶性微粒带来的危害:来的危害:8m的粒子的粒子可沉可沉积于肺部;于肺部;8m的粒子沉的粒子沉积于肝、脾、骨髓于肝、脾、骨髓中,微粒中,微粒进入体内,引起局部循入体内,引起局部循环障碍、血栓、水障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽、静脉炎、肉芽肿等等4.注射治注射治疗危害危害不安全合理使用不安全合理使用造成造成给药差差错(MEME)注射治注射治疗的的MEME 配制后
3、配制后药液液稳定性定性 输液器材的液器材的选择 浓度、速度度、速度 外外观5.纲 要:要:v溶媒溶媒选择v注射注射剂中中辅料料/附加附加剂对治治疗的影响的影响v输液器材的液器材的选择v输液速度液速度6.纲 要:要:v溶媒溶媒选择v注射注射剂中中辅料或附加料或附加剂对治治疗的影响的影响v输液器材的液器材的选择v输液速度液速度7.选择溶媒溶媒应注意的注意的问题PHPH的的变化化增溶增溶剂浓度度变化影响化影响药物溶解度物溶解度盐析析现象象对渗透渗透压的影响的影响8.PH 对注射液注射液稳定性的影响定性的影响PH影响影响药物的溶解度物的溶解度:如葡萄糖注射液含:如葡萄糖注射液含少量少量盐酸,酸,PH为
4、3.25.5,磺胺磺胺嘧啶PH为9,混合后有沉淀混合后有沉淀产生。生。PH导致致药物降解:物降解:如青霉素如青霉素稳定定PH为6.5,将其溶于生理,将其溶于生理盐水(水(PH4.57.0),溶液溶液须于于0.51h滴完。滴完。9.PH 对注射液注射液稳定性的影响定性的影响PH变化引起的氧化化引起的氧化还原反原反应:如抗坏血酸如抗坏血酸为一个含一个含5元内元内酯环的的烯二酸,其二酸,其稳定定PH为6.0,此此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态,这个平衡混合物代表个平衡混合物代表Vc,若若PH升高,去氧抗坏升高,去氧抗坏血酸的内血酸的内酯环发生碱催化水解,生碱催化水解
5、,产生生2,3-二二酮基基古古罗酸,其酸,其钠盐呈黄色,呈黄色,进一步氧化一步氧化产生生2,3,4三三羟丁酸和草酸,反丁酸和草酸,反应过程受金属离子,尤其程受金属离子,尤其Cu2+的催化。的催化。10.PH 对注射液注射液稳定性的影响定性的影响PH影响影响药液的吸收:液的吸收:非离子型非离子型药物易吸收,在物易吸收,在应用磺胺用磺胺类药物物时,常同,常同时应用用NaHCO3,使使PH升高,使非离子型的磺胺升高,使非离子型的磺胺变成离子型,减少成离子型,减少肾小管吸收,增加排泄。小管吸收,增加排泄。PH影响影响给药途径:途径:药物物PH与与 血血浆PH(7.357.45)相差相差过大,超大,超过
6、血液自身的血液自身的缓冲能力,冲能力,损伤血管内膜,易引起刺激甚至静脉血管内膜,易引起刺激甚至静脉炎。炎。11.品名品名PH范范围备注注葡萄糖注射液葡萄糖注射液葡萄糖葡萄糖氯化化钠注射液注射液0.9%氯化化钠注射液注射液复方复方氯化化钠注射液注射液1乳酸乳酸钠林格注射液林格注射液2复方乳酸复方乳酸钠葡萄糖注射液葡萄糖注射液3灭菌注射用水菌注射用水3.2-5.53.5-5.54.5-7.04.5-7.56.0-7.53.6-6.55.0-7.0含含Ca2+含含Ca2+含含Ca2+常用溶媒的常用溶媒的PHPH值中国中国药典典.二部二部S.2005S.20051.NaCl8.5gKCl0.30gCa
7、Cl20.33g2.乳酸乳酸钠3.1gNaCl6.0gKCl0.30gCaCl2H2O0.33g3.乳酸乳酸钠3.1gNaCl6.0gKCl0.30gCaCl2H2O0.20g无水葡萄糖无水葡萄糖50.0g12.常用抗菌常用抗菌药物溶媒的物溶媒的选择和和稳定性定性品名品名溶溶剂、稀、稀释法及用法法及用法溶解后的溶解后的稳定性及保存定性及保存青霉素青霉素头孢唑啉啉头孢噻肟以注射用水或生理以注射用水或生理盐水溶解,供肌水溶解,供肌注。青霉素注。青霉素钠可供静注。青霉素可供静注。青霉素钾盐如无高如无高钾症,也可溶于生理症,也可溶于生理盐水水中静滴中静滴以注射用水、生理以注射用水、生理盐水溶解供肌注水
8、溶解供肌注以生理以生理盐水或水或5%5%10%10%葡萄糖液葡萄糖液202030ml30ml溶解后,溶解后,缓慢肌注或静滴慢肌注或静滴;以以药厂附厂附带的的助溶的的助溶剂溶解溶解则仅供肌注供肌注(因内含利多卡因)(因内含利多卡因)(现少用)少用)以注射用水以注射用水4ml4ml溶解后深部肌注。稀溶解后深部肌注。稀释成成10ml10ml缓慢静脉注射。再以生理慢静脉注射。再以生理盐水或水或10%10%葡萄糖液葡萄糖液100ml100ml稀稀释后静后静滴,滴,2020分分钟内滴完。内滴完。立即使用。立即使用。对酸、碱不酸、碱不稳定。忌定。忌与与庆大霉素、新福林、大霉素、新福林、VcVc合并滴合并滴注
9、。注。水溶液水溶液稳定性定性较差。差。立即使用立即使用。13.常用抗菌常用抗菌药物溶媒的物溶媒的选择和和稳定性定性品名品名溶溶剂、稀、稀释法及用法法及用法溶解后的溶解后的稳定性及保存定性及保存多西多西环素素(盐酸酸强力霉素)力霉素)两性霉素两性霉素B万古霉素万古霉素以以注注射射用用水水、生生理理盐水水或或5%葡葡萄萄糖液稀糖液稀释成成1mg/ml,供静滴。供静滴。以以注注射射用用水水溶溶解解后后,5%葡葡萄萄糖糖液液稀稀释,一一般般浓度度为0.1mg/ml供供静静滴滴(不不能能以以生生理理盐水水稀稀释,因因易易产生沉淀)生沉淀)先先以以10ml注注射射用用水水溶溶解解,再再以以生生理理盐水水或
10、或5%葡葡萄萄糖糖液液稀稀释,缓慢慢静滴静滴立立即即使使用用。应防防止止漏漏出出血血管。管。PH311时,至至少少24h稳定定。滴注滴注时应避光。避光。室室温温中中在在酸酸性性及及中中性性溶溶液液中中稳定。定。14.中中药注射液溶媒的注射液溶媒的选择问题:中中药注射液与注射液与输液配伍后,可能出液配伍后,可能出现PHPH、澄明度澄明度的的变化或化或不溶性微粒不溶性微粒超超标等等.危害:危害:局部血管堵塞,供血不足,局部血管堵塞,供血不足,产生静脉生静脉炎和水炎和水肿、肉芽、肉芽肿、过敏反敏反应、热原原样反反应等等,潜在危害潜在危害较大。大。中中药注射液溶媒的注射液溶媒的选择也是用也是用药安全的
11、安全的关关键环节 15.例例 1:清开灵清开灵注射液注射液清开灵清开灵注射液的注射液的PHPH质控在控在6.86.87.57.5;其在其在5%5%葡萄糖注射液和葡萄糖注射液和0.9%0.9%氯化化钠注射液中微注射液中微粒数差异粒数差异显著,在后者中比在前者中微粒数明著,在后者中比在前者中微粒数明显少少.16.例例 2:葛根素葛根素注射液注射液葛根素葛根素注射液注射液,质控控PH3.6PH3.6与与5%5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液配伍后的混合液配伍后的混合液PHPH变化化较小小在在0.9%0.9%氯化化钠注射液中注射液中PHPH值下降下降2 2左右。左右。17.例例 3:复方丹参复方丹参注射液注
12、射液主要成分主要成分为水溶性水溶性邻苯二苯二羟基基类化合物和脂溶化合物和脂溶性的丹参性的丹参酮与与5%葡萄糖注射液配伍后,某些有效成分、微葡萄糖注射液配伍后,某些有效成分、微量量杂质的溶解度的溶解度变小,或小,或发生氧化、聚合形成生氧化、聚合形成新的微粒析出新的微粒析出结晶。晶。主主张使用大容量的使用大容量的单剂量复方丹参注射液制量复方丹参注射液制剂,避免与其他注射液配伍,引起混合液不溶性微避免与其他注射液配伍,引起混合液不溶性微粒增加。粒增加。18.例例 4:刺五加刺五加注射液注射液刺五加刺五加的主要化学成分之一的主要化学成分之一为异异嗪皮皮啶,属香,属香豆素豆素类.与与葡萄糖溶液葡萄糖溶液
13、配伍配伍较与生理与生理盐水配伍的微粒数水配伍的微粒数少少.19.中中药注射液溶媒的注射液溶媒的选择药名名溶媒溶媒选择大蒜素大蒜素鱼腥草腥草穿心穿心莲内内酯痰痰热清清生脉生脉舒血宁舒血宁香丹香丹灯灯盏细辛辛灯灯盏花素花素血栓通血栓通血塞通血塞通脑心通心通醒醒脑静静苦碟子苦碟子瓜萎皮瓜萎皮舒肝宁舒肝宁消癌平消癌平康艾康艾银杏叶提取物(杏叶提取物(HC20030009)(金)(金纳多)多)盐酸川芎酸川芎嗪(H11020960)葛根素(葛根素(H20020392)GSGNS5%10%GSGSNS5%GS5%GS5%GS5%10%GS0.9%NS0.9%NS5%10GSNS10%GS510%GS5%GS
14、510%GSNS5%GSNS5%GS10%GS5%10%GS5%10GSNSNSGS低分子右旋糖低分子右旋糖酐.5%GSNS5%GSNS以以专用溶媒(用溶媒(353545%45%乙醇水溶液)先溶解乙醇水溶液)先溶解20.增溶增溶剂浓度影响度影响药物溶解度物溶解度水溶性差水溶性差药物如物如地西泮、苯妥英、依托泊苷地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶需加增溶剂如如乙醇、丙二醇、聚乙二醇乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。等。地西泮地西泮注射液(注射液(5mg/ml),),每每ml药物含丙物含丙二醇二醇40%、乙醇、乙醇10%、苯甲醇、苯甲醇1.5%和水适量。和水适量。药物稀物稀释至某程度至某程度时会会产生沉淀。
15、如:地西生沉淀。如:地西泮泮2ml溶于溶于20ml溶媒溶媒时,肉眼可,肉眼可见颗粒,溶粒,溶于于30ml溶媒溶媒时,浑浊;地西泮;地西泮40ml溶于溶于800ml溶媒溶媒时,混合液,混合液24h保持澄明。保持澄明。21.盐析析对注射液的影响注射液的影响非非电解解质和弱水有机离子溶液中加入和弱水有机离子溶液中加入强电解解质溶液,如溶液,如Na+、K+、Ca2+等,等,药物水溶物水溶性下降,而性下降,而产生沉淀。生沉淀。甘露醇甘露醇注射液(注射液(20g/100ml),),为过饱和溶和溶液,液,应单独滴注,若加入独滴注,若加入浓度度较高的高的电解解质,如,如KCl(1g/10ml),),甘露醇出甘
16、露醇出现盐析析现象。象。22.溶媒溶媒对渗透渗透压的影响的影响 胸腺胸腺肽1 1,组织胺丙种球蛋白胺丙种球蛋白,绒促性素促性素,用用0.9%0.9%氯化化钠注射液注射液作溶媒作溶媒进行注射可减行注射可减轻病人疼痛程度,比病人疼痛程度,比注射用水注射用水更适于更适于临床床应用。用。青霉素、青霉素、链霉素、氨霉素、氨苄青霉素、精破抗青霉素、精破抗(TATTAT)皮皮试液液,不宜用注射用水配制,不宜用注射用水配制,因其出因其出现假阳性假阳性率明率明显高于生理高于生理盐水水为溶溶媒的皮媒的皮试液。液。23.纲 要:要:v溶媒选择v注射注射剂中中辅料或附加料或附加剂对治治疗的影响的影响v输液器材的液器材
17、的选择v输液速度液速度24.注射注射剂中附加中附加剂对药物配物配伍的影响伍的影响亚硫酸硫酸盐酸酸/碱性附加碱性附加剂 碳酸碳酸盐 葡萄糖酸葡萄糖酸钙EDTA-2NaEDTA-2Na 聚山梨聚山梨酯类 聚氧乙聚氧乙烯蓖麻油聚合物(蓖麻油聚合物(CrELCrEL)25.含亚硫酸硫酸盐(sulfites)(sulfites)附加剂的注射液 在注射液中作在注射液中作为抗氧化抗氧化剂广泛使用,如广泛使用,如维生素生素C C,肾上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺、去甲巴胺、去甲肾上腺素、苯上腺素、苯肾上腺素、普上腺素、普鲁卡因卡因胺、毒扁豆碱、丙泊酚、葡胺、毒扁豆碱、丙泊
18、酚、葡醛内内酯、氨基酸、氨基酸输液、液、ATPATP注射液注射液等。等。26.例:例:葡葡醛内内酯与与维生素生素K K3两两药配伍后,配伍后,维生素生素K3注射液无明注射液无明显的止的止血功能。血功能。原因:原因:葡葡醛内内酯注射液内含的注射液内含的亚硫酸硫酸钠对抗抗Vk3止血作用,微量的止血作用,微量的亚硫酸硫酸盐可可强烈延烈延长凝血激凝血激酶部分的活化部分的活化时间(aPTT),从而抑制凝血),从而抑制凝血过程。程。27.含酸酸/碱性附加碱性附加剂的注射液氨茶碱与氨茶碱与V VK3K3:氨茶碱含氨茶碱含碱性附加碱性附加剂乙二胺乙二胺,可,可使使V VK3K3分解析出黄色分解析出黄色结晶沉淀
19、;晶沉淀;氨茶碱与氨茶碱与V VC C:二者配伍易析出茶碱使溶液二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊,又促又促进V VC C氧化分解,内氧化分解,内酯环水解后,聚合呈色,水解后,聚合呈色,混合液混合液颜色加深;色加深;28.含酸酸/碱性附加碱性附加剂的注射液氨茶碱与多巴胺:氨茶碱与多巴胺:前者的前者的乙二胺乙二胺使后者氧使后者氧化化变色;色;氨茶碱与尼可刹米氨茶碱与尼可刹米:前者的:前者的乙二胺乙二胺使后者使后者水解水解为烟酸和二乙胺,而烟酸和二乙胺,而浑浊。29.含酸酸/碱性附加碱性附加剂的注射液呋塞米与甲磺酸酚妥拉明塞米与甲磺酸酚妥拉明:二者混合,:二者混合,前者的前者的附加附加剂氢氧化氧化钠与甲
20、磺酸作用与甲磺酸作用而出而出现浑浊。乳酸乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二丙沙星与三磷酸腺苷二钠:前:前者因者因酸性附加酸性附加剂,PH3.55.0,与后,与后者混合。者混合。30min出出现针状状结晶。晶。30.含酸酸/碱性附加碱性附加剂的注射液乳酸乳酸环丙沙星与氨丙沙星与氨苄西林西林钠:前者因:前者因酸性酸性附加附加剂,PH3.55.0,与后者(碱性,与后者(碱性药物),物),出出现白色沉淀白色沉淀悬浮于溶液中;浮于溶液中;31.含碳酸碳酸盐附加剂的注射液 头孢菌素菌素类系系酸性酸性广广谱抗生素,需碱抗生素,需碱性附加性附加剂中和以提供适当的溶解度和中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。生理上的
21、耐受性。例:例:注射用注射用头孢拉拉啶添加添加碳酸碳酸钠,与乳,与乳酸林格氏液酸林格氏液等等含含钙的注射液配伍的注射液配伍时,可生成碳酸可生成碳酸钙沉淀而使溶液沉淀而使溶液浑浊。32.含葡萄糖酸葡萄糖酸钙附加剂的注射液例:例:辅酶A 100U,地塞米松地塞米松5mg,5%葡葡萄糖液萄糖液500ml静滴。静滴。产生白色沉淀。生白色沉淀。原因分析:原因分析:辅酶A中的中的赋形形剂葡萄糖酸葡萄糖酸钙与与地塞米松中的地塞米松中的磷酸磷酸盐发生相互作用,生相互作用,产生磷酸生磷酸钙沉淀。沉淀。建建议:将两种:将两种药物分物分别以以250ml 5%葡萄葡萄糖液稀糖液稀释,静滴。,静滴。33.含EDTA-2
22、NaEDTA-2Na附加剂的注射液例:例:维生素生素C C注射液与注射液与细胞色素胞色素C C:前者含:前者含金金属属络合合剂EDTA-2NaEDTA-2Na,后者是含,后者是含铁卟啉啉的的色蛋白,二者配伍,前者可色蛋白,二者配伍,前者可络合后者的合后者的铁,而后者的,而后者的铁又催化前者的分解,又催化前者的分解,结果果“两两败俱俱伤”,有效量都下降。,有效量都下降。34.含聚山梨聚山梨酯(polysorbate)(polysorbate)的注射液是是复合复合维生素生素注射液、麻醉注射液、麻醉药依托咪依托咪酯、抗、抗肿瘤瘤药依托泊苷依托泊苷、多西他多西他赛等的溶等的溶剂,其可能与其他注射,其可
23、能与其他注射剂相互作用相互作用 例:例:维生素生素K K1 1与多巴胺与多巴胺:前者中的前者中的polysorbatepolysorbate 80 所所含的聚氧乙含的聚氧乙烯基可与多巴胺基可与多巴胺结构中的两个构中的两个邻酚酚羟基基形成形成氢键结合,使多巴胺降效。合,使多巴胺降效。35.含聚氧乙聚氧乙烯蓖麻油聚合物蓖麻油聚合物(CrELCrEL)的注射液 CrELCrEL通通过形成胶形成胶团将将难溶溶药物,如抗物,如抗肿瘤瘤药物物紫杉醇紫杉醇包裹在高疏水区包裹在高疏水区,增加增加药物的溶解性。当物的溶解性。当配伍其他配伍其他亲脂性脂性药物,如:物,如:多柔比星、表柔比星、多柔比星、表柔比星、依
24、托泊苷依托泊苷等,二者等,二者竞争性争性结合胶合胶团的的结合位点,合位点,使后者血中游离使后者血中游离浓度降低,清除率降低,毒性增度降低,清除率降低,毒性增加。因此加。因此临床需要床需要时,应将将这些些药物先于物先于紫杉醇紫杉醇给药,以降低毒性。,以降低毒性。36.注射注射剂中中辅料或附加料或附加剂的的不良反不良反应:聚山梨聚山梨酯 丙二醇丙二醇 苯甲醇苯甲醇 CrELCrEL 亚硫酸硫酸盐 乙醇乙醇 聚聚维酮37.聚山梨聚山梨酯(polysorbate)(polysorbate)是是复合复合维生素生素、多西他多西他赛等等药物的溶物的溶剂,用,用药时常常发生生过敏反敏反应,表,表现为低血低血压
25、、支气管、支气管痉挛,面部,面部潮潮红,皮疹,呼吸困,皮疹,呼吸困难,心,心动过速,速,发热,寒,寒战等。等。对红细胞膜胞膜稳定性有一定影响,定性有一定影响,浓度达度达0.012%0.012%时,红细胞几乎全部破裂,故有学者主胞几乎全部破裂,故有学者主张,凡有,凡有polysorbate polysorbate 助溶的制助溶的制剂均需均需进行行溶血溶血试验。38.聚山梨聚山梨酯(polysorbate)(polysorbate)对心血管系心血管系统有明有明显的影响:使心率减慢,的影响:使心率减慢,血血压下降;作用于平滑肌,使血管下降;作用于平滑肌,使血管扩张。国内国内还有有polysorbat
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