个体化医疗.ppt

业务学习业务学习之二之二临床医学系临床医学系个体化：每个病人都是独一无二的，其临床表现千差万别，医生们一直都在极尽所能去因人用药，即“同病不同治”。25 五月 20242个体化医疗的临床应用个体化医疗的临床应用一、TPMT（巯基嘌呤甲基转移酶）&硫唑嘌呤（AZA）的关系1、已探明TPMT突变*1S*31 其中影响TPMT活性。2、TPMT*3C位点是国人突变的主要位点（13%）。TPMT缺乏症的病人对AZA的骨髓抑制作用异常敏感；尤其是与TPMT抑制剂（别嘌呤醇、美沙拉嗪、奥沙拉嗪或柳氮磺砒啶）合用时，此作用会加重。25 五月 20244FDA 用药建议用药建议：（1）正常基因型（正常基因型（*1/*1）的患者开始剂量（例如2-3mg/kg/d），根据疾病的类型调整剂量，两周后达到药物浓度的稳态；（2）杂合子突变（杂合子突变（*1/*3C TPMT活性中度降低）活性中度降低）的患者应减少剂量正常起始剂量的30-50%，例如1-1.5mg/kg/d，根据耐受程度调整剂量。2-4周后达到稳态血药浓度。如果发生骨髓抑制需要继续降低剂量；（3）纯合子突变（纯合子突变（*3C/*3C）TPMT活性完全缺失的患者，剂量降低到1/10，由原来的每天一次变成每周只给三次，根据骨髓抑制的程度和特别疾病的需要调整；换药；（4）由于拥有正常TPMT活性和基因型的个体仍然有可能出现血细胞减少症，血象检查仍需每月至少一次血象检查仍需每月至少一次。25 五月 2024525 五月 20246多项研究指出：尽管多项研究指出：尽管TPMT基因突变率较低，但仍然建议临床基因突变率较低，但仍然建议临床医师在使用硫唑嘌呤药物前应进行医师在使用硫唑嘌呤药物前应进行TPMT基因检测，根据基因检测，根据TPMT基因型进行用药可有效避免严重不良反应的发生。基因型进行用药可有效避免严重不良反应的发生。在使用硫唑嘌呤治疗炎症性肠炎和急性淋巴细胞白血病时，通在使用硫唑嘌呤治疗炎症性肠炎和急性淋巴细胞白血病时，通过过TPMT基因分型指导用药，从而避免严重不良反应的发生，基因分型指导用药，从而避免严重不良反应的发生，平均可分别节省平均可分别节省$1300和和$3000。AZAAZA用药建议用药建议个体化医疗的临床应用个体化医疗的临床应用二、氯吡格雷个体化治疗（PCI）FDA的黑框警告的黑框警告氯氯吡格雷吡格雷1997年美国批准上市年美国批准上市2006年年报报道道CYP2C18*2抗血小板功能降低；抗血小板功能降低；2009年起失功能等位基因副反年起失功能等位基因副反应应开始开始报报道道,如如CYP2C19*2型年型年轻轻人心梗用人心梗用药药者心血管病者心血管病终终点事件点事件风险风险增加到增加到3.69倍；支架倍；支架术术后后1 月内再狭窄率增加，月内再狭窄率增加，CYP2C19低功能等低功能等位基因冠脉位基因冠脉综综合症死亡心梗卒中等合症死亡心梗卒中等终终点点时间时间增加；增加；2010年年发现发现增加增加总总死亡，死亡，2010年年3月月 FDA出台黑框警告明出台黑框警告明示失功能基因型或示失功能基因型或换药换药警警 告告 内内 容容警告警告：氯氯吡格雷代吡格雷代谢谢不良者，其在体内不能有效不良者，其在体内不能有效地地转转化化为发挥药为发挥药物作用的活性形式，物作用的活性形式，药药物物疗疗效因效因而而显显著降低著降低提醒提醒：医生：医生应应了解目前可以了解目前可以对编码对编码CYP的的CYP2C19基因基因进进行行检测检测，可以，可以选择进选择进行此行此项检查项检查来判断患者来判断患者CYP2C19的功能。的功能。建建议议：已：已经证实经证实的的氯氯吡格雷代吡格雷代谢谢不良者，医生不良者，医生应应考考虑应虑应用其他抗血小板用其他抗血小板药药物，或增加物，或增加氯氯吡格雷的吡格雷的剂剂量。量。其他影响氯吡格雷代谢的因素其他影响氯吡格雷代谢的因素氯氯吡格雷代吡格雷代谢谢不良不良还还与其他一些基因的与其他一些基因的遗传变遗传变异有关，如异有关，如ABCB1基因异常、基因异常、PON1基因突基因突变变等，与等，与CYP2C19突突变变共存共存时时可能加重可能加重氯氯吡吡格雷代格雷代谢谢不良的程度不良的程度病例分析病例分析患者男，66岁因“反复胸闷1月余”入院。入院后完善检查，予以拜阿司匹林、波立拜阿司匹林、波立维维双联抗血小板聚集，可定调脂稳定斑块，波利特护胃，雅施达降压等对症处理。排除禁忌后，于2015-5-7在局麻下行CAG+PTCA+支架术，造影示左主干正常；前降支（LAD）近段狭窄85%；回旋支（LCX）中远段弥漫性病变狭窄50-60%；右冠脉（RCA）近段瘤样扩张伴狭窄60-70%，远段狭窄95%。介入结论：冠脉多支病变，累及：LAD，LCX，RCA。成功PCI TO 右冠脉（PAPTNER3.0*36mm）。成功PCI TO 前降支（PAPTNER3.0*24mm）。现患者一般情况可，无明显胸闷、胸痛等不适主诉，予以出院随访。患者基因型：患者基因型：该该患者目前采用阿司匹林患者目前采用阿司匹林联联合合氯氯吡格雷双重抗血小板治吡格雷双重抗血小板治疗疗。从基因。从基因型角度考型角度考虑虑，患者，患者CYP2C19酶酶为为慢代慢代谢谢型型，PON1野生型，恐无法野生型，恐无法产产生足生足够够的的氯氯吡格雷活性代吡格雷活性代谢产谢产物，物，氯氯吡格雷抵抗吡格雷抵抗风险较风险较高。高。该该抗抗血小板方案可能无法血小板方案可能无法发挥发挥足足够够的抗血小板作用；的抗血小板作用；患者用患者用药药前血小板聚集率（前血小板聚集率（ADP）76%用用药药后后 65.10%；明明显氯显氯吡格雷抵抗，吡格雷抵抗，远远期心血管事件期心血管事件风险风险大，建大，建议议更更换换抗血小板抗血小板药药物！物！三、他汀药物的ADR1、基因检测预测他汀类用药疗效不见得需要、基因检测预测他汀类用药疗效不见得需要因为已找到的遗传变异预测他汀疗效幅度都较小因为已找到的遗传变异预测他汀疗效幅度都较小（10-15%），），而临床医生也可根据他汀种类、剂而临床医生也可根据他汀种类、剂量和基线胆固醇决定他汀种类和剂量，所以不见量和基线胆固醇决定他汀种类和剂量，所以不见得需要做基因检测来指导他汀的用药剂量得需要做基因检测来指导他汀的用药剂量2、基因检测预测他汀毒副作用已经被临床应用、基因检测预测他汀毒副作用已经被临床应用OATP1B1(polypeptide organic anion transporter P1B1,有机阴离有机阴离子子转转运多运多肽肽P1B1,由由SLCO1B1 基因基因编码编码)参与肝参与肝脏摄脏摄取他汀取他汀SLCO1B1 基因中有两个常基因中有两个常见见rs4149056(521TC,Val174Ala，*5),rs2306283(388AG)影响肝影响肝脏转脏转运他汀的功能运他汀的功能一一项发项发表在表在NEJM上的上的GWAS发现发现一个多一个多态态rs4363657影响大影响大剂剂量量辛伐他汀辛伐他汀(80mg)致心肌病，此位点同致心肌病，此位点同521TC高度高度连锁连锁(R2=0.97)。此。此发现发现后来得到重复。但效益未在阿托伐他汀及普伐他汀中得后来得到重复。但效益未在阿托伐他汀及普伐他汀中得到到验证验证，提示此效益，提示此效益为为辛伐他汀特异性辛伐他汀特异性2010年，美国年，美国约约210万人用万人用 80mg的辛伐他汀，因的辛伐他汀，因为为80mg剂剂量的辛量的辛伐他汀增加肌病（包括致死性横伐他汀增加肌病（包括致死性横纹纹肌溶解）肌溶解）风险风险，2011年年6月月 FDA宣布辛伐他汀宣布辛伐他汀说说明明书书被修被修订订，不提倡开最高，不提倡开最高80mg剂剂量的辛伐量的辛伐他汀他汀处处方。方。检测检测出出SLCO1B1 基因基因rs4149056*5预预示更高的示更高的风险风险 SLCO1B1*5的毒副作用辛伐他汀的毒副作用辛伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 普伐他汀普伐他汀、洛伐他汀或氟伐他汀（在、洛伐他汀或氟伐他汀（在40mg的辛伐他汀中的辛伐他汀中*5的关的关联联性同性同样样被被证实证实）虽虽然目前然目前证证据据还还在在积积累累过过程中（辛伐他汀程中（辛伐他汀1A，余，余2A），如果），如果发现发现SLCO1B1*5（突（突变变）改用其他水溶性他汀，减小）改用其他水溶性他汀，减小剂剂量，或用其他量，或用其他药药物。物。-受体阻滞剂的不良反应受体阻滞剂的不良反应 -受体阻滞剂美托洛尔（倍他乐克）受体阻滞剂美托洛尔（倍他乐克）主要被主要被CYP2D6代谢，其最代谢，其最常见遗传变异常见遗传变异CYP2D6*4（rs3892097）导致其失活，美托洛尔高导致其失活，美托洛尔高暴露，导致心率和血压过度下降副作用，可根据暴露，导致心率和血压过度下降副作用，可根据CYP2D6的代谢的代谢型进行分类型进行分类：（比索洛尔，卡维他洛不经：（比索洛尔，卡维他洛不经CYP2D6）PM（慢代谢）（慢代谢）:换药，用比索洛尔换药，用比索洛尔/卡维他洛或减少卡维他洛或减少75%剂量剂量IM（中间代谢）（中间代谢）:换药，用比索洛尔换药，用比索洛尔/卡维他洛或减少卡维他洛或减少50%剂量剂量UM（快代谢）（快代谢）:换药，用比索洛尔换药，用比索洛尔/卡维他洛卡维他洛四、他莫昔芬与四、他莫昔芬与CYP2D6（乳腺癌）（乳腺癌）他莫昔芬（雌激素受体拮抗他莫昔芬（雌激素受体拮抗剂剂）用于治）用于治疗疗晚期乳腺癌和晚期乳腺癌和卵巢癌。卵巢癌。CYP2D6是他莫昔芬的主要代是他莫昔芬的主要代谢谢酶酶之一，能活化他莫昔芬之一，能活化他莫昔芬使其使其产产生生疗疗效。接受他莫昔芬治效。接受他莫昔芬治疗疗的乳腺癌患者的的乳腺癌患者的CYP2D6基因型与血液中活性代基因型与血液中活性代谢产谢产物的物的浓浓度密切相关，度密切相关，并因此并因此显显著影响患者的复著影响患者的复发发率和生存期。率和生存期。美国美国FDA已于已于2006年建年建议议患者在接受他莫昔芬治患者在接受他莫昔芬治疗疗前首前首先先对对CYP2D6的基因型的基因型进进行行检测检测。治治疗疗前首先前首先对对CYP2D6的基因型的基因型进进行行检测检测。在中国人群中，在中国人群中，CYP2D6常常见见的功能减弱等的功能减弱等位基因突位基因突变变型型为为:CYP2D6 3（约约占占1%）CYP2D6 4（约约占占1%）CYP2D6 5（约约占占6%）CYP2D6 10（约约占占53%）此外，基因重复突此外，基因重复突变变（gene uplication，约约占占2%）CYP2D6功能增功能增强强。五、五、UGT1A1 基因与结直肠癌个体化医疗基因与结直肠癌个体化医疗结结直直肠肠癌的癌的发发病率和致死率居高不下，是病率和致死率居高不下，是严严重重危害我国人民健康的重大危害我国人民健康的重大杀杀手之一，除手手之一，除手术术治治疗疗外，化外，化疗疗和分子靶向治和分子靶向治疗疗是目前治是目前治疗结疗结直直肠肠癌的癌的较为较为有效的方法。有效的方法。伊立替康伊立替康是作用于是作用于细细胞周期胞周期S期的喜期的喜树树碱碱类药类药物，物，能能够够通通过过有有选择选择性地抑制拓扑异构性地抑制拓扑异构酶酶I的活性来的活性来干干扰扰DNA复制。复制。与野生型相比，与野生型相比，UGT1A1 基因突基因突变变会使会使伊立替康伊立替康药药物代物代谢谢通路中通路中 UGT1A1 酶酶活性降低活性降低3080%，UGT1A1*28突突变变基因携基因携带带患者会患者会 发发 生生 严严 重重 的的 腹腹 泻泻 等等 胃胃 肠肠 毒毒 性性，而而UGT1A1*6突突变变基因携基因携带带者者发发生生34级级骨髓抑制、骨髓抑制、中性粒中性粒细细胞减少的比胞减少的比例明例明显显增高十分影响患者的生活增高十分影响患者的生活质质量甚至会引起量甚至会引起死亡。死亡。临临床上床上UGT1A1 基因突基因突变检测变检测已已经经成成为为结结直直肠肠个体化医个体化医疗疗重要的步重要的步骤骤之一。之一。FDA 推荐推荐检测检测（证证据据 I类类）六、易瑞沙（吉非替尼）与非小细胞肺癌（六、易瑞沙（吉非替尼）与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）易瑞沙（吉非替尼）易瑞沙（吉非替尼）-表皮生表皮生长长因子受体酪氨酸因子受体酪氨酸激激酶酶抑制抑制剂剂（EGFR-TKIs）分子靶向治分子靶向治疗疗药药物，物，对对EGFR 敏感突敏感突变变患者的患者的显显著著疗疗效。效。在在 NSCLC 患者中患者中检测检测 EGFR基因状基因状态态（基因突基因突变变）具有重要的）具有重要的临临床意床意义义。25 五月 202422对我国医学科技现阶段以及未来发对我国医学科技现阶段以及未来发展的启示展的启示1、关注民众健康与医疗是全球的责任。2、将造就新的经济增长点。该计划的实施很大程度上是依赖于二代基因测序技术的发展。目前认为，二代基因测序的全球市场规模为 200亿美元，并将极大带动药品研发、肿瘤诊断和个性化临床应用，其快速发展的市场规模难以估计。25 五月 202423对我国医学科技现阶段以及未来发对我国医学科技现阶段以及未来发展的启示展的启示3、目前，基因测序相关设备制造与原创技术主要来自美国，这从一个层面对于我国自主研发基因测序设备乃至药械提出了迫切需求。4、美国此次实施该计划将科学技术的应用与相关的法规、评估体系建设同步进行，对于我国的科技规划、新医疗技术临床应用以及前瞻性制定相应规范管理文件等很有启发性。25 五月 202424我国开展精准医学基础与优势我国开展精准医学基础与优势 通过国家 863 计划、973 计划、支撑计划、科技重大专项、行业专项等经费支持，我国近30 年来在基因组测序技术、疾病发病机制、临床疾病分子分型与诊治标记物、药物设计靶点、临床队列与生物医学大数据等方面有了相当的积累与发展，形成了一批有实力参与国际同领域竞争的基地与研究团队。特别是我国的基因测序能力居国际领先地位，这为我国开展精准医学研究与应用奠定了人才、技术基础。25 五月 202425我国开展精准医学薄弱环节我国开展精准医学薄弱环节 1、最突出的不足是开展精准医学所需要的核心测序仪器设备与关键性前沿技术主要依赖进口，与国外产品和技术相比，我国自主研发产品与创新能力存在一定差距。2、另外突出的不足是国家层面的顶层设计与统筹规划协调有待于进一步加强，目前医学科技资助多途径、碎片化问题严重，缺乏攻关合力，导致医疗数据库和生物资源库共享机制缺乏。25 五月 2024263、国家稳定性医学科技投入仍显不足，在研项目与临床精确诊治结合不够紧密，在国家层面制定基因诊断、病人数据安全、临床新技术新产品监管等政策法规体系尚不完善。这些不足限制了我国精确医学以及相关前沿科技的开展。25 五月 202427机遇与挑战机遇与挑战 我国有近14亿的人口，而且人口老龄化日趋明显，各种慢性疾病包括心血管疾病、糖尿病、癌症高发。如何瞄准医学科技国际前沿，及时抓住机遇，推动精准医学发展，最终惠及人民大众健康与疾病救治是我国政府必须认真思考的问题。25 五月 202428国内专家建议：国内专家建议：1、开展“中国精准医学研究计划”并纳入国家“十三五”发展规划。2、建议将中国精准医学研究计划作为专项进行实施。25 五月 202429国内专家建议：国内专家建议：3、同时要前瞻性地处理好精准医学和已经实施的和即将实施的生物医学项目研究体系与项目的关系，促成其与创新药物国家重大专项等的衔接，促进国家医药科技整体协调发展。25 五月 202430国内专家建议：国内专家建议：4、希望由卫生行业权威机构牵头，联合国家相关部门以及全国各医疗机构、大学、医学院和信息科学研究机构共同实施。5、在计划的具体实施中要充分发挥我国特色。25 五月 202431国内专家建议：国内专家建议：6、在生物样本选取上，要发挥我国病种全、病例多的优势，开展千万测序计划。7、在学科协作上，发挥资源优势，通过顶层设计整合资源，凝练和攻克交叉性关键性难题。25 五月 202432我国正式启动精准医学战略我国正式启动精准医学战略2015年3月11日，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，提出了中国精准医疗计划。到2030年前，我国将在精准医疗领域投入600亿元，其中，中央财政支出200亿元，企业和地方财政配套400亿元。我国正式启动精准医学战略我国正式启动精准医学战略国家卫计委和科技部希望将精准医学发展计划列为国家“十三五”科技发展中的一项。中国工程院院士、中国医学科学院副院长、国家精准医疗战略专家组负责人詹启敏院士在会议发言中指出，精准医学的五年目标是要在2016-2020年，组织实施“中国精准医学”科技专项，重点开展恶性肿瘤、高血压、糖尿病、出生缺陷和罕见病的精准防治治疗；加强创新能力、监管法规、保障体系建设。已出台的精准医疗相关政策已出台的精准医疗相关政策1、卫计委、CFDA、发改委等相关政府管理部门对精准医疗反应迅速，在基因测序产品注册、临床应用试点和基因测序产业化方面已经均有文件出台。2、2014年6月30日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）首次批准基因测序产品三类医疗器械注册证。3、2014年12月22日，国家卫计委医政医管局发布了关于开展高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知，首次批准了7家北广两地第一批高通量测序技术临床应用试点单位。涉及3个专业（遗传病诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断）。4、2015年1月15日，国家卫生计生委妇幼健康服务司发布关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知，审批通过了109家医疗机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断（NIPT）临床试点（1月20号又修正为108家）。已出台的精准医疗相关政策已出台的精准医疗相关政策5、2015年3月27日，卫计委医政医管局公布第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单。6、2015年7月23日，国家发改委发布关于实施新兴产业重大工程包的通知，2015至2017年建设30个基因检测技术应用示范中心，以开展遗传病和出生缺陷基因筛查为重点，推动基因检测技术普及和产业化。7、2015年7月31日，卫计委医政医管局印发药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)和肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)。八大医院领跑精准医疗八大医院领跑精准医疗1、北京协和医院：入选三批试点单位。第一批高通量测序技术临床应用试点、高通量基因测序产前筛查与诊断（NIPT）临床试点、第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位、均有协和医院。2、北大人民医院：入选两批试点单位。高通量基因测序产前筛查与诊断（NIPT）临床试点和第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点。3、南方医科大学南方医院：入选两批试点单位。第一批高通量测序技术临床应用试点和高通量基因测序产前筛查与诊断（NIPT）临床试点。4、复旦大学附属中山医院：入选第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位。2015年5月27日该院成立“精准医学中心”。该中心将在心脏疾病、糖尿病和恶性肿瘤等疾病的个体化治疗和预防以及基因体检等方面发力。八大医院领跑精准医疗八大医院领跑精准医疗5、浙江大学第一附属医院：入选第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位。2015年6月23日该院成立“精准医疗中心”。已开展针对心血管病、遗传性肿瘤、眼科疾病的精准医疗服务。6、北京大学第一医院：入选高通量基因测序产前筛查与诊断（NIPT）临床试点。2015年4月的第八届中国医院院长大会上，院长刘玉村表示希望和社会资本合作共同建立精准医疗研究中心，由社会资本做风险投资，医院提供空间、研究人员，主要是做基因测序和遗传病相关方面的研究7、北京清华长庚医院：2015年5月13日，该院与博奥生物集团有限公司签约共建分子诊断中心，合作开展个体遗传检测服务项目。医院健康管理中心将可对肺癌、肝癌、胃癌等近70项癌症进行检测。清华大学精准医学研究院筹建中，将包括肝胆胰、神经疾病、心血管和肿瘤中心。8、深圳市罗湖医院（深圳市第五人民医院）：2015年6月9日成立深圳市众循精准医学研究院，主要从事基因检测、个体化细胞免疫治疗、分子靶向治疗等研究应用工作，下设精准医学门诊、产业中心、研发中心和支撑部门。基因检测目前与华大和博奥合作。25 五月 202439