11.3t细胞介导的细胞免疫应答.ppt

医学免疫学医学免疫学医学免疫学医学免疫学本科本科本科本科T细胞介导的细胞细胞介导的细胞免疫应答免疫应答华中科技大学同济医学院免疫学系华中科技大学同济医学院免疫学系*识别阶段识别阶段*T细胞活化增殖分化阶段细胞活化增殖分化阶段*T细胞应答的效应阶段细胞应答的效应阶段*细胞免疫应答的生物学意义细胞免疫应答的生物学意义主主 要要 内内 容容抗原识别阶段抗原识别阶段1.对抗原的摄取：对抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.对抗原的加工、处理和提呈对抗原的加工、处理和提呈:n 外源性抗原外源性抗原:APC/MHCIICD4+T细胞细胞n 内源性抗原内源性抗原:APC或或靶细胞靶细胞/MHCICD8+T细胞细胞3.APC与与T细胞的相互作用（淋巴结深皮质区细胞的相互作用（淋巴结深皮质区)n 抗原识别：双识别抗原识别：双识别:TCR-肽，肽，TCR-MHC 共受体共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCIDC-SIGNAntigen presenting cell APC细胞与细胞与T细胞的细胞的非特异性结合非特异性结合TCR的的MHC限制性识别限制性识别与与T细胞识别相关的分子细胞识别相关的分子*识别阶段识别阶段*T细胞活化增殖分化阶段细胞活化增殖分化阶段*T细胞应答的效应阶段细胞应答的效应阶段*细胞免疫应答的生物学意义细胞免疫应答的生物学意义主主 要要 内内 容容CD4+T细胞的活化增殖分化细胞的活化增殖分化CD4+T细胞的活化细胞的活化（1）活化信号）活化信号1(抗原识别信号抗原识别信号)*双识别双识别:TCR-肽肽/MHCII *共受体共受体:CD4-MHCII *CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号（2）活化信号）活化信号2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28等黏附分子结合等黏附分子结合（3）细胞因子）细胞因子(如如IL-1等等)*也是也是T细胞充分活化重要条件细胞充分活化重要条件CD4+T细胞的活化细胞的活化T细胞细胞活化信号活化信号1（抗原识别信号）（抗原识别信号）T细胞细胞活化信号活化信号2（协同刺激信号）（协同刺激信号）CTLA4 inhibits the activation of T cellsAPC与与T细胞间相互作用的主要分子细胞间相互作用的主要分子CD4+T细胞的活化增殖分化细胞的活化增殖分化CD4+T细胞的活化细胞的活化（1）活化信号）活化信号1(抗原识别信号抗原识别信号)*双识别双识别:TCR-肽肽/MHCII *共受体共受体:CD4-MHCII *CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号（2）活化信号）活化信号2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28等黏附分子结合等黏附分子结合（3）细胞因子）细胞因子(如如IL-1等等)*也是也是T细胞充分活化重要条件细胞充分活化重要条件T T细胞活化细胞活化信号转导信号转导T细细胞胞的的增增殖殖 CD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化 活化活化T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0 分化成分化成Th1 分化成分化成Th2 IL-12,IFN-g gIL-4IL-2+IL-2RCD4+T cells differentiate to different effector cellsCytokines are commonly,but not exclusively,involved in directing T cell differentiation.nTh细胞非依赖性（直接活化）细胞非依赖性（直接活化）由病毒感染的由病毒感染的APC直接激活直接激活CD8T细胞，无须细胞，无须Th细胞辅助。细胞辅助。nTh细胞依赖性（间接活化）细胞依赖性（间接活化）*APC表面表面同时表达同时表达抗原肽抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽类分子复合物和抗原肽/MHCII类分子复合物，向类分子复合物，向CD4和和CD8T细胞递呈抗原细胞递呈抗原；*CD4+T细胞和细胞和CD8+T细胞需细胞需识别同一识别同一APC所递呈的特异性所递呈的特异性抗原；抗原；*CD4+T细胞提供细胞提供IL-2或刺激或刺激APC表达协同刺激分子表达协同刺激分子，辅助，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。细胞。CD8+T细胞的活化增殖和分化细胞的活化增殖和分化IL-2*病毒感染的病毒感染的APCAPC持续性高表达持续性高表达B7B7分子，从而提供活化信号分子，从而提供活化信号1 1、2 2，激活，激活 CD8TCD8T并使其表达并使其表达IL-2RIL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。CD8+CTL 直接激活机制直接激活机制IL-2CD8+CTL 间接激活机制间接激活机制（1）*信号信号1 1作用的作用的CD8TCD8T细胞表达细胞表达IL-2R,IL-2R,在活化在活化ThTh细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2的作用下增殖分化。的作用下增殖分化。IL-2CD8+T 细胞间接激活机制（2）*活化活化Th细胞表达细胞表达CD40L与与APC的的CD40结合，活化结合，活化APC，表达共刺激分子，表达共刺激分子，向向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。，引起增殖、分化。nTh细胞非依赖性（直接活化）细胞非依赖性（直接活化）由由病病毒毒感感染染的的APC提提供供双双信信号号，直直接接激激活活CD8T细细胞胞，无无须须Th细胞辅助。细胞辅助。nTh细胞依赖性（间接活化）细胞依赖性（间接活化）*APC表面表面同时表达同时表达抗原肽抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽类分子复合物和抗原肽/MHCII类分子复合物，向类分子复合物，向CD4和和CD8T细胞递呈抗原细胞递呈抗原；*CD4+T细胞和细胞和CD8+T细胞需细胞需识别同一识别同一APC所递呈的特异性所递呈的特异性抗原；抗原；*CD4+T细胞提供细胞提供IL-2或刺激或刺激APC表达协同刺激分子表达协同刺激分子，辅助，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。细胞。CD8+T细胞的活化增殖和分化细胞的活化增殖和分化 增殖分化为效应增殖分化为效应T细胞；细胞；活化活化T细胞转变为记忆细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答；细胞，参与再次应答；活化活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。-活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡-被动细胞死亡被动细胞死亡活化活化T细胞的转归细胞的转归TeTeTeTeTeTeTmTm活活化化 T细细胞胞的的转转归归MenuFB*识别阶段识别阶段*T细胞活化增殖分化阶段细胞活化增殖分化阶段*T细胞应答的效应阶段细胞应答的效应阶段*细胞免疫应答的生物学意义细胞免疫应答的生物学意义主主 要要 内内 容容T细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制一、效应一、效应T细胞的生物学特征细胞的生物学特征*合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素*表达多种膜分子表达多种膜分子 -CD40L提供提供B细胞活化第二信号，并活化细胞活化第二信号，并活化M-FasL杀伤靶细胞；也可抑制杀伤靶细胞；也可抑制T细胞过度活化细胞过度活化-CTLA-4抑制抑制T细胞过度活化细胞过度活化-高表达高表达CD2和和LFA-1增强增强 T细胞与靶细胞的亲和力细胞与靶细胞的亲和力-CD45RA转变为转变为CD45RO 使效应细胞对抗原刺激更敏感使效应细胞对抗原刺激更敏感*发挥效应时不再需要共刺激信号发挥效应时不再需要共刺激信号 effector T cells can respond to their target cells without co-stimulationn 特异性识别与结合阶段：特异性识别与结合阶段：-效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽肽/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合n CTL的极化：的极化：TCR及及共共受受体体向向效效-靶靶接接触触部部位位聚聚集集细细胞胞骨骨架架、亚亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布n 致死性打击阶段：致死性打击阶段：-穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡 -FasL/Fas和和TNF/TNFRI途径途径 介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡二、二、CTL介导的细胞毒效应介导的细胞毒效应 Interaction of T cells with their targets CTL与与靶靶细细胞胞的的结结合合n 特异性识别与结合阶段：特异性识别与结合阶段：-效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽肽/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合n CTL的极化：的极化：TCR及及共共受受体体向向效效-靶靶接接触触部部位位聚聚集集细细胞胞骨骨架架、亚亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布n 致死性打击阶段：致死性打击阶段：-穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡 -FasL/Fas和和TNF/TNFRI途径途径 介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡二、二、CTL介导的细胞毒效应介导的细胞毒效应CTL的极化与的极化与其颗粒的释放其颗粒的释放Antigen SpecificT Cells Direct Effector Molecule Release To The Cell Affected脱颗粒机制脱颗粒机制:释放穿孔素释放穿孔素CTLCTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=TG=T细胞颗粒，细胞颗粒，Go=Go=高尔基体，高尔基体，M=M=线粒体，线粒体，N=N=核）核）CTL杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制Other anti-viral activities of CTLCTLIFN-:Induces MHC class I&II and the transporters TAP1/2 Inhibits viral replication Activates macrophagesTNF-:Synergises with IFN-Directly cytotoxic Induces inflammationThe macrophage activating properties of CTLare also important in immunity to intracellular protozoansn 特异性识别与结合阶段：特异性识别与结合阶段：-效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽肽/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合n CTL的极化：的极化：TCR及及共共受受体体向向效效-靶靶接接触触部部位位聚聚集集细细胞胞骨骨架架、亚亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布n 致死性打击阶段：致死性打击阶段：-穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡 -FasL/Fas和和TNF/TNFRI途径途径 介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡二、二、CTL介导的细胞毒效应介导的细胞毒效应CTL杀伤具有高度杀伤具有高度的抗原特异性及严的抗原特异性及严格的格的MHC限制性限制性CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞CTL的杀伤特点：抗原特异性、的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性限制性、高效性与连续性CD8+TC细细胞介胞介导导的的细细胞免疫胞免疫应应答答可溶性肿瘤或病毒抗原可溶性肿瘤或病毒抗原 APCAPC摄取处理提呈摄取处理提呈 CTLpTCR识别抗原肽识别抗原肽-MHC-I类分子复合物类分子复合物APC/CTL粘粘 附附分子作用分子作用CD4+Th细胞活化细胞活化 CTLp活化增殖分化为效应活化增殖分化为效应CTL脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶FasL/Fas靶细胞死亡靶细胞死亡活活化化信信号号活活化化信信号号21分分泌泌细细胞胞因因子子+靶细胞靶细胞促进促进APC表表达共刺达共刺激分子激分子*Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 释放多种细胞因子释放多种细胞因子 -激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：IFN-、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1*Th1细胞对细胞对T细胞的作用细胞的作用 产生产生IL-2，促进，促进Th1和和CTL增殖，放大免疫效应。增殖，放大免疫效应。*Th1辅助辅助B细胞产生调理性抗体细胞产生调理性抗体*Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 产生产生LT和和TNF-a a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。三、三、Th1细胞介导的细胞免疫效应细胞介导的细胞免疫效应Functions of CD4+Th1 Cells巨噬细胞激活受到巨噬细胞激活受到Th1细胞的严密调节。细胞的严密调节。CD4+Th1 Cells&GranulomasEffector functions of Th1 cells*Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 释放多种细胞因子释放多种细胞因子 -激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：IFN-、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1*Th1细胞对细胞对T细胞的作用细胞的作用 产生产生IL-2，促进，促进Th1和和CTL增殖，放大免疫效应。增殖，放大免疫效应。*Th1辅助辅助B细胞产生调理性抗体细胞产生调理性抗体*Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 产生产生LT和和TNF-a a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。三、三、Th1细胞介导的细胞免疫效应细胞介导的细胞免疫效应CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答TD抗原抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞细胞活化信号活化信号1TCR/肽肽-MHC-II,CD4-MHC II Th细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1细胞细胞活化信号活化信号2 B7/CD28协同刺激分子协同刺激分子分泌细胞因子分泌细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（DTH）活化活化APC释放释放细胞因子细胞因子趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞促进白细胞的血管渗出的血管渗出*识别阶段识别阶段*T T细胞活化增殖分化阶段细胞活化增殖分化阶段*T T细胞应答的效应阶段细胞应答的效应阶段*细胞免疫应答的生物学意义细胞免疫应答的生物学意义主主 要要 内内 容容细胞免疫应答的病理生理学意义细胞免疫应答的病理生理学意义n抗抗感感染染：主主要要针针对对胞胞内内寄寄生生的的病病原原体体，包包括括某某些些细菌、病毒、真菌及寄生虫等；细菌、病毒、真菌及寄生虫等；n抗抗肿肿瘤瘤：CTL的的特特异异性性杀杀伤伤、巨巨噬噬细细胞胞和和NK细细胞的杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；胞的杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；n免免疫疫损损伤伤作作用用：参参与与迟迟发发型型超超敏敏反反应应、移移植植排排斥斥反反应应、某某些些（器器官官特特异异性性）自自身身免免疫疫病病等等病病理理过过程的发生和发展。程的发生和发展。小小 结结 CD4 T细胞活化细胞活化:-抗原识别信号:TCR双识别,共受体（CD4/MHCII),CD3传递信号 -共刺激信号:CD28/B7 -细胞因子:由APC和淋巴细胞产生 CD8 T细胞活化细胞活化:-直接激活:CD8T细胞接收APC提供的双信号，产生IL-2；-间接激活:Th细胞通过产生IL-2或刺激 APC表达共刺激分子辅助CD8T细胞 活化。CTL效应效应:CTL识别靶细胞提呈的特异性抗原，通过穿孔素/颗粒酶途径和 Fas/FasL 途径杀伤靶细胞。Th1效应效应:Th1 细胞分泌不同细胞因子激活巨噬细胞和淋巴细胞，诱导单个核细胞侵润 的炎症反应，介导细胞免疫应答。细胞免疫效应细胞免疫效应:抗感染;抗肿瘤;参与病理过程(DTH,AID 和排斥反应)思思 考考 题题n简述简述CD8+T细胞介导的免疫应答过程。细胞介导的免疫应答过程。n简述简述CD4+T细胞的活化过程。细胞的活化过程。n简述参与简述参与APC-Th细胞相互作用的分细胞相互作用的分子及其功能。子及其功能。