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临床伴随药物对免疫检查点抑制剂治疗尿路上皮癌的影响研究进展.pdf
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1、协 和 医 学 杂 志 ,引用本文:吕正钦,赵宇豪,郭园园,等 临床伴随药物对免疫检查点抑制剂治疗尿路上皮癌的影响研究进展 协和医学杂志,():综 述临床伴随药物对免疫检查点抑制剂治疗尿路上皮癌的影响研究进展吕正钦,赵宇豪,郭园园,刘贝贝,刘建民蚌埠医科大学第一附属医院泌尿外科,安徽蚌埠 通信作者:刘建民,:【摘要】免疫检查点抑制剂(,)已被批准用于尿路上皮癌的治疗,然而在治疗过程中部分患者因并发症使用抗生素、质子泵抑制剂、皮质类固醇、受体阻滞剂、二甲双胍和他汀类等伴随药物,可能通过不同途径影响 的临床疗效,使患者产生耐药性,难以从临床获益。本文就上述临床伴随药物对 治疗尿路上皮癌的影响作一综
2、述,以期为临床开展 个体化治疗提供参考。【关键词】伴随药物;免疫检查点抑制剂;尿路上皮癌【中图分类号】;【文献标志码】【文章编号】():,:,:【】()(),【】;,():免疫检查点抑 制 剂(,)已被批准应用于顺铂不耐受尿路上皮癌(,)患者的一线治疗。然而在治疗过程中部分患者因并发症需使用抗生素(,)、质子泵抑制剂(,)、皮质类固醇(,)、受体阻滞剂(,)、二甲双胍和他汀类等伴随药物,该类药物可能通过不同途径影响 的临床疗临床伴随药物对免疫检查点抑制剂治疗尿路上皮癌的影响研究进展 效,使患者难以从临床获益。本文就临床伴随药物对 治疗 患者的影响作一综述,以期为临床开展 个体化治疗提供参考。抗
3、生素与 治疗人体肠道微生物群(,)是一个复杂的生态系统,能够介导宿主与环境的相互作用。的组成受药物影响,反过来也可通过酶促反应改变药物结构及其生物利用度、生物活性或毒性影响个体对药物的反应。越来越多的证据表明,多样性的丧失和组成改变可削弱 的治疗效果。由于 治疗会暂时减少人体 的多样性,因此 诱导的生物失调被认为是 治疗不利的预测因素。目前已有多项研究表明,暴露可对 患者的 治疗产生负面影响(如降低临床疗效及增加耐药性)。一项针对晚期非小细胞肺癌(,)()、肾细胞癌(,)()和 ()患者在接受 单抗治疗中应用 的研究发现,在首次给予 单抗治疗前 个月或治疗后 个月应用 (内酰胺抑制剂、氟喹诺酮
4、类或大环内酯类药物),治疗组较对照组的无进展生存期(,)和 总 生 存 期(,)均 未 显 著 缩 短。但 一 项 大 样 本(个队列,例患者)、多肿瘤类型(、黑色素瘤、和)的研究发现,应用 的 肿瘤患者中 组(,)及 明显更短,提示 可能为其预后不良的因素。一项阿替利珠单抗与化疗期随机对照研究表明,应用 与阿替利珠单抗组的 (,:)和 (,:)较差相关,而与化疗组的 (,:)和 (,:)无关。这些研究提示,在使用 治疗的 患者中,与较差的生存结局相关,证实 可特异性降低免疫治疗的有效性。目前研究认为,导致的生物失调可能对 患者有害,年 等研究发现,双歧杆菌可增强 抑制剂的抗肿瘤作用,年该团队
5、通过分析 例转移性黑色素瘤患者的粪便菌群组成,发现肠道菌群与 抑制剂免疫治疗的有效性显著相关。此外,不同种类 在免疫系统中发挥调节作用,如大环内酯类可抑制促炎细胞因子、炎症转录因子如核因子(,)及中性粒细胞从血液到组织的浸润;氟喹诺酮类药物在治疗浓度下可剂量依赖性地抑制单核细胞中白细胞介素(,)和肿瘤坏死因子(,)的产生,同时在体外超诱导 调控免疫系统。而肠道菌群也参与肿瘤的发生发展,影响患者生存质量。此外,基础研究表明,将对 治疗应答的癌症患者的粪菌移植(,)至 辅助治疗的小鼠体内,可恢复 的疗效,这为改善或逆转应用 治疗的癌症患者的 临床疗效提供了新思路。以上研究表明,可通过调控肠道菌群及
6、免疫系统影响 患者 的治疗效果,因此建议 患者应用 期间严格掌握 的适应证并谨慎使用,以防止多重耐药菌的出现。质子泵抑制剂与 治疗 用于治疗由全身抗肿瘤药物引起的胃肠道不良反应(恶心和呕吐),并与非甾体抗炎药作为止痛剂同时服用,因此 在 患者临床治疗中常面临超范围使用。且 可改变胃酸与直接化合物效应。研究发现,可在 周内诱导肠道共生菌丰度和特定细菌(双歧杆菌科和瘤胃球菌科等)显著下降,引起临床医师的广泛担忧。患者同时使用 与 的低临床获益显著相关,一项纳入 例恶性肿瘤患者的荟萃分析显示,接受 治疗患者的 (,:)和 (,:)均与 呈负相关。在 和 研究中,共 例(,)患者于 内接受 治疗,且使
7、用 与阿替利珠单抗治疗者的(,:,)和(,:,)显著缩短有关,但与化疗的疗效无关()。国内一项纳入 例晚期或转移性 患者的荟萃分析显示,可 使 患 者 的 进 展 风 险 增 加 (,:,),死亡风险增加 (,:,)。国外一项纳入 例 患者的荟萃分析显示,、的总危险比分别为 (:)和(:),提示接受 治疗的 患者使用 与 和 呈负相关。等通过对 例接受 治疗的晚期 患协 和 医 学 杂 志 ,者研究发现,例()使用(指在 治疗开始前 内和 治疗期间给予)者客观缓解率(,)明显低于未使用 者(比),且 回归分析显示 使用者的 和 明显低于非 使用者。然而,在 患者的临床研究中亦存在矛盾之处。一项
8、纳入 例帕博利珠单抗治疗转移性或不可切除 患者的回顾性队列研究表明,使用 的患者与不使用 的患者中位 (个月比 个月,:,)和中位 (个月比 个月,:,)无显著性差异。原因可能在于抗 和抗 单药治疗中,对治疗效果的影响存在差异。一项临床前研究表明,抗 治疗应答者比无应答者具有丰富的 和 家族。同时 除通过改变胃 值和降低细菌丰富度影响 外,还可能影响免疫系统生理功能。因此,在临床工作中应严格根据适应证应用,以免影响 患者预后;多数研究为回顾性研究且存在 药物应用的差异,应进行大规模前瞻性临床研究及基础研究以明确 与 治疗效果之间的相关性。皮质类固醇与 治疗 常用于中枢神经系统转移性疾病姑息治疗
9、中的止痛、止吐和抗炎,目前被用于 免疫相关不良事件(,)的一线治疗,且其使用情况(临界值为 的强的松当量)可作为 临床试验的排除标准之一。其可通过对 细胞激活、分化和迁移的多效性作用,抑制 介导的效应 细胞激活及促进抗炎因子产生,从而调节免疫系统,并影响 的多样性。抑制剂的作用机制是通过恢复 细胞的抗肿瘤活性以消除肿瘤微环境中的免疫抑制,因此在 治疗前或开始时应用 产生的免疫抑制,可能抵消 的抗肿瘤免疫应答。研究显示,在因癌症相关症状(如呼吸困难、疲劳、疼痛和有症状的脑转移)接受 治疗后对 产生负面影响;而对于与癌症无关的适应证(如治疗自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病发作和预防超敏反应),剂量
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