螺环类农药研究进展.pdf
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1、第2 3卷第1期2024年2 月现代农药Modern AgrochemicalsVol.23No.1Feb.2024综述与进展螺环类农药研究进展袁婷1,伍思凯?,吴志兵3(1.贵州中医药大学时珍学院,贵阳550 2 0 0;2.贵州大学绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室/国家重点实验室培育基地,贵阳550 0 2 5;3.贵州师范大学国际教育学院,贵阳550 0 0 1)摘要:综述了具有杀虫活性、杀菌活性和抗病毒活性螺环化合物在农药领域的研究进展,总结了具有生物活性的螺环化合物的结构特征,并展望了螺环化合物作为农药先导化合物的研究前景。关键词:螺环化合物;生物活性;杀虫剂;抗病毒剂;杀菌剂
2、中图分类号:TQ450;0624(1.Shizhen College of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang 550200,China;2.State KeyLaboratory Breeding Base of Green Pesticide and Agricultural Bioengineering,Key Laboratory of Green Pesticide andAgricultural Bioengineering,Ministry of Education,Guizhou Universi
3、ty,Guiyang 550025,China;3.College ofInternational Education,Guizhou Normal University,Guiyang 550001,China)Abstract:Spiro-compounds have a variety of superior pharmacological activities,including insecticidal,antibacterial,and antiviral properties.These compounds garnered significant attention in th
4、e field of medicinal chemistry,emerging as aprominent area of research.The research progress of the title compounds with pesticide activity and the synthesis of variousspiro-compounds reported in recent years were reviewed.The prospects of these compounds as lead compounds for drugdiscovery were als
5、o discussed.Key words:spiro-compound;bioactivity;insecticide;antiviral agent;fungicide文献标志码:AResearch progress of spiro-compounds as pesticidesYUAN Ting,WU Sikair,WU Zhibing?doi:10.3969/j.issn.1671-5284.2024.01.006螺环化合物以其独特的三维结构、广泛的生物活性而著称-3。螺环结构的特点是在季碳上稠合各类芳香或非芳香环,如图1所示,许多天然产物普遍存在该特征结构45。在该类结构中,螺环碳
6、固定了化合物的构象,使其具有较强的刚性,不仅可以稳定配体与蛋白质结合所需的构象,还可以增加结构的特异性及分子的复杂性,从而降低其耐药性并增OH0HNHSpirotryprostatinA1收稿日期:2 0 2 3-0 5-2 9作者简介:袁婷(19 9 3一),女,贵州清镇人,硕士,主要从事药物创制研究。E-mail:m18 7 8 6 0 6 7 8 17 16 3.c o m强代谢的稳定性6-7 。此外,制备该类结构具有一定的合成难度,针对合成该骨架的研究可促进合成方法学的发展,而这些发展为药物分子的制备提供了新的合成策略。有关学者已研究了许多具有不同生物活性的螺环结构,并确定了其中一些分
7、子的特定靶标和作用方式。HNHOAlstonisine2图1带有螺环骨架的天然产物-40-H:CH.CHHSpirobrassinin3CNCH_CH2(+)-WelwitindolinoneA42024年2 月袁婷,等:螺环类农药研究进展20世纪8 0 年代,拜耳公司发现了一种对白粉病、锈病和条锈病等常见病害具有较好抑制作用的二氧螺4.5 癸烷化合物,以“螺环菌胺”命名并登记上市,即农药领域的第一款螺环化合物8。而后拜耳公司相继推出螺螨酯、螺甲螨酯和螺虫乙酯等3款螺环类化合物9-1。它们至今仍为杀虫(螨)剂市场的主力军(图2)。大多数杀螨剂将螺螨酯作为复配成分加入,但害虫对其抗性严重,且螺螨
8、酯存在对成螨无效、起效慢等缺点;而螺虫乙酯虽活性较好,但存在起效慢等问题12-13。青岛科技大学发现的螺螨双酯已由浙江宇龙生物科技有限公司于2 0 19 年登记上市,为我国自主知识产权产品14。螺螨双酯主要通过触杀和胃毒作用防治卵、若螨和雌成螨,其作用机理为抑制害螨体内脂肪合成,阻断能量代谢,杀卵效果突出15。相对于螺螨酯对成螨效果差的缺点,螺螨双酯对不同发育阶段的害螨均具有较好防效,可在柑橘各个生长期使用。在推荐用药剂量范围内对作物安全,未见药害发生,且对捕食天敌、寄生天敌低毒或无影响。目前,已有一些关于螺环化合物在药物化学领域研究的综述:魏荣宝等16 综述了螺环化合物在农用杀菌、杀虫、除草
9、等方面的研究情况;丁研等17 总结了近年来具有抗菌活性的螺环化合物的研究进展;Ye等18 综述了螺环吲哚化合物作为抗病毒剂在医用领域的研究进展;Yang等19 介绍了螺环化合物作为杀菌剂的应用和研究进展。由于螺环化合物研究进展较快且其在农药领域中应用综述文章较少,本文针对螺环化合物在农用活性方面的研究进展进行总结,以期为新农药创制提供帮助。C1C1H0O螺环菌胺51具具有农药活性的螺环化合物1.1具有杀虫活性的螺环化合物近年来,螺环季酮酸类杀虫(螨)剂因其结构新颖、高效低毒、无交互抗性等特点成为新农药创制研究的热点之一2 0 。拜耳公司先后开发了3个全新结构的螺环季酮酸类杀虫(螨)剂一一螺螨酯
10、、螺甲螨酯、螺虫乙酯。这3款农药具有相似的化学结构和作用机理,均是乙酰辅酶A羧化酶(AcetylCoAcarboxylase,A CCa s e)抑制剂,能通过抑制ACCase活性,干扰生物的脂肪酸生物合成,达到杀灭害虫的目的2 1。相比于螺螨酯、螺甲螨酯,螺虫乙酯具有双向内吸性且持效长等优点,在杀虫剂市场中占有很大份额。目前螺环类杀虫剂主要以季酮酸类化合物作为母体衍生。Zhao等2 2 1以3-(2,4-二氯苯基)-4-羟基-1-氧杂螺4.5 癸-3-烯-2-酮为原料合成了2 1个螺环季酮酸衍生物(图3),并对其进行了初步杀虫活性测试。测试结果表明,该类化合物对朱砂叶螨、蚜虫和黏虫均具有很好
11、的生物活性,尤其是化合物10 a和10b,对朱砂叶螨的LDso分别为35.12、10.39 g/mL,螺螨酯6螺甲螨酯7图2 已登记的螺环类化合物优于螺螨酯(LDso为45.2 0 g/mL),化合物10 c对蚕豆蚜的LDso为2 1.9 0 g/mL,远优于螺螨酯(LDso为174.13g/mL)。构效关系分析表明:将甲氧基团引入螺环季酮酸衍生物后,生物活性变化不明显;酯键的长短对杀虫杀螨活性有明显影响,对蚕豆蚜的抑制活性初筛结果显示,其为34个碳时较适合,链长过短活性较低,链长过长活性也不高;直链酯键引入双键后,活性显著增加。Zhao等2 3 继续在结构上进行突破,合成一系列五元环的螺环衍
12、生物11(图4),在保留活性基团的前提下丰富了化合物结构。对该系列化合物进行活性测试,发现其对朱砂叶螨、蚜虫和黏虫的活性都优于先导化合物螺甲螨酯。化合物11a、11b 和11c均表现出优异的杀蚜虫活性,尤其是11a,对蚜虫的LCso为1.0 9 g/mL,优于螺甲螨酯(5.0 6 g/mL)。构效关系表明,当取代基为直链烷烃所连接的酰基时活性增强,尤其是戊羰基时活性最高。对logP分析发现,在4.0 6.0 区间内目标化合物的杀虫活性表现最佳。Cheng等2 4根据以上研究,以螺虫乙酯为先导进行结构改造,通过在C4和C8位引入各种取代基,设-41.-螺虫乙酯8螺螨双酯9现代农药计合成了35个具
13、有杀虫活性的螺环衍生物12 17(图5),用亲本测定了新化合物对蚕豆蚜、胭脂红蜘蛛和黏虫的生物活性。初步分析表明,化合物13f、13h和13u对蚕豆蚜的抑制活性优于螺虫乙酯,而13f和13u是该系列中对这3种生物最有效的化合物。化合物13f、13h 和13u对蚕豆蚜的LCso分别为0.42、0.2 8CO,CH;COCIHO,CO.CH;HOCO,CH;第2 3卷第1期和2.53g/mL;对胭脂红蜘蛛的LCso分别为8.12、50.93和11.0 3g/mL。13f、13h 和13u可用作开发新型杀虫剂的潜在先导化合物。初步构效关系分析表明,螺环中柔性桥C4的位置在杀虫活性中起着重要作用,C8
14、位的官能团大小对活性有很大影响。化合物14、15、16 和17 未表现出较好的杀虫活性。CDMAPCl10aRi=图3具有杀虫活性的螺环化合物10 的合成路线0CO,CH,COC1DMAP11aR=图4具有杀虫活性的螺环化合物11的合成路线Ht-BuOKt-BuOH10bRi=t-BuOKt-BuOHO11bR=TEAOHRCI10cRl=OOH11cR=R10TEARCIOHo-R11HOR1213HOROHO14螺虫乙酯HOR!15HHRO福1613fR=13hR17C113uR=图5具有杀虫活性的螺环季酮酸衍生物12 17 的结构422024年2 月袁婷,等:螺环类农药研究进展Liu等2
15、 5 以螺甲螨酯为先导化合物进行结构改造,在酯基部分引入双羰基结构,设计并合成了一系列含有草酰部分的新型螺环四氢苯甲酸衍生物。生物活性测定结果表明,大多数目标化合物对胭脂红蜘蛛幼虫和卵有出色的活性,特别是二异丙基氨基草酰化衍生物18 a(图6)和哌啶草酰化衍生物18 b,对红蜘蛛卵的抑制活性分别是市售药剂螺甲螨酯的1.4倍和2.3倍。大多数目标化合物对鳞翅目害虫表现出杀虫活性。从构效关系可以看出,引入草酰基后活性大大增加,由此可见将草酰部分引入螺环四氢苯甲酸可能会产生新的生物活性。RRAr19a R=2-Me,Ar-2-chloro-5-thiazolyl19b R=2-Me,Ar-2-chl
16、oro-5-pyridinyl18aR=18bR=图6 具有杀虫活性的螺环季酮酸衍生物18 19 的结构Ke等2 同样以季酮酸为出发点,通过酯化、一锅杂环和醚化3步简便地合成一系列螺环季酮酸衍生物,并测试了其对棉铃虫和小菜蛾的杀虫活性。生物活性测定结果表明,大部分化合物对小菜蛾的活性优于螺螨酯的活性,其中化合物19 a、19 b 和19 c在12 5g/mL质量浓度下仍能保证10 0%的致死率,高于对照药剂螺螨酯(12 5g/mL质量浓度下致死率为0 10%)。根据构效关系分析,含有氢和4-氟取代基的化合物与带有邻甲基及2,4-二氯取代基的化合物表现出一定的反差。前者在相同浓度下表现出相对较低
17、的活性,可能为芳环中取代基的位置变化显著影响了活性,在芳环的邻位引入基团可能存在重要的空间和电子效应,从而影响目标化合物的生物活性。1.2具有杀菌活性的螺环化合物植物病原菌对作物危害严重,给农业生产带来了巨大的影响2 6 。螺环菌胺属于甾醇生物合成抑制剂,主要抑制C14脱甲基化酶的合成2 7 。其具有内吸性,持效期长,作用迅速,兼具保护和治疗作用,可用于麦类作物防治白粉病、锈病、云纹病、条锈病等,葡萄、香蕉等果树防治白粉病、叶斑病等。目前应用在杀菌领域的螺环骨架大多是在天然产物的基础上进行结构修饰而得到的全新骨架,该类骨架具有新颗的结构,且与甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂和琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI
18、)类杀菌剂等无交互抗性。Evidente等2 7 从壳二孢属真菌Ascochytaagropy-19c R-2,4-Cl,Ar-4-fluorophenylrina var.nana的代谢物中分离出papyracillic acid,并通过化学转化合成一系列papyracillicacid衍生物,初步测试其对柑橘溃疡病菌的活性(图7)。测定结果表明,papyracillicacid及其甲基化衍生物2 1显示出一定的杀菌效果,2 个化合物对野油菜黄单胞菌的MIC值分别为7.5和5.2 g/mL。CH:OHO,Opadpyracillic acid20螺环天然产物灰黄霉素(Griseofulvin
19、)(图8)已被开发用作医用杀菌剂,它能抑制真菌有丝分裂,使有丝分裂的纺锤结构断裂,终止中期细胞分裂2 8 。Bai等2 9 将灰黄霉素进行化学转化后作为农用杀菌剂,测试其对马铃薯干腐病菌(Fusarium solani)、苹果炭疽病菌(Colletotrichumgloeosporioides)、苹果腐烂病菌(Cytospora sp.)、番茄早疫病菌(Alternariasolani)及番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)等5种常见植物病原真菌的抑制活性。结果表明,2 2 a、2 2 b 和22c对苹果炭疽病菌的IC5o分别为(47.2 5土1.46)、(49.441.50)和(
20、53.6 31.7 4)g/mL,低于甲基硫菌灵的ICso(6 9.6 6 6.0 7)g/mL。对其进行的活体试验结果与离体测试结果相符。构效关系分析显示,合适的大体积和负电酰基取代基更有利于增加灰黄霉素的4位置的活性。-43-CH:OCH:CMeOH,CF,CoOH,acetone图7 Papyracillicacid的转化路线21现代农药MeoCIGriseofulvin靛红广泛存在于自然界中,可利用靛红通过简单的转化制备螺环化合物,且靛红大多具有广泛的生物活性30 。Wu等3 以羟吲哚衍生物为原料,在温和条件下与-芳基丙烯腈衍生物发生碱介导的偶联3十2 双迈克尔反应,以良好的收率得到了
21、一系列螺吲哚四氢呋喃衍生物(图9)。测试其对水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、半裸镰刀菌(Fusariumsemitectum)、马铃薯早疫病菌(Alternaria solani)、苹果树腐烂病菌(Valsamali)和小麦赤霉病菌HOLiOH+R2RI辣椒是重要的蔬菜作物,我国辣椒产量十分可观,但是病害发生也较严重,特别是病毒病等恶性病害发生普遍,危害极大32 。Marinov等33 发现一种环烷螺衍生物2 4(图10)可以和棘孢木霉(TrichodermaasperellumT6)搭配使用,用于防治由第2 3卷第1期OMeOOMea:NH,OHHCI,AcONa-3H
22、,O/EtOH;b:triethylamine,acetoneCO,EtCNCO,Et图9 螺吲哚四氢呋喃衍生物的合成路线辣椒斑点病菌(Xanthomonasvesicatoria)和半裸镰刀菌引起的植物病害。化合物2 4对辣椒斑点病菌和半裸镰刀菌具有较强抑制作用,同时对生防菌棘孢木霉的生长无影响,可将化合物2 4与生防菌棘孢木霉联用。OMeOOMeNOHMeoC1图8 灰黄霉素的转化路线(Fusariumgraminearum)的生物活性。结果表明:大多数化合物显示出良好的杀菌活性,其中在苯环的间位具有溴原子的螺氧杂吲哚衍生物2 3对小麦赤霉病菌的ICso为3.31 g/mL,与阳性对照环已
23、酰亚胺(ICso为3.30 g/mL)活性相当。构效关系分析可知,在靛红N-位取代基R相同的情况下,R2为吸电子取代基间溴苯基的化合物2 3显示出活性增加的作用,对小麦赤霉病菌抑制活性显著高于R2处为对甲苯基的化合物。EtO.CCNHEtO,CR2H0CHC1,0NROMeOOMebNORMeoCI22a R=-COCH,CH;22bR=-COCH,CH,CH;22c R=-COCH,CH,CH,CH;HNCO,EtHCH.COOHR2HH,SO4.00NR!23R=CHs;R2=m-Br-PhMeMeHN024MeO1027HNHO25a n=3,R=CH325b n=2,R=HS=NNHC
24、NH2ArNHR28R-Et,MesAr=C.Hs,4-MeC.H4,4-FC.H4,2-CIC.H4图10 具有杀菌活性的化合物2 42 9 的结构-44-MeO026H29aR=4-CIC.H429b R=2,3-Cl2C.H3HNH2024年2 月袁婷,等:螺环类农药研究进展Tang等34 设计并合成了一类新型的氧杂螺环咪唑衍生物,通过活性测试发现该系列化合物对辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)具有较强的抑制作用,其中化合物2 5a和2 5b在50 g/mL质量浓度下的抑制率分别为9 6.4%和9 2.5%,EC5分别为2.45和7.42g/mL,优于多菌灵(ECs
25、o为7 7.8 0 g/mL)。构效关系显示,烯内酯支架中螺环部分的引入使其抑菌活性提高,且芳香胺衍生物的杀真菌活性较苄胺衍生物好。在该系列化合物研究的基础上,Yu等35 固定左侧螺环的大小,选择活性最优的环已烷,替换与喃相连的甲基为苯基,设计了化合物2 6,发现其活性明显降低。将化合物2 6 的苯环部分进一步用卤素修饰后,Li等36 发现苯环上3位为F取代的化合物2 7显示出更高的杀菌活性,能显著抑制菌丝生长、孢子囊生成、游动孢子释放和囊孢子萌发。大环化合物大多应用于超分子和材料等领域,在农药领域的应用不多,但其具有的特殊性质对改善药物活性具有一定帮助。Li等37 合成了一系列新颖的大环螺噻
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