基于真实世界数据的观察性因果推断研究新框架%28目标试验模拟%29及其在中医药领域中的应用展望.pdf

协 和 医 学 杂 志 ，基金项目：中国中医科学院科技创新工程（）引用本文：卢存存，陈子佳，王志飞 基于真实世界数据的观察性因果推断研究新框架（目标试验模拟）及其在中医药领域中的应用展望 协和医学杂志，（）：临床研究与循证医学基于真实世界数据的观察性因果推断研究新框架（目标试验模拟）及其在中医药领域中的应用展望卢存存，陈子佳，王志飞中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 通信作者：卢存存，：王志飞，：【摘要】“目标试验模拟”（）作为一种新的真实世界研究框架在近年来被正式确立，其可用于指导基于真实世界数据开展观察性因果推断研究，继而进行医疗干预有效性和安全性评价。该框架的核心思想是参照随机对照试验的原则，利用真实世界数据模拟相应的随机对照试验，进而得出干预措施与临床结局间因果关联的结论。其主要实施要点可总结为“”，即声明因果问题、制订模拟方案和模拟目标研究 个实施步骤，纳排标准、治疗策略、干预分配、随访期、结局指标、因果比较和分析计划 个设计要素，对永恒时间偏倚和现用药者偏倚 个关键偏倚的控制。本文通过对该框架的历史与现状、实施要点、经典案例、优势与局限性及其在中医药领域中的应用前景进行概述，以期帮助中医药学者开展中医药真实世界研究，并为构建具有中医药特色的临床评价体系提供新思路。【关键词】目标试验模拟；因果推断；比较效果研究；真实世界数据；中医药临床研究方法【中图分类号】；【文献标志码】【文章编号】（）：（），：，：，：【】“”（），（），“”：，；，基于真实世界数据的观察性因果推断研究新框架（目标试验模拟）及其在中医药领域中的应用展望 ，；，（）【】；：（），（）：近年来，研究者在各领域掀起了开展因果推断研究的新浪潮。因果推断在生物医学领域显得尤为重要，这是因为生物医学研究的终极目标是改善健康，而明确疾病的病因和确定干预措施的临床效果是基本前提，其本质上均属于进行因果推断的过程。长期以来，随机对照试验（，）被认为是进行因果推断的金标准，但某些情况下开展 不具有可行性或不符合伦理要求，加之其实施过程需高昂的经费与时间成本支持，结果的外部效度通常较低。因此，多种其他类型的研究方法（如自然实验、孟德尔随机化、双重差分法）或统计技术（如双重稳健估计、目标最大似然估计、逆概率重叠加权）在近年来被开发或拓展，并被引入生物医学各领域用于开展因果推断研究。如近期有学者将孟德尔随机化引入中医药领域，分析了孟德尔随机化与中医药研究的契合点及应用前景。随着医疗领域健康大数据的日益普及和统计分析能力的提升，使用真实世界数据开展药物流行病学研究和药物经济学研究以支持临床实践和监管决策已是大势所趋。然而证据表明，诸多已发表的观察性真实世界研究存在方法学设计重大缺陷（如将基线后的 记 录 作 为 纳 排 标 准）、报 告 质 量 不 佳 等 问题。年，一种基于反事实理论的新研究框架（也可称为方法）目标试验模拟（，）被正式确立，其可用以指导基于真实世界数据开展观察性因果推断研究，继而进行医疗干预有效性和安全性评价。该框架的核心思想认为，评价医疗干预因果效应的观察性研究均有一个设想的、可开展的理想实效性 （“目标试验”，被认为是进行因果推断的核心之一）与之相对应；即可参照 的实施原则，利用真实世界数据模拟该目标试验以得到干预措施与临床结局间关联的因果结论。目前，此种方法已引起国内外学者和监管机构的广泛关注，。近期，由中华中医药学会发布的“年度中医药重大科学问题、工程技术难题和产业技术问题”报告中指出，“基于传统医学诊疗模式如何构建符合中医药特点的临床研究和评价体系”是一个亟待解决的工程技术难题。为指导中医药领域学者使用 开展真实世界研究，并为构建具有中医药特色的临床评价体系提供新思路，本文对 的历史与现状、实施要点、经典案例、优势与局限性及其在中医药领域中的应用前景进行概述。目标试验模拟的历史与现状“目标试验”的思想可追溯至 世纪 年代。现有文献表明，在其 年发表的论文中首次表达出类似的理念，。随后，多位学者曾提出相近概念，如 和 分别于 年和 年在各自的研究中发表此类观点；在 年将该概念推广至时变性处理策略的分析中，。然而，直至 年，和 于 上发表题为 的论文，研究的基本框架和步骤才得以完善和正式确立，。在此之前，等分别于 年、年和 年发表了基于 方法的真实世界研究；其中，年发表的研究重新分析了护士健康研究数据以探讨绝经后女性雌激素疗法对冠心病发生风险的影响，该成果对 框架的正式确立有着重要意义。本团队前期利用科学计量学方法对 年 核心合集中收录的 相关研究进行定量分析，明确了 研究的发展趋势和前沿热点。主要研究结果表明：近 年来，相关研究文献年发文量呈明显上升趋势；教授为该领域的主要贡献者，美国和英格兰学者参与发表的论文数量最多。高频关键词共现分析表明，研究涉及的临床领域主要有、结直肠癌、心血管疾病、脑卒中、协 和 医 学 杂 志 ，型糖尿病、抗病毒疗法及他汀类药物的使用，关注的结局指标涉及有效性、安全性、生存期 死亡率、危险因素等，统计分析方法主要包括边际结构模型、逆概率加权、敏感性分析等，方法学方面主要关注时依性混杂和各种偏倚的处理等。目标试验模拟的实施要点根据已有的方法学研究文献，研究的实施要点可总结为“”。“”是指 个实施步骤，包括声明因果问题、制订模拟方案和模拟目标研究；“”是指 研究中的 个要素，即纳排标准、治疗策略、干预分配、随访期、结局指标、因果比较和分析计划；而“”是指 研究重点关注 个关键偏倚，即永恒时间偏倚（）和现用药者偏倚（）。提出有价值、可实施的研究问题是所有科学研究的第一步，研究亦不例外，其核心要素是确保治疗措施 暴露因素被明确定义（），即能在真正的 中被随机化分配。第二步，制订目标试验研究方案时应尽可能明确定义上述的 个设计要素（如基线的规定，其也被称为时间零点；切记不可将基线后的信息用作纳排标准，因为实际开展一项 时，研究者在基线时并不知晓患者在基线后将会发生什么），以有助于识别和处理混杂与其他偏倚。然而实际开展研究时需在数据可用性和研究效度之间进行权衡，有时可能需作出一定程度的妥协。研究中可估计的“因果比较”包括符合方案（，）效应和意向性治疗（，）效应，。虽然其名称与 中的类似，但 效应实际上为初始治疗（）效应，即点干预（，如外科手术）的 效应，而非 中被随机分配的干预治疗效应，这是由于观察性研究无法真正随机化分配干预措施，只能是基于观测数据将符合条件的个体分配至与其数据相一致的治疗组中。与点干预相对应的是持续治疗策略（），如从某个时间点开始服用药物，需持续服用 年。持续治疗策略的 效应需考虑依从性，并需特别关注时变混杂因素的影响。此外，还应关注是否允许干预具有宽限期（），即人为设定的允许接受干预的特定时间段，如癌症诊断后 个月内的任意时间行手术治疗均可被认为是接受干预。第三步，即利用真实世界数据模拟其目标试验方案以得到关注的治疗效应。应 开 展 敏 感 性 分 析 以 判 定 研 究 结 果 的 稳 健性，可以使用阴性对照法，并计算“值”以评估残余混杂的影响；同时，当存在调查同一研究问题的 时，可将其结果作为基准，将模拟研究的结果与之相比较，以评价 研究结果的可靠性。与传统观察性研究相比，研究除具有高透明度外，其优势在于可控制 个比混杂因素影响可能更大的偏倚，即永恒时间偏倚、现用药者偏倚（选择偏倚的一种），；而这两种偏倚的产生均与未同步符合纳入标准、干预措施分配和随访起点 个时间点有关，。永恒时间偏倚常发生于评估接受某种干预对比不接受该干预（也可为有 无某种暴露）对生存结局影响的纵向队列研究中。如当研究某药物对患者死亡率的影响时，错误地将本可能接受干预但在接受前已死亡的患者全部归于对照组（无干预），人为导致对照组死亡人数增多（默认治疗组患者在接受治疗前不会死亡，即在该段时间内是“永生”的），从而夸大了干预的获益效应，以致结果存在永恒时间偏倚。现用药者偏倚是由于纳入了在符合入组标准前就使用了所研究药物的患者所致，现用药者通常是使用该研究药物的“幸存者”，其更可能从目标药物治疗中获益或出现更少的药物不良反应。此外，开展 研究时还有一个重要混杂（可借助有向无环图识别混杂）值得关注，即适应证混杂（），其是由于所研究药物的适应证恰好是所关注结局的一个危险因素所引起。如哮喘严重程度将影响 受体激动剂的处方，与病情较轻者相比，严重哮喘患者出现哮喘相关死亡的风险更高，其通常需要更频繁地接受治疗；在未控制哮喘严重程度的情况下，比较频繁治疗与不接受治疗对哮喘相关死亡率的影响时将导致适应证混杂偏倚的发生。为解决永恒时间偏倚，在 年提出了“克隆删失加权”的分析策略。第一步，在时间零点将每个患者的记录进行“克隆”得到 个克隆副本，即人为将研究的总样本量加倍，随后将其中一个克隆分配至模拟研究的干预组，另一个克隆分配至对照组，此时两组患者在基线时是相同的；第二步，当患者被观察到的治疗记录不再与其入组时的治疗策略相符时则进行删失处理，但此种人为删失将引入选择偏倚；第三步，通过逆概率删失加权的方法解决上一步产生的选择偏倚，原理是对未删失观测赋予更高的权重，让其代表与其具有相似特征的被删失观测。新用药者（）设计被认为是真实世界研究领基于真实世界数据的观察性因果推断研究新框架（目标试验模拟）及其在中医药领域中的应用展望 域近 年来研究设计方面最具影响力的进展之一，使用新用药者设计可避免现用药者偏倚。需注意的是，新用药者并非指完全未使用过研究药物的患者，只要其在符合入组标准前设定的某个时间段内（类似“洗脱期”）未使用过即可。使用阳性对照（）设计可有效减低适应证混杂的影响，。阳性对照新用药者设计被认为是药物流行病学研究设计的现行标准，目前已发表的 研究大多基于阳性对照新用药者设计而开展。开展一项 研究需具备多方面专业知识，因此，建议在开展 研究时组建由临床医师、药师、临床 药物流行病学与统计学专家以及计算机专家等组成的多学科研究团队。为便于研究者开展 研究，等于 年开发了一款名为“”的 在线辅助设计与实施工具（：）。此外，为保证研究的透明度和结果的可重复性，研究者可参考相关报告规范（如 和）报告 研究结果，尤其应透明报告研究存在的局限性。近期一项针对 个 研究报告质量的方法学系统评价表明，当前已发表的 研究论文的报告存在明显问题，如仅 的研究在标题中明确声明其为一项 研究。为提高 研究报告质量，该团队目前正在制订 研究的报告规范 指南，期待该指南的问世。目标试验模拟的经典案例为直观展示 方法在开展真实世界研究中的重要价值，笔者以 个大型研究项目和 个经典的 研究为例进行阐述，以便于读者学习并应用此种方法。年，美国食品药品监督管理局、哈佛大学布莱根妇女医院及 公司联合开展了“”项目，旨在利用医疗索赔数据模拟 个药物临床试验以明确观察性真实世界研究与 间的“效果效力”差距，并探索差距背后的主要原因，从而帮助确定使用真实世界证据支持监管决策的可行性。该项目最终结果已发表于 杂志，结果显示 的模拟研究结果符合项目组预先设定的“统计学显著一致性”标准，符合“估计值一致性”标准，符合“标准化差异一致性”标准，该研究团队认为，当真实世界研究的设计与要素高度模拟相应的 时，可得到与之相似的结论。作为“”项目中的一项子研究，等基于 方法，利用真实世界数据评价了利格列汀与格列美脲的心血管安全性，模拟研究结果的复合心血管事件（心肌梗死、脑卒中与心血管死亡）结局的 值为 （：），成功预测了 试验结果（，：）。年，等通过一项 研究以预测 试验结果，后者调查了气管插管期间正压通气 非正压通气对患者血氧饱和度和严重低氧血症发生率的影响。对模拟研究与 试验的最低血氧饱和度估计值作差分分析，结果表明二者的结果具有一致性（，：）；相较于非正压通气组，模拟研究中正压通气组严重低氧血症发生率的 值为 （：），而 试 验 为 （：），亦表明 研究可成功预测 结果。年，等于 杂志发表了一项经典 研究，以评估使用 未使用他汀类药物对癌症发生风险的影响，结果表明，使用他汀类药物对癌症发生风险的影响无统计学意义，以肺癌为例，效应、效应 分别为 （：）、（：），这与基于 的 分析结果基本一致，但这与既往多项传统观察性研究认为使用他汀类药物能降低肺癌发生风险的结论相矛盾，二者产生分歧的主要原因与传统观察性研究中未能正确处理永恒时间偏倚（，：）和现用药者偏倚（，：）相关。目标试验模拟的优势与局限性 作为一种新的真实世界研究框架，其具有以下优势：（）能辅助研究者识别混杂和偏倚，进而指导研究者设计并分析真实世界研究，但不限制具体流行病学设计和统计分析方法的使用，使得在实际应用中具有较强的灵活性。（）与传统观察性真实世界研究相比，基于 框架开展的观察性研究具有更高的透明度，这与其从研究初始即要求明确研究设计与实施的各个要素相关，不仅保证研究目的与过程透明，同时保证分析结果更具因果关系的可解释性。（）传统观察性真实世界研究通常过度强调使用复杂的统计技术去处理混杂，而忽略了研究设计本身的重要性以及对研究结果可能具有更大影响的偏倚，如永恒时间偏倚与现用药者偏倚，此类偏倚可在 框架的指导下通过恰当的研究设计与协 和 医 学 杂 志 ，分析方法进行控制，。（）目前已有多项成功的 研究案例发表，证明了其蕴含的科学价值和实用性，尤其可为发生公共卫生突发事件（如）但缺少可用的 证据时，提供有效的研究手段。亦存在一定局限性，主要包括无法模拟无相关临床数据的新医疗干预（即真实世界中不存在的治疗策略）和安慰剂对照试验、无法解决数据本身可能存在的测量偏倚问题，且不能保证无残余混杂。此外，需注意的是，研究模拟的目标试验一定为实效性，究其原因：在真实世界中无盲法实施（即医生与患者均知晓治疗方案）、不能强制患者遵从研究方案，亦不能对其进行严密监测。目标试验模拟在中医药领域中的应用前景 中成药临床定位及评价明确中成药临床定位是中药上市后研究的重要内容之一，亦是开展中成药有效性和安全性评价的基本前提。由于中成药临床定位不明确，一方面使得同类产品过多，导致无法开展有效竞争；另一方面导致临床疗效不明显，甚至增加药物不良反应。笔者所在研究团队前期提出了“三维四阶”的中药上市后临床定位关键技术，为解决中成药临床定位不明确问题提供了一定的方法学指导。目前，中医药临床实践中已积累了大量真实世界中医诊疗数据，为明确中成药的临床定位提供了支撑点。中医药领域真实世界研究学者可考虑开展 研究以挖掘此类宝贵数据资源中蕴含的丰富人用经验，明确中成药临床定位，筛选中成药可能的最佳适应证，随后采用 验证 研究结果，如此不仅可节约大量经费与时间成本，还可产生高质量的真实世界研究证据，从而有望弥合真实世界研究与 之间的“效果效力”鸿沟。此外，由于历史原因，既往部分已上市的中成药未开展高质量 期临床试验，使得在循证医学理念指导下的现行医疗实践中无法彰显其优势，因此，可考虑开展 研究补充现有 证据，为其应用于临床实践提供证据支撑。一般来说，样本量通常较小，且随访时间不长，可能导致潜在的长期药物不良反应无法被发现，故基于真实世界数据开展药物不良反应评价显得尤为重要，而 为使用真实世界数据评价中成药不良反应提供了新的设计思路，。中医非药物干预及卫生经济学评价 不仅适用于药物有效性和安全性评价，同样适用于非药物干预评价。由于 研究是模拟实效性试验，而非药物干预的 往往难以实施盲法，因此，利用 框架评价非药物干预的临床效果可能更具现实意义。目前，已有学者将其应用于评价外科手术、营养干预和社会政策干预等产生的因果效应，。此外，基于 研究结果开展卫生经济学评价也被证实具有可行性。如 等于 年在 上发表了一项基于 框架调查 种急性胃肠道疾病急诊手术成本效果的研究，并总结了将 应用于真实世界数据所面临的 个主要挑战，分别为定义研究人群、定义治疗策略、确定时间零点和调整未测量的混杂。除中药外，中医药领域的治疗方法亦包括诸多非药物干预，如针刺疗法，其是中医药领域所有治疗方法中国际认可度最高的一种干预手段，具有较高的全球使用率，并被多部国际指南所推荐，且近年来多项针刺研究（包括）登上国际顶级期刊。因此，针刺相关研究人员可利用 框架开展针刺临床疗效评价的真实世界研究，为针刺临床实践提供高质量真实世界证据，以进一步充实已有 证据。小结本文全面介绍了一种近年来被正式确立的新的真实世界研究框架，并阐述了其在中医药临床评价中的应用前景。框架可用于指导真实世界研究设计与分析，有望为临床实践和监管决策提供可靠的真实世界证据，尤其在缺少可用的 证据时，其应用价值得到凸显。虽然 已显示出广阔的应用前景和科学价值，但目前国内在中医药领域尚缺乏相关应用研究，因此，在中医药领域中的实际应用价值尚待验证。此外，鉴于中医药学具有独特的诊疗实践模式，有必要基于 框架构建符合中医药特点的临床疗效评价框架体系，从而在因果推断原则的指导下，产生真实可靠、临床可用的高质量真实世界证据，同时避免有限研究资源的浪费、减少非必要研究与实践活动产生的“碳足迹”。作者贡献：卢存存负责查阅资料、论文撰写；陈子佳负责论文修订；王志飞负责论文修订与审校。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突基于真实世界数据的观察性因果推断研究新框架（目标试验模拟）及其在中医药领域中的应用展望 参 考 文 献马忠贵，徐晓晗，刘雪儿 因果推断三种分析框架及其应用 综 述 工 程 科 学 学 报，（）：，（）：任国强，王于丹，周云波 科学研究中因果推断的方法、应用与展望 以个体健康研究为例 人口与经济，（）：，：，（）：卢存存，陈子佳，张强，等 基于真实世界数据的目标试验模拟研究：现状与展望 中国循证医学杂志，（）：，：，（）：谢朝荣，陶庆锋，胡缤予，等 孟德尔随机化研究及其在中医药领域的应用展望 中医杂志，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，？，（）：赵骏，王骏 应用模拟目标临床试验概念设计观察性研究时的若干考虑 中国新药杂志，（）：，（）：，：，国家药监局药审中心 国家药监局药审中心关于发布药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）的通告（年第 号）（）：（）（，）（）：程海波，张磊，付勇，等 年度中医药重大科学问题、工程技术难题和产业技术问题 中医杂志，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：协 和 医 学 杂 志 ，（），（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（），（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：王志飞，谢雁鸣 中药上市后“三维四阶”临床定位技术的构想与实践 中国中药杂志，（）：，“”，（）：安娜，韩玲，陈平雁“三结合”中药注册审评证据体系下中药新药真实世界研究的思考 中国新药杂志，（）：，“”，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，：，：，（）：中华医学会临床流行病学和循证医学分会中医学组 新时代中医药临床研究方法论专家共识 协和医学杂志，（）：，（）：杨丰文，季昭臣，张明妍，等 中医药临床研究浪费原因及对策 中国循证医学杂志，（）：，（）：，：，（）：（收稿：录用：在线：）（本文编辑：董 哲）