基于网络药理学系统评价川楝子治疗肝癌的作用机制.pdf
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1、第 卷第 期 年 月新余学院学报 ,基于网络药理学系统评价川楝子治疗肝癌的作用机制 刘慧娟,余水红,胡叶青,曹富,吴其国(安庆医药高等专科学校 药学院;基础医学院,安徽安庆 櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆)摘要:基于网络药理学研究方法,利用 数据库获得川楝子治疗肝癌的化学成分及靶点基因,从 数据库获取疾病靶点基因,将川楝子和肝癌的交集靶点导入 数据库获得靶点互作关系,并进行 和 通路富集分析,结合关键靶点基因在肝癌组织中的表达与预后的相关性分析,筛选到槲皮素等 种主要活性成分,、等主要靶点,癌症通路、癌症中蛋白聚糖、信号通路、乙肝
2、和大肠癌通路等主要调控路径,揭示了川楝子治疗肝癌的机制具有多成分、多靶点和多通路的性质,从整体上为川楝子治疗肝癌提供参考。关键词:川楝子;网络药理学;肝癌;机制中图分类号:文献标志码:文章编号:()櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆 收稿日期:基金项目:安徽省高校自然科学研究重点项目“基于 信号通路探讨抗癌精方治疗胃癌的作用机制研究”();安庆医药高等专科学校校级科创团队项目“中药活性物质基础及制剂研发创新团队”()。作者简介:刘慧娟(),女,河北赞皇人,讲师,硕士。通信作者:吴其国(),男,安徽枞阳人,副教授,博士,主要从事中药物质
3、基础研究。川楝子又名金铃子,为楝科植物川楝的干燥成熟果实,具有舒肝行气、止痛、驱虫的作用 。通过数据挖掘分析有毒中药在消化系统肿瘤中的辩证用药,可知川楝子主要用于肝癌和肠癌的治疗 。中药方剂“一贯煎”为滋阴疏肝类抗肝癌药,临床应用效果显著,方剂中的川楝子发挥了重要的抗肝癌作用,起到佐助药和佐制药的作用 。将川楝子等疏肝养肝中药配合肝动脉介入治疗 例中晚期肝癌患者,发现在提高患者生存质量、延长生存期、保护肝肾功能方面明显优于对照组 。回顾性队列研究表明,中药辅助治疗可以提高肝癌患者的生存率 。可见,中药在肝癌防治中效果显著,川楝子在肝癌治疗中效果明确但作用机制不明。网络药理学是药物设计的一种创新
4、方法,包括系统生物学和网络分析等 。网络药理学可以从整体上,通过多靶点多成分的分析,阐述药物的作用机制,非常符合中医药的整体观念,由此也延伸出了中药网络药理学。本文研究旨在利用现有的中药数据库获得川楝子的潜在有效成分和潜在靶标,并从生物医学数据库中确定疾病肝癌的作用靶标。利用网络的扩散性原理,从 数据库获得川楝子和肝癌交集基因的人类蛋白 蛋白相互作用信息,对川楝子治疗肝癌的直接和间接靶点进行基因本体(,)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(,)信号通路富集分析,构建生物学网络,以研究川楝子对肝癌起作用的潜在活性化合物、靶标和机制,为川楝子治疗肝癌的研究和应用提供 新余学院学报 年参考。材料
5、与方法 川楝子化学成分及其靶点的获取利用 数 据 库(:)获得川楝子的化学成分及各个成分的靶点,通过 数据库手工整理了 种中医症状,并将它们与 种草药和 种症状相关联,并收集了与这些症状相关的 种疾病、种草药成分和 种靶基因,并建立了一个包含所有这些成分的大型异构网络 。肝癌靶点的获取从 数据库(:)筛选与肝癌相关的靶标。数据库是一个可搜索的综合数据库,可为所有带注释的和预测的人类基因提供便捷、全面的信息,从而可以有效地揭示基因与疾病的联系 。蛋白 蛋白相互作用()为了解释川楝子潜在有效成分靶点与糖尿病靶点之间的相互作用,将共同的靶点导入 (:)数据库,条件设置为“人”,获得与当前重叠靶标最紧
6、密相关靶点的蛋白质 蛋白质相互作用网络。数据库用于生成有关基因功能的假设,分析基因列表并为功能分析确定基因的优先级,使用大量的基因组学和蛋白质组学数据找到功能相似的基因 。和 途径富集分析 数 据 库(,:)用于分析 网络中蛋白质的 功能和 途径富集。为研究人员提供了一套全面的功能注释工具,以了解大量基因背后的生物学意义 。分析包括三个不同的类别:生物过程()、分子功能()和细胞成分()。生物网络的构建通过网络可视化软件 构建三个生物网络:化合物 靶标网络、蛋白 蛋白相互作用网络()、化合物 靶点 通路网络,筛选直接作用靶点及间接作用靶点。靶蛋白相互作用及核心靶点筛选利用 数据库(:)界面输入
7、筛选到的直接靶点基因,选择泛癌分析,分析潜在作用靶点基因在泛癌组织与癌旁组织中 的表达,再通过 数据库(:)进一步分析异常表达的靶点基因与肝癌患者预后的相关性。结果与分析 川楝子的化学成分及靶点通过 数据库共获得化合物 个,除去没有靶点的化合物,共得到潜在有效成分 个(见表)。除去重复靶点,共得到川楝子的潜在靶点 个。表 川楝子中有效成分 化合物名称分子量口服生物利用度()棕榈酸 儿茶酚 槲皮素 芦丁 亚麻酸 香兰素 硬脂酸 棕榈酸甲酯 小檗碱 斯特法林 第 期刘慧娟,余水红,胡叶青,等:基于网络药理学系统评价川楝子治疗肝癌的作用机制 续表 川楝子中有效成分 化合物名称分子量口服生物利用度()
8、()儿茶素 己酸 香豆酚 大枣甙 ()异龙脑 龙脑 阿魏酸 甲氧基 醛基呋喃 甘露醇 亚油酸乙酯 羟基 ,二甲氧基苯甲酸 川楝素 阿魏醛 异香草酸 十八碳烯酸 ,二羟基 乙酰基 甲基 甲氧基萘 ()(,)(羟基 甲氧基 苯基)甲氧基 羟甲基 ,二氢苯并呋喃 基 丙烯醛 (,)(羟基 甲氧基苯基)六氢呋喃 ,呋喃 基),二甲氧基苯酚 化合物 靶点网络构建为了分析川楝子中化学成分与其靶点的内在联系,构建了化合物 靶点网络图,粉红色节点表示靶点,绿色节点表示化合物,如图 所示。网络中包含了 个节点、条边,通过拓扑分析可得平均自由度为 ,可见川楝子具有多成分多靶点的性质。根据自由度的大小可知,该网络中
9、大于平均自由度的靶点有 个:()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、()、(),这些靶点受到多个化合物的调控,在川楝子的作用机制中具有比较重要的地位。图 化合物 靶点网络 新余学院学报 年 肝癌相关的靶点以“”为关键词,设置 ,搜索 ,获得关于肝癌的基因 个,肝癌相关靶点的基本信息见表 。表 肝癌靶点的基本信息基因简称基因描述 激活蛋白 肿瘤蛋白 连环蛋白 人遗传性血色素沉着蛋白 抗胰蛋白酶 肝细胞癌上调的长非编码 胰岛素样生长因子 假定组蛋白 磷脂酰肌醇 ,双磷酸 激酶 亚基催化 微小 半胱天冬酶 原
10、癌基因,受体酪氨酸激酶 富马酸乙酰乙酸酯水解酶 原癌基因 微小 信号通路的 调节器 端粒酶逆转录酶 甲胎蛋白 相反链 反义转录本 微小 轴突蛋白 微小 胰岛素样生长因子 受体 微小 异柠檬酸脱氢酶()异柠檬酸脱氢酶()微小 微小 血小板衍生生长因子受体样 微小 相关脂质转移蛋白 微小 磷脂酰肌醇蛋白聚糖 成纤维细胞生长因子受体 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 微小 第 期刘慧娟,余水红,胡叶青,等:基于网络药理学系统评价川楝子治疗肝癌的作用机制 续表 肝癌靶点的基本信息基因简称基因描述 微小 微小 原癌基因 微小 微小 红细胞衍生核因子 、样蛋白 微小 微小 微小 微小 微小 原癌基因 微小 微
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