2023西湖未来论坛-最值得关注的十大生物健康材料.pdf
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1、探索未来趋势:最值得关注的十大生物健康材料国家自然科学基金委员会NATIONAL NATURAL SCIENCE FOUNDATION OF CHINA1986导言过往几十年当中,由于生物材料所具备的出色适用性,科学界对生物材料的研究呈现出快速且多样化的趋势,开发出越来越多种类的生物材料。生物材料是指被设计用于与生物体相互作用,且不会产生明显副作用的材料。凭借其出色的生物相容性,生物材料通常用于对人体进行治疗和诊断。1-3生物材料包括天然材料和合成材料两大类。胶原蛋白、丝蛋白和纤维素等属于天然生物材料,而聚合物、金属、陶瓷和复合材料等属于合成生物材料。天然生物材料和合成生物材料,都在现代医学中
2、发挥着重要作用。4-5本报告采用了CAS内容合集与大数据分析方法。CAS内容合集是目前最大的人工整理与标引的科学知识集合,是访问和了解目前世界上最新与最完整的跨学科科学的文献资源,覆盖化学、生物医学、工程、材料科学等学科。对于本报告的研究主题生物材料,CAS学科问题专家开发了关键词检索程序,提取了生物材料检索查询结果相关数据,包括标题、摘要、出版年份、概念词、文献类型(期刊与专利)和引文等信息。利用自然语言工具包,Python语料库识别出约三万个短语。每个短语的识别由相关文献在过去三年间(2020-2022)的发表率和相对增长率来决定。此外,在短语排序时还考虑了引文的内聚性。引文的图内聚度是通
3、过计算提及特定短语的出版物引用次数,除以提及该短语的出版物数量而定。这些机器生成的短语经CAS学科问题专家多次审校,除去噪声,并提供反馈优化算法。最后,进入候选名单的短语,被用于优先考虑具有高发表率和良好引文图凝聚率的主题。入围的新兴短语由生物材料和应用混合组成,用于为各个子主题创建重点搜索查询。依据上述方法,我们在本报告中确定了十种最具前景的材料类型。我们将介绍这些材料在期刊和专利上的出版趋势,展现其多样化的应用,并揭示特定性质或材料快速发展的原因。我们的目标是全面概述这些领域的发展现状,并为未来的科研方向提供有价值的洞见。我们相信,这份报告将为研究人员、机构、甚至企业家和投资者们提供有益的
4、引导,帮助他们进行战略规划,并进一步激励他们在这一领域的投入。一、水凝胶水凝胶是由三维聚合物网络构成的柔性材料,能吸收和保持大量水分。水凝胶具有亲水性和多孔性,呈交联结构,具有无限的分子量,且不溶于水。过去二十年中,水凝胶因其广泛的应用引起了研究人员的极大关注。图1A和1B分别展示了水凝胶期刊出版物和专利数量的增长情况。近五年来看,期刊出版物呈指数级增长,而已公开的专利数量则相对增长稳定。水凝胶可分为两种类型,物理水凝胶和化学水凝胶。物理水凝胶,也可称为可逆水凝胶,在改变温度、pH值、溶液离子强度等调控因素时,可变得易于溶解。6与之相反,化学水凝胶中的网络结构通过共价键结合而成,因此更稳定和不
5、可逆。水凝胶材料具有可调节的物理和化学特性,使其在隐形眼镜、卫生用品和组织工程等多种应用场景中都具有极高的适用性。此外,一些水凝胶可作为药物或活性生物分子的刺激反应性载体,提供伤口保护并促进伤口愈合。研究人员致力于创新性地设计针对特定应用的水凝胶。为实现这一目标,研究人员探索了各种天然的、合成的原材料。根据来源不同,水凝胶可以是天然的、合成的、混合的或半合成的。7天然水凝胶可由胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸、纤维素和明胶等天然成分制成,具有最好的生物相容性、生物可降解性和较好的粘合性。8-10然而,天然水凝胶通常存在可调性较差的问题,并由此导致在实现某些非常规特质方面存在局限性。由于合成
6、水凝胶通常较天然水凝胶更容易定制化制备,进而克服天然水凝胶的固有缺陷。因此,在确保生物相容性的前提下,合成水凝胶通常会是生物医药应用中的首选。聚乙二醇(PEG)、8-10聚乙烯醇(PVA)、11-12聚丙烯酸(PAA)13和聚乙烯氧化物(PEO)14等合成聚合物,都被广泛用于制备各种合成水凝胶。混合水凝胶由天然和合成聚合物组合而成,以同时发挥两者各自的优势。15-17值得注意的是,合成水凝胶已作为成熟材料应用在多个领域,而天然水凝胶则仍处于开发过程中。为满足各种应用场景的需求,研究者们近年来制备了许多类型的功能性水凝胶。图1C展示不同类型水凝胶按功能分类后,以导电、自愈合、坚韧、刺激响应、可注
7、射、形状记忆、多功能为主题的水凝胶相关期刊出版物增长趋势。如,具有混合乳胶颗粒的离子导电水凝胶,表现出近似人体皮肤的出色机械适应性,包括良好的延展性、强韧电性、快速自恢复性和低模量。18大多数水凝胶的实际应用受限于其有限的韧性。为解决这一问题,研究者开发出了一种具有黏附面和高药物负载能力的韧性生物相容水凝胶,能实现肌腱滑动和与肌腱的强黏附。19此外,还有数篇关于水凝胶的文献报道了其用于特别值得关注的领域,如食品科学、20组织再生、21三维生物打印22-23等 领域。图1D根据药物递送、组织工程、抗菌活性/载体等三个主要应用领域,对水凝胶相关出版物进行了分类。值得注意的是,天然水凝胶可能是由于其
8、固有的生物相容性,在这些应用领域中占主导地位。如前所述,专利量远远低于学术期刊出版物数量。饼图展示了不同原料水凝胶的专利分布(图1E)。图1D展示的是期刊出版物中探索各类天然水凝胶。值得注意的是,壳聚糖和纤维素在药物递送和抗菌方面都表现出更快的增长速度。而在专利中,胶原蛋白和明胶则占据主导(图1E)。预计在不久的将来,壳聚糖或纤维素相关水凝胶的专利,可能会在药物递送或抗菌领域有一定的增加。探索未来趋势:最值得关注的十大生物健康材料|1(C)发表年份期刊发文数量(B)发表年份专利发文数量(A)发表年份期刊发文数量用于药物递送的材料(D)发表年份期刊发文数量(E)用于药物递送的材料明胶胶原蛋白9.
9、8 K4.4 K海藻酸盐(158,0.1%)纤维素(153,0.1%)壳聚糖(25,0.02%)透明质酸(55,0.03%)8%4%120 K组织工程材料胶原蛋白2.8 K明胶1.5 K海藻酸盐(62,0.4%)壳聚糖(54,0.4%)纤维素(36,0.2%)透明质酸(27,0.2%)18%10%15 K海藻酸盐(57,0.1%)纤维素(45,0.1%)壳聚糖(29,0.1%)透明质酸(7,0.01%)抗微生物药物制剂53 K明胶1.4 K胶原蛋白1.3 K3%3%0100200300400500智能材料用于药物递送的材料组织工程材料抗微生物药物制剂脑机接口材料生物电子材料0100020003
10、000智能材料用于药物递送的材料组织工程材料抗微生物药物制剂材料脑机接口材料生物电子材料0100200300400500600导电水凝胶自愈合水凝胶水凝胶电解质多功能水凝胶坚韧型水凝胶刺激响应水凝胶可注射水凝胶形状记忆水凝胶02004006008001000120014001600壳聚糖纤维素海藻酸盐明胶透明质酸胶原蛋白发表年份期刊发文数量02004006008001000120014001600胶原蛋白明胶壳聚糖海藻酸盐透明质酸纤维素发表年份期刊发文数量02004006008001000120014001600壳聚糖纤维素海藻酸盐胶原蛋白透明质酸明胶组织工程材料抗微生物药物制剂材料20042
11、006200820102012201420162018202020222003200520072009201120132015201720192021200420062008201020122014201620182020202220032005200720092011201320152017201920212004200620082010201220142016201820202022200320052007200920112013201520172019202120042006200820102012201420162018202020222003200520072009201120132
12、0152017201920212004200620082010201220142016201820202022200320052007200920112013201520172019202120042006200820102012201420162018202020222003200520072009201120132015201720192021图1.过去二十年(2003年至2022年)中,水凝胶在智能材料、药物递送、组织工程、抗微生物、生物电子材料和脑-机接口等六个应用领域中的增长情况,以(A)期刊出版物和(B)专利出版物的形式分别呈现。(C)关于新型水凝胶的期刊出版物情况。(D)该图呈现
13、了药物递送、组织工程和抗微生物三个应用领域中,六种材料(壳聚糖、纤维素、藻酸盐、明胶、胶原、透明质酸)的期刊出版物增长情况。(E)同期专利出版物中,上述材料的分布情况。注:本报告图表中的K代表千。二、抗微生物材料抗微生物药是指用于消灭微生物的药物,根据其针对的生物体类型不同,可分为抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂和抗寄生虫药。每种类别的抗微生物药都面临着独特的挑战。在过去的十年左右,抗微生物药物耐药性的问题日益严重,并被世界卫生组织(WHO)视为“全球健康和发展的威胁”以及“人类面临的十大全球公共卫生威胁之一”。24抗生素面临的主要挑战是多重耐药性导致的超级细菌菌株的出现。25这一问题是由多种复杂原
14、因(包括社会经济原因)导致的,且由于人类、动物以及食品工业中抗生素的滥用,26-28新型抗生素缺失的问题愈发凸显。29-31COVID-19的爆发再次强调了开发广谱抗病毒药物的重要性。其中,病毒突变导致的耐药性是抗病毒药物研究中的主要难点。32-33研究人员发现,抗真菌药的开发由于高毒性、缺乏新靶点和快速耐药性等问题而相对停滞或进展缓慢。34-36然而,随着气候变化危机的到来,预计影响人类的真菌感染将增加,37使得开发新型抗真菌药物迫在眉睫。根据CAS内容合集的分析显示,在过去的二十年中,关注抗微生物领域生物材料的期刊出版物数量持续增长。在过去五年内,虽然相关期刊出版物数量呈指数级增长,但是专
15、利数量却以相对稳定的速度增长(图2A)。值得一提的是,图2B表明抗细菌材料在期刊出版物的发表中贡献最大,其次是抗真菌材料、抗病毒材料和抗寄生虫材料。就材料类型而言,纳米材料的期刊出版物数量呈现出显著增长趋势(图2C)。对CAS内容合集的进一步分析显示,在基于纳米技术的系统中,纳米颗粒是期刊出版物中最突出的贡献者,其次是纳米纤维、纳米载体、纳米管和纳米片。纳米棒、纳米酶和纳米线等材料的期刊出版物数量较少,但在近年中呈现出逐渐崛起的趋势(图2D)。纳米颗粒已成功地被用作针对细菌38、真菌39、病毒40-41和寄生虫42的靶向载体。纳米材料的性质和尺寸对其抗微生物活性至关重要,当前常见的抗微生物纳米
16、材料包括:金属(如Ag、Au、Cu)和金属氧化物(如ZnO、CuO)43以及基于聚合物44的纳米颗粒。除此之外,诸如聚合物、抗微生物肽和水凝胶等其他材料也在过去二十年中呈现出增长趋势,(图2C)。抗微生物肽(AMP)是天然存在的肽类,可以根据其抗微生物目标(抗菌肽、抗真菌肽、抗病毒肽或抗寄生虫肽)进行分类。45一些经FDA批准的AMP类药物列举如下:青霉素(CAS号1405-97-6)、万古霉素(CAS号1404-90-6)以及奥利万星(CAS号171099-57-3)。46此外,具有抗微生物特性明胶基生物支架和胶原基纳米复合材料/支架已应用于伤口愈合47-49和组织工程(图2C,2D)。50
17、在新兴生物材料领域,抗细菌的相关出版物数量是抗病毒和抗真菌的相关出版物数量的15倍和3倍(图2E)。在细菌细分类别中,金黄色葡萄球菌和肠杆菌,分别代表革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌,代表了最主流的科研靶向细菌。这可以归因于其代表的两个属中均存在多重耐药性。51-54其他主要的靶向细菌包括革兰氏阴性菌中的绿脓杆菌、克雷伯菌和沙门氏菌,以及革兰氏阳性菌中的芽孢杆菌和链球菌。值得注意的是,大多数上述细菌均显示出不断增强的耐药性。55-60因此,在抗微生物材料领域,生物材料技术发展的兴趣主要集中在克服耐药性方面。61图2E显示抗病毒药物开发方面的出版物分布偏向抗艾滋病病毒和抗疱疹病毒的研究,抗流感病毒和抗
18、冠状病毒的研究紧随其后。最后,抗真菌方面的研究兴趣更多地集中在念珠菌属(图2E)。它是导致真菌感染的常见病源,且发病率不断上升。62其他属,如曲霉属63-65和镰刀菌属66也受到了研究人员的关注,尤其是针对免疫力低下的个体。探索未来趋势:最值得关注的十大生物健康材料|3(A)(B)(C)(D)EnterobacterStaphylococcusPseudomonasBacillusKlebsiellaSalmonellaStreptococcusAcinetobacterMycobacteriumClostridiumLactobacillusProteusListeriaShigellaHe
19、licobacterMicrococcusVibrioStreptomycesPriestaMorxellaPorphyromonasCampylobacterStenotrophomonasActinobacteriaMycoplasmaBifidobacteriumChlamydiaBurkholderiaNeisseriaHaemophilusSerratia细菌30 K21%20%13%6%6%4%4%2%1%0.4%0.5%病毒2 KHIVHerpesHepatitisCytomegalovirusCoronavirusVaricellaInfluenzaRespiratory sy
20、ncytialPapillomavirus20%17%13%13%10%8%7%7%6%AspergillusFusariumPenicilliumSaccharomycesTrichophytonCryptococcusCandidaRhizoctonia真菌9.4 K43%25%10%6%5%5%4%2%(E)0200040006000800010000120001400016000发文数量发表年份专利期刊200420062008201020122014201620182020202220032005200720092011201320152017201920210200040006000
21、800010000期刊发文数量发表年份抗细菌抗真菌抗病毒抗寄生虫20042006200820102012201420162018202020222003200520072009201120132015201720192021纳米级的水凝胶抗菌肽生物活性玻璃聚合物生物高分子季铵化合物期刊发文数量发表年份01000200030004000500060007000800005010015020025030035020042006200820102012201420162018202020222003200520072009201120132015201720192021200420062008201
22、02012201420162018202020222003200520072009201120132015201720192021纳米粒子纳米管纳米载体纳米纤维纳米球纳米团簇纳米线纳米片纳米晶体纳米棒纳米酶0100200300400500600期刊发文数量发表年份010002000300040005000200420062008201020122014201620182020202220032005200720092011201320152017201920212004200620082010201220142016201820202022200320052007200920112013201
23、5201720192021图2.(A)在过去二十年(2003年至2022年)中,抗微生物材料领域的期刊和专利出版物的增长情况。(B)四个主要子类别的期刊出版物的相对增长情况:抗细菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫。(C)抗微生物材料的材料类型发展趋势:纳米材料的增长显著快于生物基聚合物、季铵化合物和生物活性玻璃体(为了清晰起见,在插图中显示)。(D)抗微生物领域基于纳米技术的期刊出版物增长情况,纳米颗粒的数据单独显示以保持清晰。(E)三个主要类别-细菌、病毒和真菌的出版物(期刊和专利)分布情况。饼图中心的数字对应于各类别的总出版物数量比例。三、脂质纳米粒脂质纳米粒(LNP)是一种由脂质双层膜包围的纳
24、米颗粒。3LNP的主要应用之一是作为药物递送平台,高效地将疏水性或亲水性药物(包括小分子化合物以及各种复杂生物物质,如蛋白质和核酸)递送至目标细胞。例如,LNP在COVID-19mRNA疫苗中发挥了关键性作用,有效地保护和递送mRNA到细胞中,这进一步证实了LNP在药物递送中的适用性。67-69脂质体是最早的一种LNP类型,传统上被用于药物递送70-71(图3A)。根据制备方法的不同,脂质体可以被单个或多个脂质双层包围,形成单层囊泡或多层/多孔囊泡。72-73脂质体的大小可以从较小(约25纳米)到大(约1微米)的囊泡变化。囊泡大小是调节脂质体循环半衰期的重要参数,且大小和脂质双层的数量都会影响
25、药物的封装量。74此外,脂质体的特殊结构使其能够在脂质双层的烃链区域内携带疏水性药物,而亲水性药物可以被封装在水溶性核心内。这些特点使得脂质体具有普适性,能够成功递送不同极性的药物,包括抗癌、抗生素、抗炎、麻醉和其他药物。LNP也可用于创伤愈合、诊断以及人工细胞模型等领域。3,67,75目前有关生物膜结构和组织的许多知识都是基于对模型脂质系统(如LNP,特别是脂质体)的研究。76不同类型的LNP呈现出结构和组成的多样性。最简单的LNP是单层脂质体,其具有由脂质双层包围的亲水性核心(图3A)。因此,亲水性和疏水性药物分别被包裹在亲水性核心和脂质双分子层中。尽管这些未经修饰的LNP具有各种优点和用
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