抗生素合理应用技术及临床滥用.doc

抗生素的合理应用及临床滥用

抗生素是指由微生物（细菌、真菌、放线菌）产生的低浓度时能抑制或杀灭其它病原微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。自1940 年青霉素应用于临床至今, 抗生素的种类已达上千种, 在临床上常用的亦有几百种，但归结起来主要可以分为七大类：β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、林可霉素类、氯霉素类及多肽类抗生素。抗生素已成为治疗细菌感染的有力武器。合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素：既有效地控制感染, 不引起主体内菌群生态失调, 又防止药物毒副反应和避免耐药菌株的产生, 是抗生素治疗中必须遵循的原则。
抗生素是一把双刃剑，虽可防病治病, 但也可引起各种不良反应, 甚至致残或危及生命。抗生素用得合理即为“药”, 用得不当反成“毒”, 导致“药源性疾病”的发生。抗生素不仅对人体可导致毒性反应、变态反应和二重感染, 同等重要的是, 也会使体内某些有致病可能的细菌因而产生耐药现象。虽然新的、强力广谱抗生素不断开发上市, 但人类与细菌性感染的斗争却没有因此而轻松, 反而变得更加激烈, 究其原因乃不合理甚至滥用抗生素的结果。如何合理使用抗生素已经成为所有医务人员及全人类所面临的生死攸关的重要问题。
第一章 β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素是指分子结构中具有β-内酰胺环结构的抗生素,包括青素类、头孢菌素类、非典型β-内酰胺类抗生素以及β-内酰胺酶抑制剂。
青霉素类、头孢菌素类是目前临床应用最为广泛的抗生素,碳青霉烯类由于突出的广谱抗菌作用和耐酶特性,对某些耐药、重症感染的治疗有特殊的意义。
一、青霉素类抗生素
（一） 作用机制􀀁 青霉素与其他β-内酰胺类抗生素作用机制均相似，都是干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成, 使细菌细胞壁缺损, 菌体失去渗透保护屏障, 导致细菌肿胀、变形, 在自溶酶激活下, 细菌破裂溶解而死亡。其作用的靶分子是一系列存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)。青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强, 而对已合成细胞壁, 处于静止期者作用弱, 故称繁殖期杀菌剂。哺乳动物和真菌无细胞壁结构, 故对人类毒性小, 对真菌感染无效。
（二）优点 杀菌活性强、抗菌范围广、毒性低、适应症广及临床疗效好等。
（三）分类
窄谱--青霉素G、青霉素V
耐酶青霉素--苯唑西林、氯唑西林、双氯西林
广谱青霉素类—氨苄西林、阿莫西林
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类—羧苄西林、哌拉西林
抗G-杆菌青霉素：美洛西林、替莫西林、福米西林
（四）青霉素类临床应用现状
青霉素G是最早出现的抗生素,虽然耐药菌日益增多,但对某些细菌仍然保持较高的敏感性,尤其是溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、梅毒螺旋体等,对上述菌感染目前仍列为首选药。口服青霉素类具有耐酸的特性,可以经消化道吸收,常用的有青霉素V 和阿莫西林,前者抗菌谱与青霉素G相同,后者为广谱青霉素类,对部分革兰氏阴性菌有效。阿莫西林对社区呼吸道感染的肺炎双球菌仍有一定的疗效,也是目前轻度上呼吸道、皮肤等感染的常用药物,但耐药菌有增多的趋势。
由于耐药菌的增多,氨苄西林、羧苄西林等广谱青霉素已经很少应用,而代之以广谱青霉素与酶抑制剂的复合制剂,如羟氨苄青霉素与棒酸(安灭菌) ,氨苄青霉素与舒巴坦(优立新) ,其杀菌效果和抗菌谱接近第三代头孢菌素,对革兰氏阳性球菌的作用强于后者,因此在临床重症感染如细菌性肺炎、胆道感染、泌尿道感染等常被选用。
（五）代表药物
窄谱青霉素
青霉素G（苄青霉素或苄基青霉素）
青霉菌培养液中提取，溶于水后极不稳定
主要优点：作用强、快、疗效高、毒性低,是一个强大的杀菌剂
缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。
[体内过程]
1、口服无效，被胃酸分解破坏，常肌内注射。
2、主要分布在细胞外液，脑脊液中浓度低，但炎症时可进入。
3、以原型从肾脏排泄,与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分泌。
[抗菌作用]
细菌繁殖期，低浓度抑菌，高浓度杀菌
抗菌谱较窄，G+、G-球菌，螺旋体，放线菌。
G+球菌：如链球菌、肺炎球菌、不耐药的金葡菌
G+杆菌：如炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌
G-球菌：如脑膜炎球菌 、淋球菌
螺旋体：如钩端螺旋体、梅毒
对大多数G-杆菌作用弱，对肠球菌不敏感，对真菌、病毒、原虫等无效，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等极易耐药。
[作用特点]
1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；
2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱;
3.对人和动物毒性小，对真菌无效；
4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。
[临床应用]
主要用于G+菌、G-球菌、螺旋体等敏感菌引起的感染。－－均可作为首选
1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎
2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎
3、敏感金葡菌引起的疖、痈、败血症等
4、脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病
5、G+杆菌感染如白喉、破伤风，
6、放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热
[不良反应]
（1）过敏反应（变态反应 ）（最为常见）
①一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等
②过敏性休克（最严重）：过敏性休克发生率约为万分之零点四到万分之四，死亡率约为万分之零点一。其表现为立即出现低血压，支气管痉挛性哮喘、腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等，抢救不及时可迅速死亡。
过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。
过敏原: 青霉噻唑酸、青霉烯酸，其降解产物作为半抗原，进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。
防治：（1）询问过敏史；
（2）皮试；凡初次注射或停用3天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。
（3）避免滥用和局部用药，药物新鲜配制。
（4）避免饥饿时注射；注射后观察30分钟。
（5）作好抢救准备,一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m. 0.1%肾上腺素0.5~1.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。
（2） 赫氏反应（治疗矛盾）
用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体或炭疽等感染时，出现症状加剧的现象
表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心动过速等
机理：短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素
预防：初次小剂量给药
（3） 局部刺激：i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。
（4） 水电解质紊乱: 钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。
[耐药机制]
1、水解机制：细菌产生β—内酰胺酶使抗生素水解灭活
2、牵制机制：与β—内酰胺酶相结合，使药物停留在胞浆膜外隙中，不能进入靶位发生抗菌作用
3、PBPs改变：PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs，使之与抗生素的结合减少而失去抗菌作用
4、改变菌膜通透性
5、增强药物外排
6、缺乏自溶酶

图一 G+与G-细菌细胞壁结构图
耐酶青霉素
苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类）
[特点]
1、耐酸耐酶，口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。
2、双氯西林、氟氯西林作用最强
3、抗菌作用不及青霉素G
4、主要用于耐青霉素G的金葡菌感染
广谱青霉素
氨苄西林（Ampicillin) 、阿莫西林、匹氨西林等
[特点]
1、耐酸——可口服，
2、不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；
3、疗效与青霉素G相当
4、广谱：对G-杆菌有效——可用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、伤寒等。
氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏。
阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。

抗绿脓杆菌青霉素
羧苄西林、派拉西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林等。
[特点]
1、不耐酸不耐酶—口服无效，对耐药金葡菌无效；
2、对大多数G-杆菌有效—可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；
3、对铜绿假单胞菌作用强——可用于绿脓杆菌所致的感染如烧伤、创面感染。
抗G-菌的青霉素类
美西林、替莫西林。
主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。
二、头孢菌素类抗生素
[特点] 广谱、杀菌力强、耐酶、过敏少。
[机制] 与青霉素G相似，含β-内酰胺环活性基因，与PBPs结合，影响细菌细胞壁的合成。
[体内过程] 1、大多数注射给药，少数可口服
2、分布：良好，能透入各种组织
3、排泄：肾排泄，多数药t1/2短(0.5-2.0h)，头孢曲松t1/2最长，为8h
[分类]
根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性及肾毒性分为四代：
第一代：头孢氨苄（Ⅳ）、头孢唑啉（Ⅴ）、 头孢拉定（Ⅵ）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（Ⅱ）。
第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。
第三代：头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟。
第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定。
[抗菌作用]
对G+菌的作用： 第一代＞第二代＞第三代
肾毒性： 第一代＞第二代＞第三代
对G-菌的作用： 第三代＞第二代＞第一代
对β-内酰胺酶的稳定性： 第三代＞第二代＞第一代
第四代头孢菌素对G+菌、 G-菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定，对大多数厌氧菌有抗菌活性，对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳定。
注释：
1、ESBLs 是“Extended Spectrum Beta-Lactamases”的缩写（超广谱B-内酰胺酶）
v 革兰阴性需氧菌产生
v 多为质粒介导
v 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环β-内酰胺类
v 一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制
v 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类
v 在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶
v ESBL基因型已经发现了150多种，主要包括TEM、SHV、OXA及CTX-M
v 中国ESBL的主要基因型
北京：CTX-M-3，11
上海：CTX-M-3
广州：CTX-M-3，11
杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22
v 易感ESBL的危险因素
* ICU
* 儿科
* 血液科
* 使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素
* 侵入性操作
* 长期或预防性使用抗生素史
* 长期住院
v 治疗建议
加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦
哌拉西林/他唑巴坦等
头霉素类：头孢美唑，头孢米诺
严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南（最强），
喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星
联合氨基糖苷类：阿米卡星
2、AmpC酶
大量使用三代头孢菌素与AmpC酶的产生有密切关系
v AmpC酶水解以下抗生素
青霉素类
头霉素类
1,2,3代头孢菌素类
单环类
加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）
v AmpC与ESBL区别
AmpC酶与ESBL都对碳青霉烯类敏感，但ESBLS对头霉素和β-内酰胺/β-内胺酶抑制剂也敏感，对4代头孢大多数不敏感，而AmpC酶对头霉素和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂不敏感，对4代头孢敏感。
v AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。
v 治疗建议
诱导型AmpC酶：头孢吡肟, 头孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦,
头孢他啶, 碳青酶烯类，氟喹诺酮类
结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类
[临床应用]
第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（i.m）。
第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。
第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。由于出现超广谱β- 内酰胺酶(ESBLs) ,使得第三代头孢菌素面临耐药问题。
第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。
[不良反应] 毒性低，不良反应少。
常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏，交叉过敏发生率约20%。i.v致静脉炎，口服胃肠道反应。可抑制肠道菌群产生维生素K,具有潜在的致出血作用。
第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死，不宜与高效利尿剂、氨基糖苷类等可能致肾损害的抗生素联合使用。大剂量i.v发生高钠反应。
第二代头孢孟多、第三代头孢哌酮大剂量出现低凝血酶原症和双硫仑反应，头孢哌酮引起腹泻。
第三代偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象，头孢他啶有一定的肾损伤。
第四代对肾脏损害目前未见有报道。
注释：
双硫仑样反应：某些头孢菌素类药物在病人使用后如饮酒或与含乙醇的药物配伍使用可引起双硫仑(disulfiram) 样反应(又称戒酒硫样反应)。
Ø 症状为饮酒后15~30 分钟或静脉输入含乙醇的溶液时,出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉,甚至休克等症状。程度与用药剂量和饮酒的多少成正比,并有持续性。
Ø 已证实可引起双硫仑样反应的药物有:头孢哌酮、头孢替安、头孢美唑、头孢甲肟、头孢曲松等。
Ø 头孢哌酮引起双硫仑样反应有的伴心前区疼痛,心电图显示ST 段下移,T 波低平。其原因是头孢哌酮分子结构中的甲硫四氮唑基可引起交感神经兴奋性增高,造成心率加快,心肌耗氧量增加,冠状动脉灌注压减低,导致灌流量减少所致。
Ø 对于一般的双硫仑样反应不需治疗,可自行消失;严重反应者可给予相应的抢救措施,对症治疗。
Ø 建议在使用上述药物期间甚至停药后1 周,病人不能饮酒(包括含酒精饮料) 、口服或静脉输入含乙醇的药物。
三 、非典型β-内酰胺类抗生素􀀁
包括青霉烯类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类抗生素, 特点是对β-内酰胺酶稳定,并且抗菌谱广,对G+ 菌和G-菌、需氧菌和厌氧菌均有较强活性。
（1）青霉烯类抗生素􀀁抗菌谱广、抗菌活性强, 对β-内酰胺酶有抑制作用, 但是化学稳定性不如碳青霉烯, 且在体内易代谢产生低分子硫化物, 有恶臭,但它是唯一对静止状态细菌也有杀灭作用的一类抗生素。青霉烯对革兰阳性厌氧菌和多数革兰阴性菌的抗菌活性均等, 相当于或优于头孢菌素及青霉素类抗生素。法罗培南是成功上市的一种代表药物, 该药品是日本Suntory公司于1997年开发上市的新型广谱抗菌素。该药的显著特点是具有很强的抗菌活性, 特别是对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌及脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素, 抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似; 对各种β-内酰胺酶稳定, 耐药菌株少;既可口服, 又可肌肉注射; 临床效果好, 安全性高, 肾毒性及神经毒性小。
（2）碳青霉烯类抗生素 典型的药物如硫霉素、亚胺培南（泰能）、美洛培南（美平）、帕尼培南等。
两种常用碳青霉烯类抗生素对比
泰能Imipenem
美平Meropenem
抗菌性强
但对绿脓、MRSE差
有CNS副作用
可以通过D2通道
绿脓、MRSA感染时可用
少有CNS副作用
注释：
MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
“耐甲氧西林”是指对所有耐酶青霉素（甲氧西林、奈夫西林、苯唑西林、氯唑西林和双氯西林）耐药而且对所有β-内酰胺类抗生素耐药，包括所有头孢菌素、含酶抑制剂的头孢菌素、亚胺培南。另外，甲氧西林耐药的出现通常伴随着四环素、红霉素、克林霉素和氨基糖甙类抗生素的耐药。所以现在临床医生和微生物学家把MRSA/MRSE列为“多重耐药葡萄球菌”。 目前对MRSA、MRSE和肠球菌属的严重感染，万古霉素（稳可信）是治疗的首要选择。稳可信是FDA唯一批准应用于治疗MRSA、MRSE感染的抗生素。
（3）单环β-内酰胺类抗生素􀀁化学性质比其他非经典的β-内酰胺类抗生素(如碳青霉烯等)稳定, 以广谱、强效、安全性高等特点在临床中占有重要的地位。
氨曲南是第一个应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素, 于1997年上市。对β-内酰氨酶稳定, 有比较好的选择性, 对革兰阴性菌有很强的抗菌活性, 主要治疗革兰阴性菌引起的各种感染, 其中对变形杆菌和沙雷菌有比较好的疗效,对大肠杆菌、肺炎杆菌的作用也不错, 部分原因是因为分子小, 更容易穿越细胞壁。卡芦莫南也是该类的常用药物，抗菌谱同氨曲南。
（4）β-内酰胺酶抑制剂􀀁 主要代表药物包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等。本类药物在结构上与β-内酰胺类抗生素很相似,本身仅有很弱的抗菌作用,但与β-内酰胺类抗生素联合应用可增强抗菌作用。它们是许多细菌的β-内酰胺酶抑制药, 可保护β-内酰胺类抗生素免受β-内酰胺酶的水解。这三种酶抑制药对不同细菌产生的β-内酰胺酶有选择性。克拉维酸对金黄色葡菌球菌产生的β-内酰胺酶及肠杆菌科细菌、嗜血杆菌属、淋球菌等质粒介导的β-内酰胺酶有强大的抑制作用；对摩根杆菌、沙雷菌属和绿脓杆菌的染色体导入的β-内酰胺酶抑制作用较差。舒巴坦的抑酶活性比克拉维酸广, 抑菌作用较弱。但必须注意, 使用此类复方制剂仍要作皮试。
四 β-内酰胺类抗生素的复方制剂
①广谱青霉素与β-内酰胺酶抑制药：如氨苄西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉维酸；
②抗绿脓杆菌青霉素与β-内酰胺酶抑制药：如哌拉西林和他巴唑坦、替卡西林和克拉维酸；
③第三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制药：如头孢哌酮与舒巴坦、头孢噻肟与舒巴坦；
④碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制药：如亚胺培南与西司他丁；
⑤碳青霉烯类与氨基酸衍生物：如帕尼培南与倍他米隆；
⑥广谱青霉素与耐酶青霉素：如氨苄西林与氯唑西林。
表一 常用的复方制剂
复方制剂
抗菌药
抗菌药
给药途径
优立新
奥格门汀,安灭菌
他唑星
替门汀,特美汀
舒普深
新治菌
泰能
克倍宁
氨唑西林,白萝仙
新灭菌
氨苄西林
阿莫西林
哌拉西林
替卡西林
头孢哌酮
头孢噻肟
亚胺培南
帕尼培南
氨苄西林
阿莫西林
舒巴坦
克拉维酸
他唑巴坦
克拉维酸
舒巴坦
舒巴坦
西司他丁
倍他米隆
氯唑西林
氟氯西林
im,iv
po
iv
im,iv
im,iv
im,iv
iv im
im,iv
po
po, im,iv

第二章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
一、大环内酯类
大环内酯类抗生素是一类具有14、15、16元大环内酯基本化学结构的抗生素。
[分类]
第一代大环内酯类
第二代大环内酯类
红霉素
乙酰螺旋霉素
麦迪霉素
吉他霉素
交沙霉素
克拉霉素
罗红霉素
阿奇霉素
罗他霉素

[抗菌谱]
抗菌谱较窄，对大多数G+菌、G-球菌及少数G-杆菌有强大抗菌活性，对支原体、衣原体、弓形虫等有作用，对耐药金葡菌有效。
通常为抑菌药，高浓度时可杀菌药。
[抗菌机制]
1.能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成。
2.能与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位的蛋白质结合，选择性抑制细菌蛋白质的合成。
3.由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，因而不会对哺乳动物细胞造成损害。
[耐药机制]
1.产生灭活酶。
2.靶位结构改变。
3.摄入少外排多。
本类部分药物间存在交叉耐药。
[药代动力学]
1.吸收：红霉素不耐酸，口服用肠衣片或酯化物，第二代不易被胃酸破坏，生物利用度提高。
2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高。
3.代谢：主要经肝脏代谢， 阿奇霉素经胆汁。
4.排泄：胆汁、肾。
[新用途]
1.肺部和呼吸道炎症。直接抗菌;对哮喘，泛细支气管炎治疗作用。
2.抗肿瘤作用。凋亡与免疫，肿瘤与免疫间相互作用。
3.逆转肿瘤细胞多药耐药。红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱，阿糖胞苷等体内耐药;预防化疗。
[代表药物]
第一代大环内酯类抗生素
红霉素
[抗菌谱]
与青霉素相似而略广
G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎球菌等
G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等
相似 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等
螺旋体
放线菌
某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等
略广 军团菌
支原体、衣原体、立克次体
厌氧菌
[临床应用]
Ø 耐青霉素的金葡菌感染及对青霉素过敏者。
Ø 厌氧菌引起的口腔感染。
Ø 支原体、衣原体等所致呼吸系统、泌尿生殖系统感染。
Ø 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者——首选。
Ø 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复。
[不良反应]
1.直接刺激反应：
口服——胃肠道反应 主要不良反应
停药数日后即可恢复，应避免空腹用药, 若反应严重但又必须使用此类药物, 可在用药前半小时口服思密达或用药时加用维生素B6, 以减轻症状而不影响疗效。
静滴——血栓性静脉炎，滴注液应稀释至0.1%以下, 且缓慢静滴，此类药物不宜用于肌内注射。
2.肝损害：
表现：转氨酶升高、肝肿大及黄疸等。
处理：停药数日可恢复正常。
3. 过敏反应：药疹、耳鸣、暂时性耳聋。
[常用制剂]
1. 乳糖酸红霉素：静脉滴注用，5%葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。
2. 依托红霉素：也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。
3. 琥乙红霉素：无味，耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。
4. 硬酯酸红霉素：耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。
第二代大环内酯类抗生素
[特点] 与第一代大环内酯类抗生素相比
1.对胃酸稳定，生物利用度提高；
2.血药浓度及组织浓度高；
3.半衰期延长；
4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；
5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；
6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；
7.不良反应较少，但克拉霉素和阿奇霉素可发生神经系统不良反应, 包括幻觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、噩梦或意识模糊。停药后症状逐渐减轻至消失。
注释：
抗生素后效应指体内药浓度虽已<MIC,仍在一定时间内发挥持续抑菌作用
氨基甙类：体内4-8h对金葡，肺炎克雷伯、绿脓杆菌仍有作用
大环内酯类：体内3-3.5h，对流感杆菌，肺炎链球菌，化脓链球菌仍有作用
二 林可霉素类抗生素
包括：林可霉素(洁霉素)、克林霉素(氯洁霉素)（常用）。
1.抗菌谱：较窄
作用强：G+球菌、厌氧菌
敏感：G+杆菌
无效：G-杆菌、肠球菌、肺炎支原体
2.抗菌机理： （与红霉素相同）
不可逆与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成
注意：林可霉素 + 红霉素→ 拮抗作用
3.主要用于厌氧菌、G+球菌引起的口腔、腹腔感染、呼吸道、胆道、骨及软组织感染，且对金葡菌引起的骨髓炎——首选
4.主要不良反应有胃肠道反应、过敏反应
三 多肽类抗生素
（一）万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁
特点：
1. 体内过程: 口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药
2. 抗菌谱: 对G+菌作用强大，G-菌无效
3. 抗菌机理: 抑制细胞壁粘肽的合成——繁殖期杀菌剂
4. 临床应用：严重G+菌所致感染，特别是耐药金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌、肠球菌所致感染。
5. 不良反应：毒性大，耳毒性、肾毒性、过敏反应及血栓性静脉炎
注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用
（二）多粘菌素B 多粘菌素E
1. 仅对G-杆菌作用强大,尤其绿脓杆菌，为窄谱杀菌剂
2. 抗菌机理:增加胞浆膜的通透性
3. 少用，主要用于耐药的绿脓杆菌感染
4. 毒性大 肾毒性: 常见，如蛋白尿、管型尿、血尿
神经毒性:如头晕、面部麻木、周围神经炎
过敏反应:如皮疹、瘙痒、药热
其他: 如肝毒性
第三章 氨基苷类抗生素
[分类]
根据来源分类
链霉素、卡那霉素
来自链霉菌属 新霉素、妥布霉素
天然氨基糖苷类 大观霉素
庆大霉素、西索米星
来自小单胞菌属 小诺霉素、阿司米星
半合成氨基糖苷类 阿米卡星、奈替米星
异帕米星、阿贝卡星
[抗菌谱]
1、G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用；
对 G-球菌效差
耐药金葡菌、耐药表皮葡萄球菌：有效
链球菌：弱
3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素
4、肠球菌、厌氧菌：无效
[抗菌机制]
抑制蛋白质合成的全过程、破坏胞浆膜的通透性——静止期杀菌药
[耐药机制]
1、产生修饰氨基糖苷类的钝化酶：
主要三种：乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶，使进入的抗生素钝化,不能与菌体内的核蛋白体结合,而失去抗菌活性
2、膜通透性的改变：如绿脓杆菌对链霉素的耐药
3、靶位的修饰：如肠球菌，结核杆菌对链霉素出现耐药
[体内过程]
1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，多肌内注射
2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；
3.代谢排泄：不被代谢，原形由肾小球滤过排泄。
[临床应用]
主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。（脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤等感染）。
严重感染需联合应用其他抗革兰阴性杆菌的抗菌药（败血症、肺炎、脑膜炎等）。
利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药，如新霉素。
[不良反应]
1、耳毒性：可导致耳聋，尤其是婴幼儿耳聋，可分为两类：
（1）前庭神经功能损害：头晕、势力减退、恶心、呕吐
发生率:新霉素＞卡那＞链＞西索＞庆大＞妥布＞奈替米星。
（2）耳蜗听神经损伤：表现为:耳鸣、听力减退或耳聋。
发生率：新霉素＞卡那＞阿米卡星＞西索＞庆大＞妥布＞链
2、肾毒性
发生率：新霉素＞卡那＞庆大＞妥布＞奈替米星＞链
不能同时联用两种氨基糖苷类, 也不能与头孢菌素类、右旋糖酐、高效利尿药(如呋塞米等) 联用, 否则肾毒性显著增强。
3、神经肌肉麻痹：能引起心肌抑制, 呼吸衰竭, 突然死亡的危险。所以本类药物不能静推, 也不能与具有肌肉松弛的药物如醚、肌松剂、硫酸镁、安定等联用。手术时及手术后用氨基糖苷类要极小心。如果发生神经肌肉阻滞,应用新斯的明(肌注) 和钙剂(静注) 抢救
新霉素＞链＞卡那＞奈替米星＞阿米＞庆大＞妥布
4、过敏反应
[代表药物]
链霉素（Streptomycin）
第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素,亦是第一个抗结核药
1.抗菌谱:对结核杆菌、土拉菌病、鼠疫作用强，对G-杆菌、绿脓杆菌弱。
2.耐药性:细菌对链霉素易产生耐药性。
3.临床应用:（1）鼠疫——首选+ 四环素
（2）结核病：+ 其他抗结核药
（3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素
4.不良反应: 易引起过敏反应，耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性，亦有肾毒性，但少见。
庆大霉素（Gentamycin）
临床较常用的氨基糖苷类抗生素。
1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强,金葡菌有效,结核杆菌疗效差或无效；
2、临床用于：（1）一般G-杆菌感染——首选
（2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄
（3）泌尿系手术前后预防感染,口服用于肠道感染及术前准备，
（4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染
3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见，也有神经肌肉阻滞作用，偶有过敏反应。
卡那霉素（Kanamycin）
1、抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；
2、耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；
3、临床少用，可作为二线抗结核药
妥布霉素
1、对绿脓杆菌作用较强，耐药株仍有效
2、主要用于治疗绿脓杆菌感染
阿米卡星
1、对G-杆菌产生的钝化酶稳定。
2、主要用于治疗对其它氨基苷类耐药株所致的感染。
第四章 四环素类及氯霉素类抗生素
一 、四环素类
四环素类抗生素都有菲烷的基本母核。
天然:四环素、土霉素、金霉素、地美环素。
半合成四环素:多西环素、米诺环素、美他环素。
按抗菌活性的高低有：
土霉素<四环素<地美环素<美他环素<多西环素<米诺环素
各药的敏感性和耐药性都相似
[抗菌机制]
与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质的合成；同时改变细菌细胞膜的通透性。

[注意]
1、四环素类避免与抗酸药以及含钙、铁、镁、铝、铋、锌等金属离子的药物同服。因为金属离子能与四环素类络合而影响其吸收。牛奶中含钙、铁等金属离子, 所以服四环素类期间不喝牛奶。不宜与青霉素类、头孢菌素类同时使用。
2、四环素类会干扰甾体避孕药的肝肠循环, 使避孕失败。所以用四环素类期间改用其他避孕方法。
四 环 素
[抗菌谱]
广谱抑菌
G+菌＞G-菌，G+菌不如青霉素类、头孢类；G-菌不如氨基糖苷类
G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、
破伤风、产气杆菌
G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流
感杆、布氏杆
四体：支、衣、立克次体、螺旋体
某些原虫：阿米巴
无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒
[体内过程]
1、吸收:不完全,一些因素可影响其吸收(如：多价阳离子、食物、抗酸药)
2、分布: 1）广泛
2）胆汁中浓度是血药浓度10-20倍
3）沉淀在生长期的骨骼和牙齿中
3、排泄:主要以原形从肾脏排泄
[临床应用]
1、立克次体感染—首选
支原体感染-首选四环素类或大环内酯类
衣原体、螺旋体-首选四环素类或青霉素类
2、对G+、G-感染不再首选
3、鼠疫、布鲁菌病、腹股沟肉芽肿等首选多西环素
[不良反应]
1、胃肠道刺激
2、二重感染（真菌感染、伪膜性肠炎）
长期应用广谱抗生素，使敏感菌受抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，由劣势变为优势，造成新的感染
3、对骨骼和牙齿生长的影响，形成四环素牙
4、其他：肝、肾毒性；过敏反应
多西环素（强力环素）
特点：1、抗菌谱同四环素，抗菌作用大于四环素2-10倍,对土霉素、四环素耐药的金葡菌有效强效、速效、长效
2、吸收快，完全，但仍受阳离子、食物的影响
3、有明显的肝肠循坏
4、胃肠道反应多见
米 诺 环 素
特点：1、长效，高效，抗菌活性最强
2、口服吸收完全，且不受食物的影响
3、分布广，排泄慢
4、抗菌谱与四环素相似，对四环素或青霉素类耐药的对米诺仍敏感
5、不良反应基本同四环素，可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）
二、氯霉素类
[抗菌谱] （广谱，偏重于G-菌）
G+ 菌：不及青霉素、头孢菌素、四环素类
G-菌：一般为抑菌药，但对流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌为杀菌药
四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效
无效：结核杆菌、真菌、病毒、原虫
[抗菌机制]
抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。
作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用。
[体内过程]
1、口服吸收快而完全
2、分布:广泛，易透过血脑屏障
3、转化:肝内转化, 肝功能不良者慎用
4、排泄:原型10%, 足够治疗尿路感染(效价高)
[临床应用]
1、耐药菌诱发的严重感染
2、伤寒－一般不作为首选（氟喹诺酮类或三代头孢）
3、立克次体感染
4、其他（厌氧菌或眼内感染）
[不良反应]
1、血液系统毒性：
可逆性血细胞减少（与剂量疗程正相关）
再障（与剂量疗程无关）
疗程不应超过3d (伤寒、副伤寒除外) , 并注意检查血象
2、灰婴综合症（早产儿、新生儿中毒）
3、其他
注释：
灰婴综合征是氯霉素的严重不良反应之一。氯霉素现在已经严格控制使用。主要出现在新生儿、早产儿。由于其肝肾功能发育不完全，葡萄糖转移酶少，故对氯霉素解毒能力较低，肾排泄能力也较差，因此易引起药物在体内蓄积中毒。进而干扰线粒体核糖体的功能。导致少食、呼吸抑制、心血管性虚脱、发绀。
　　最初发病24小时内表现呕吐、拒哺、呼吸不规则而快、腹部膨胀等，病情危重。以后24小时，病儿软弱，转为灰色，体温下降，循环衰竭等。死亡率约为40%。较大的儿童和成人在用药剂量过大或肝功能不全时也可发生。但恢复者常无后遗症。
甲砜霉素
[抗菌谱]
[抗菌机制] 同氯霉素
[不良反应]
但未见致死的再障和灰婴综合征报道。
第五章 喹诺酮类抗菌药