注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求.pdf
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1、工艺组件的相容性研究思路和策略 恩福(上海)检测技术有限公司 林春鑫 March 2018 Preface 已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)工艺工艺环节环节。征求意见稿中提出:“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。”上市上市包装体系包装体系。征求意见稿中提出:“根据产品特点选择合适的包装材料,并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察,以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。”一些输液品种一些输液品种,例如氯化钠注
2、射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等,相容性研究不可豁免。Introduction 3 如何解读一份包材相容性研究报告 生产工艺过程耗材组件的相容性研究 NSF上海实验室介绍 第一部分 如何解读一份包材相容性研究报告 一份合格的相容性研究报告 需要包括 4个部分 合理的阈值设定 准确的提取条件 广谱的待检物质 专业的毒理评估 1 阈值设定 SCT安全关注阈值 口鼻吸入给药制剂 0.15 g/天(国际药用气雾剂联盟推荐阈值)肠胃途径给药及其他剂型 1.5 g/天 在日摄入量小于SCT时,可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。TTC毒理学关注阈值 QT界定阈值 在无SAR结构时
3、可以使用,总量5ug/天 AET(分析评价阈值)基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得 高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量 假设一个药品是:注射剂,SCT=1.5ug/day 规格:10mg:2mL/支 用法用量:日摄入量为20mg,即2支/天 AET=药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支(或=0.38ug/ml)仪器LOQAET 不同剂型药品的安全限 药品 经口鼻吸入剂(OINDP)注射剂 眼用剂 代表剂型 定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用(瓶,静脉输液袋)局部给药和悬浮剂(眼药水)典型的给药途径 经肺的 血液和组织 外用
4、,眼用 SCT 0.15 g/天 1.5 g/天 未定 可按照1 ppm或者更低的限值报告 备注 风险最高,使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中 FDA倾向于具体分析 参考 PQRI-OINDP 指导原则2006 E&L 手册2012 USP PQRI-PODP WG Paskiet et al.,PDA J.Pharm.Sci Technol.,2013,67(5)430-447 无官方发布 PQRI Workshop 2 准确的提取条件 提取溶剂 水性的 生理盐水 水性的-pH 7.0 混合的 异丙醇/水 有机的 甲醇 有机的 正己烷 有机的-二氯甲烷 提取方法 在密闭容
5、器中超声提取 高温和高压提取 索式提取和回流提取 中性溶剂 考虑极性 较强的 从实际出发,提取条件应该较强,但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际 条件1 条件2 冷藏存放 60 烘箱加热 200酸消解 室温存放 索氏提取 有机试剂溶解 长期放置 加速实验 微波消解 *摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言 3 广谱的待检物质 溶剂残留(例如聚合过程中使用的溶剂)多聚物(单体、寡聚物)加速剂 聚合物或橡胶添加剂 抗氧剂 光稳定剂 塑化剂 润滑剂 除酸剂 色母粒 澄清剂 交联剂(橡胶中)加速剂(橡胶中)聚合物添加剂降解产物
6、聚合物降解产物 粘合剂 其他等 4 专业的毒理学评估过程 人体研究 实验室动物研究 体外试验 计算机软件分析(例如QSAR分析)综合评估(Cross Read)相容性研究的整体过程 四、毒理学评估:对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。一、提取实验研究:对可提取物进行初步的风险评估并明确潜在的目标提取物 二、方法学验证:针对潜在可迁移的物质按照药典要求完成方法学验证 三、可溶出物研究:研究稳定性样品中的相互作用研究,包含迁移物和吸附试验等。第二部分 生产工艺过程耗材组件的相容性研究 12 生物制药行业中广泛使用一次性使用系统SUS 一次性使用系统的优势和劣势 减少或免除 清洁验证 无交叉
7、污染 最大限度地减少操作人员接触危险中间产物 安装成本低 降低清洁成本 降低维护成本 降低装配成本 机械强度偏低 可溶出物复杂(特别是塑料制品辐照灭菌后)优势 劣势 抗氧剂(Irgafos)168的降解物bDtBPP Hammond,M.,et al.,A cytotoxic leachable compound from single-use bioprocess equipment that causes poor cell growth performance.Biotechnol Prog,2014.30(2):p.332-7.一次性使用系统的优势和劣势 供应链和供应商管理 供应商的选
8、择 生产能力、生产容量 设备工厂的可用性、员工的技能专长等 材料的选择(区分是否是关键步骤、工艺、组成材料、潜在可提取物清单、生物相容性、其他)供应商的审核 审核和跟踪审核 供应商的日常管理 监控供应商日常供货的质量和稳定性 质量协议 保密性 变更控制 Ball,D.J.,Leachables and extractables handbook:safety evaluation,qualification,and best practices applied to inhalation drug products.2012,Hoboken,N.J.:John Wiley&Sons.xvi,6
9、83 p.工艺耗材组件的材料表征 法规 USP Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug Products.USP Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products.BPOG:Standardized Extractables Testing Protocol for Single-use Systems in Bioma
10、nufacturing BPOG:Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk from Polymeric Single-use Systems Used in Biopharmaceutical Manufacturing 国际制药:一次性使用系统应用及技术指南 风险评估方法 19 失败模型影响分析Failure Mode Effects Analysis,FMEA 鱼骨图 故障树Fault Tree Analysis,FTA 危害分析及重要控制点Hazard Analysis and Critical Control Points
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