中药提取工艺技术理论教材模板.doc
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1、第一章 提取理论、方法及工艺第一部分 中药提取技术及基础理论第一节 概述1.中药发展方向: 中药及其产业发展要克服面临制约原因和弊病,根本上说必需实现现代化,革除传统中药理论和实践中种种弊端,引入现代科学理论,其中,提取技术创新是关键内容。具体说以下。 开辟新资源,克服传统资源制约。现在开展在GAP规则下大规模中药人工引种是基础方向。 改革中药剂型和生产工艺。降低药材原料消耗,提升利用效率,走提取和纯化道路。经过中药材有效成份或有效组分浸出、分离和精制,取其精华去其糟粕。 以中医药学制剂学要求为准则,利用现代化学工程理论、技术和设备,改造中国中药工业,深入提升中药制剂质量和疗效。也就是把化工原
2、理传质、传热理论,天然产物生产技术和设备引进到中药提取生产中来。 要实现中药生产专业化和现代化,首先是中药提取生产技术要和现代天然产物提取理论相互渗透、交叉、综合,使中药提取成为现代天然产物提取技术一个组成部分。使中药生产工艺高效率、科学化、建立优异生产流水线,逐步实现专业化大生产,具体说就是在中药产业中落实国际通行药品生产质量管理规范GMP规则。2.中药材: 中药材是指供医药使用天然植物、动物、矿物和人工和生物合成品。中药材种类繁多,起源广泛,多种药材又含有多个化学成份,根据其药理作用和组成性质,概括起来中药材成份可分为以下多个方面。 有效成份 即含有生物活性,发挥关键药效物质,如生物碱、甙
3、类、挥发油等。 辅助成份 本身没有特殊疗效,但能增强或缓解有效成份药效作用物质。如洋地黄中皂甙可帮助洋地黄甙溶解或促进其吸收。 无效成份 指本身无效甚至有害物质,往往会影响浸出效果、制剂稳定性、药效等。 组织物质 组成细胞不溶物,如纤维质、栓皮等。 大多数中药制剂是复方,中药复方临床疗效通常表现在复方配伍综合作用上,其处方组成几味至几十味药不等,成为复杂。浸取就是要尽可能提出发挥药效成份,并尽可能避免浸出过多无效甚至有害物质,但伴随中药科学发展,“无效”和“有效”界限并非一成不变,在不一样方剂中可能会发生改变。一些过去认为是无效成份,现在却发觉它有生物活性,应依据不一样组方成份改变,确定浸取过
4、程中最好提取工艺。3.中药提取及其必需性 中药提取有着久远历史,汤剂和酒剂就是经典代表,但传统中药丸、散、膏、丹等多数剂型是由中药饮片不经提取或仅经过粗提取而制成,伴随时代发展技术进步,其弊端逐步突出:有效成份浓度很低,造成剂量大、起效慢,吸收和生物利用度不好,尤其是对重症患者或不便口服患者疗效不佳;有效成份和杂质混杂,没有深度区分,疗效不确切;不一样批次制剂含量不统一,使药剂量正确度不好掌握;制剂形式简单,给药路径过于简单;传统剂型富含糖类等多个可供微生物滋生营养成份,生产或使用过程中轻易被污染,达不到医药卫生标准,极难长久保留。 为了提升中药疗效,拓宽给药路径,使中药得到国际市场广泛认可,
5、中药生产正兴起剂型创新热潮,现在出现了颗粒剂、片剂、注射剂、气雾剂、滴剂、膜剂等,这些新剂型共同要求全部需要把中药材中有效成份分离出来,除去药渣,得到浸出浓溶液或有效成份浸出物或有效成份精制品,才能制成投药路径方便、灵活,疗效好新剂型。中药提取物制备中成药是中药工业现代化、中药剂型现代化关键内容之一。 广义中药提取也称分离,是指从中药材原料开始,经过一道或多道操作工序,最终得到所需要药品或其半成品全过程。包含从原料前处理、溶质分离、浓缩到得到某一物质整个生产过程,能够分为很多个工序或单元操作过程,包含前处理、溶质分离、澄清、过滤、蒸发和干燥等。狭义提取仅指溶质分离操作,即从固体药材中分离出有效
6、成份操作过程。以前过程为前处理,以后过程为分离精制。经过化工传质、传热理论及其实际应用综合来指导中药有效成份或其提取物生产过程,为中药制剂、中医处方和中药调剂提供经过提取或提纯中药原料药。 中药提取不一样于天然化学药品制备,中药提取关键要求提取总有效成份,不尤其强调提取结晶性单一性成份,实际上多数是粗提取物。所以中药提取过程关键是研究多种中药材和多种中药处方中总有效成份提取物生产技术,它产品是中药制剂原料药。 根据分离手段不一样,溶质分离方法关键包含化工传质方法和机械方法。前者是用液体溶媒从固体药材中浸出有效成份操作过程,称为浸提、浸出或浸取,是现代中药生产关键提取方法。后者即榨取法,经过机械
7、方法使含液固体组织发生体积改变和碎裂,进而分离液体和固体。榨取法也是天然产物关键提取手段之一,如榨糖、榨油、从水果榨取果汁、从蔬菜榨取蔬菜汁和从一些含芳香油植物榨取芳香油等。榨取法在药品提取生产中也常常利用,如药用蓖麻油、亚麻仁油、巴豆油也全部是以压榨法制取。 本材料以介绍中药浸取为主,如未尤其说明,是针对单味植物性中药材而言。第二节 中药浸取技术原理1.浸取定义和分类 浸取就是利用合适溶剂和方法把药材中有效成份分离出来,也称为浸提或浸出,所得到液体称为浸出液。 浸出是中药提取工艺中关键单元操作之一,这类单元操作在化学工程上叫固液浸取。通常固液浸取可分为:化学浸取、洗涤浸取、扩散浸取。化学浸出
8、特点是液体溶剂和药材接触,和药材中一个或多个物质发生化学反应,反应产物溶于液体溶剂中。洗涤浸取则是把固体药材粉碎,再用溶剂将药材颗粒中可溶物洗涤出来。扩散浸出是溶剂浸入药材后,使药材中可溶物从药材中扩散出来,从而达成浸出目标。2.中药浸取传质原理 现在相关中药浸出过程传质理论很多,有双膜理论、扩散边界层理论、溶质渗透理论、表面更新理论、相际湍动理论等。这些理论把相际表面(药材固相和浸液相接触表面)假定为不一样状态来说明物质经过相际表面传输机理。被浸出物质(溶质)传送机理和通常传质过程相同,但也有它本身特点。 本质上,浸取是一个处理固体混合物固液萃取,依据应用场所不一样。也称浸出(leachin
9、g)、浸滤(lixiviation)。当溶剂为水,被分离溶质为大家不期望组分时,则可称为洗涤。中药材看成由可溶物(溶质)和惰性载体(药渣)所组成。浸出过程就是将固体药材中可溶物由固相转移到液相中来,得到含有溶质浸出液。所以浸出实质就是溶质由固相传输到液相中传质过程,它以扩散理论为基础。 在浸取操作中能够假定惰性固体和溶质之间无物理和化学作用,而且溶质量相对于溶剂量而言未达饱和溶解度。这么,当固体和溶剂经过充足长时间接触后,溶质完全溶解,固体空隙中液体浓度将等于固体周围液体浓度,液体组成将不再随接触时间延长而改变,即达成了平衡。通常认为这一过程包含以下三个步骤: 溶剂到药材组织细胞内; 细胞内溶
10、质解析、溶解于溶媒(溶剂); 溶质从细胞内部向外扩散。(1)浸润渗透提取溶媒药材表面浸润渗透效果和溶剂性质和药材状态相关,取决于固液接触面吸附层特征。假如药材和溶剂之间附着力大于溶剂分子间内聚力,则药材易被浸润;反之,假如溶剂内聚力大于药材和溶剂之间附着力,则药材不易被润湿。动植物药材大多含有细胞结构,药材大部分生物活性成份就存在于细胞液中。新鲜药材经采收干燥后,细胞组织内水分蒸发,液泡中活性物质沉积于细胞内,细胞壁皱缩并形成裂隙,细胞内形成空腔,药材切片粉碎时,部分细胞壁破裂,比表面积增加,空腔和裂隙和溶媒接触,渗透;同时药材中有很多带极性基团物质,如蛋白质、果胶、糖类、纤维素等,能和水和醇
11、等极性较强溶剂亲和,使溶媒易于向细胞内部渗透扩散。药材被润湿后,因为液体静压力和毛细作用,溶剂渗透到细胞组织内,使干皱细胞膨胀,恢复通透性,使其所含成份可被溶解或洗脱,活性成份扩散出来。假如溶剂选择不妥,或药材中含有妨碍润湿物质,溶剂就极难向细胞内渗透。比如,要从含脂肪油较多中药材中浸出水溶性成份,应先行脱脂处理,用乙醚、石油醚、氯仿等非极性溶剂浸提脂溶性成份时,药材需优异行干燥。为了使溶媒尽速润湿药材,有时可于溶剂中加入适量表面活性剂。也可在加入溶剂后用挤压方法或在密闭容器内减压,以排出组织毛细管内空气,使溶剂向细胞组织内愈加好地渗透。(2)解吸和溶解因为药材多种成份并非独立存在,而是相互有
12、着一定吸附作用(亲和力),需要首先解除相互吸附作用,才能使其溶解,此即所谓解吸。要选择具解吸作用溶媒,如水、乙醇等,必需时可于溶媒中加入适量酸、碱、甘油、表面活性剂以助解吸,强化有效成份溶解。浸提溶剂经过毛细管和细胞间隙进入细胞组织后,部分细胞壁膨胀破裂,已经解吸可溶物质逐步溶解,胶性物质转入溶液中或膨胀生成凝胶,这就是溶解阶段。目标成份能否被溶解,取决于其结构和溶剂性质,遵照“相同者相溶”规律。水能溶解结晶物和胶质,而乙醇浸出液中含胶质较少;非极性溶剂浸出液中不含胶质。由此,浸出液浓度逐步提升,溶质渗透压提升,发明了向外扩散条件。另外干燥药材细胞质膜半透性丧失,浸出液中杂质增多。矿物类和一些
13、脂类植物药材无细胞结构,其成份可直接溶解或分散悬浮于溶媒中。(3)浸出成份扩散阶段研究表明,扩散阶段包含两个过程,即内扩散和外扩散。内扩散就是溶质溶于进入细胞组织溶剂中,并经过细胞壁扩散转移到固液接触;外扩散就是边界层内溶质进入溶剂主体中。因为细胞内外溶剂溶质浓度差异而产生了渗透压,首先溶质将进入周围含有溶质低浓度溶剂中,在其次溶剂本身将透入高浓度溶液中,所以引发被浸出物从高浓度部位向低浓度部位扩散。所以扩散作用就是物质经过界层转移到不含这种物质分散介质过程,也就是溶质从高浓度向低浓度方向渗透过程。至内外浓度相等,渗透趋于平衡时,扩散进程终止。所以,浓度差是渗透或扩散推进力。能够看出,扩散速率
14、 和扩散面积F(即药材粒度及表面状态)、扩散过程中浓度梯度 和温度T成正比;和扩散物质(溶质)分子半径r和液体黏度成反比。但实际浸取生产时这些原因并不像纯化学物质在溶剂中扩散那样轻易正确掌握,且植物药材间歇式浸出过程属于不稳定扩散,即浸取系统内任一点物质浓度随时间而改变。所以,药材粒度F、浸出连续时间T只能依据实际情况而定,D值随药材和溶媒而改变,该公式还只是原因定性分析工具。在通常浸取条件下,第、步不是传质控制原因,能够忽略。实际上,当原料为动、植物细胞这么生物体时,溶质常常处于细胞内部液体中,也就是说在浸取前固相内部己有一定量液体存在。按动力学定律,在浸出溶剂中,药材中溶质溶解速度是很大,
15、同时使固体物质转移到溶液中去是很快,而扩散作用进行却慢得多。所以对浸出速度含有决定性影响是扩散作用,而不是溶解速度。即多数情况下第步为控制原因。浸取速率由溶质在固体表在边界层中传质过程及溶剂流动状态所决定。然而试验表明,单纯强化溶剂流动状态并不会提升浸取效率,此时浸取速率关键由内部扩散所决定,内部扩散和很多原因相关,关键是保持最大浸取浓度梯度,用多种方法随时置换药材颗粒周围浓浸出液,发明最大浓度梯度是确定浸出方法和浸出工艺设备设计关键。总而言之,中药材浸提是多原因影响复杂过程,其中包含润湿、渗透、解吸、溶解、扩散等多个相互联络、相互交错阶段。扩散公式即使从理论上对提取能起到指导作用,仍应该看到
16、其不足,同时还受到实际个产条件限制。所以,只能借助其说明影响浸出原因。3 浸取过程影响原因分析从工艺角度看,提取步骤十分复杂,对其认识还不是尤其明确,其机理甚至比制剂过程更为复杂,对中药质量影响至关关键。中药提取不像生化制药制造过程那样追求每一步纯度和正确化,不管单方提取还是复方提取全部重视内在活性物质整体平衡,而且每个单元操作通常也没有明确数字表示。因为中药原料多样性,其组织和成份极为复杂,尤其是产生药效多个生物活性物质复杂交错;原料质量又受品种、成熟度、气候、产地及储藏条件影响,有机体特有蛋白质、碳水化合物、脂肪、有机酸、酶等更受到上述原因制约,这些原因造成影响浸取操作过程效率和质量原因较
17、多,现有理论原因,又有工程原因。概括起来包含原料品质影响、前处理影响、溶媒影响和浸出条件影响。3.1 中药材原料中药材、中药饮片、中成药是中药三大支柱,其中,中药材质量直接影响中成药和中药饮片质量、疗效,是中医临床用药和多种中药制剂研究开发物质基础。而且中药多为复方制剂,内在成份复杂,即使是同一批号药品也不能确保成份完全均匀一致,所以,其有效性和安全性仅依靠工艺规程和质量检验不能确保。中药质量定性和定量标准只是作为一个判别指征,而不是疗效指征,其疗效和安全性从根本上说取决于原药材。能够说中药材种植生长是中药第一工序,所以,要取得稳定良好提取质量,必需首先确保中药材原料优质安全,这就是现在正在落
18、实药品生产质量管理规范G,MP延伸药材生产质量管理规范GAP关键思想。具体而言,中药GAP目标是:为中药生产过程提供质量稳定、有效成份可控、成份指标清楚地道原料中药材;其次是确保药材安全性,即使用要求农药,而且农药残留必需在要求范围内,重金属含量必需在要求范围以内。根据中药材种植生产GAP规范,能够把影响中药材提取相关原因概括为以下几点。3.1.1品种和起源控制中药提取原料要掌握两个标准,一要质量符合要求或质量要好,二要来原丰富、价格低廉。中药材资源丰富,品种繁多。全国各地常有同名异物或同物异名情况。所以在选择原料时首先必需正确判定品种,确定起源,选择地道药材。其次,要注意药材采药时间。现代中
19、药学研究也证实了这一点,如3个月左右番泻叶嫩叶有效成份(蒽醌类活性)物质含量最高,生长久超出3个月有效成份含量反而下降;洋金花总生物碱含量则在凋谢时为高。伴随科学技术发展和大家对产品质量要求提升,对原料药材质量控制也日益引发大家重视,用薄层色谱、色相色谱法、红外光谱法、液相色谱法、裂解色谱法判别药材真伪,控制药材质量方法报道很多。中成药里面所含中药有很多全部要求炮制,药材经炮制后,所含成份也将有不一样改变,如大黄中含蒽醌甙类,含有泻下作用,如经蒸煮其甙类水解生成甙元,此甙没有致泻作用而含有一定抗菌活性,故中医用生大黄攻积导滞,用熟大黄清热凉血。所以中药在提取前应首先考虑药材真伪,质地是否优良,
20、炮制是否适当。这是保障产品质量首要步骤。中药提取制剂所需要药材按传统要求,使用中药炮制品。假如许可使用生用药材,尽可能使用生用药材。假如有科学依据使用未经炮制药材愈加好,应该用未经炮制药材。生产新中药提取物,应该根据药材质量标准、有效成份及其含量,选择高质量药材。市售药材因为库存时间长或因储藏条件不妥,或因采集时间、或因后处理方法不妥等原因,药材质量有时不好。假如能依据药材特点,由生产厂家自行选择产地、选择采集时间、选择药材前处理方法等,能够得到质量好、价格低廉原料药材。3.1.2 质量控制中药材质量评价科学标准尚不成熟。国家己经开启中药现代化相关研究项目中,包含了中药质量分析和评价。所谓控制
21、原料质量就是要对在生产过程中使用一切原材料全部要有质量标准和质量要求,并要依据质量标准或质量要求分析化验,检验其质量是否符合生产要求和该原料质量标准。假如质量不合格,不准投料,以确保产品质量和生产经济效益。因为中药生产和使用固有特点,随其产地、采收时间、干燥方法、储藏条件、存放时间和炮制加工方法不一样,有效成份含量可能有很大差异,对产品质量、提取率、成本有很大影响,如铃兰强心甙在铃兰全草中花蕾期比开花期生物活性高十多倍。所以应该依据产品、生产工艺要求和药材实际情况,补充现行法定标准不足之处,增加化学成份含量和理化判定项目,使现行中药材质量要求更为严密、科学。为了控制原料质量,在原料投料前必需对
22、全部原料进行分析。现在常见方法是以部分有机成份(即所谓有效成份)来评价中药质量,检验其化学成份是否符合质量标准,虽不十分合适,但也能够基础反应药材质量。不过现在中小厂家仍然没有对所用多种原料进行正确量化分析,实质上无法真正控制原料质量,仅靠传统经验判别方法控制中药材质量是传统中成药生产特点。为最大程度地取得中药质量优劣信息,得到恰如其分评价结果,质量评价方法研究另一个方向是将药材用不一样极性溶剂提取,不一样极性提取物是某一类或几类成份混合物,采取多种优异仪器及技术对这些混合物进行分析,来评价中药质量,找出其内在规律,可做到更科学、更公正。多年来很多中药材品种需求旺盛,供不应求,所以大规模中草药
23、人工引种蓬勃发展,极大丰富了原料起源,但也产生了部分问题。比如,人工引种中药材农药、重金属污染严重,亟待规范农药正确使用;另外,有些不法分子乘机伪造、兜售假药材,大量伪劣品种层出不穷,甚至大有增加趋势,严重干扰了中药材市场正常秩序。传统中药材质量标准,不管是国家标准、部颁标准或地方标准,绝大部分品种仅要求了原料药起源、性状、判别、炮制、功效和主治、使用方法和用量和储藏等,这么质量标准仅仅反应了传统中医对药材要求,不能满足现代中药提取生产对药材质量控制要求,所要求项目不能全方面地约束药材质量。靠形态和性状判别仅能控制药材伪品、混乱品种和掺杂使假品混入,并不能控制有效成份含量,极难靠它较全方面地掌
24、握药材质量,并使浸取生产达成高效率、高质量和低度成本。为此,中国多年来出台了中药原料质量控制GAP规范,加大了对传统中药材质量力度。 3.1.3 药材成份由式(11)和式(12)可知,小分子半径物质扩散系数D较大,溶解扩散速度快于大分子,故小分子成份关键存在于最初部分浸出液内。而药材有效成份多属于小分子物质,大分子成份多属无效成份,扩散也较缓慢,大分子成份关键存在于后续搜集浸出液内,且逐步增多。另外,有效成份扩散速度还和其溶解度大小相关,易溶性物质分子即使大,也能先浸出来,这一影响原因在扩散公式中未能概括在内。3.2 原料前处理影响3.2.1 原料前处理基础要求: 在中药提取过程中所用原料有中
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