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制剂制备工艺研究指导标准（讨论稿）

药品必需制成适宜剂型，才能用于临床。若剂型选择不妥，处方工艺设计不合理，不仅影响产品理化特征（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度和临床疗效。所以，正确选择剂型，设计合理处方和工艺，满足不一样给药路径需要，提升产品质量，此项工作在新药研究和开发中占有十分关键地位。
为了确保药品产品安全有效，质量稳定，选择最好剂型，设计合理处方和工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导标准。
本指导标准，适适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参考实施。
一、剂型选择依据
研究任何一个剂型，首先要说明选择该剂型依据，有何优点或特点。同时要说明该剂型中国外研究情况，并提供中国外文件资料。
二、处方前工作
在处方设计前应查阅相关文件资料，或进行必需试验研究工作。
（一）掌握主药分子结构、药品色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，尤其要了解热、湿及光对药品稳定性影响。同时对所用辅料也应掌握其理化特征，为处方设计和工艺研究提供科学依据。
（二）主药和辅料相互作用研究：一类新药应进行主药和辅料相互作用研究，其它类新药必需时也能够进行此项研究。以口服固体制剂为例，具体试验方法以下：可选若干种辅料，如辅料用量较大（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5百分比混合，若用量较小（如润滑剂），则用主药：辅料=20：1百分比混合，取一定量，照药品稳定性指导标准中影响原因试验方法，分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）条件下放置10天，用HPLC或其它适宜方法检验含量及相关物质放置前后有没有改变，同时观察外观色泽等药品性状改变。必需时，可用纯原料做平行对照试验，以区分是原料本身改变还是辅料影响，有条件地方可用差热分析等方法进行试验，以判定主药和辅料是否发生相互作用，依据试验结果，选择和主药没有相互作用辅料，用于处方研究。
三、处方筛选和工艺研究
（一）如研究制剂系中国外已生产并在临床上使用品种，而采取处方和已经有品种主药、辅料种类及用量完全一致，并能提供已经有品种处方可靠资料，则可不进行处方筛选研究。一样如制备工艺和已经有品种完全一致，并能提供有效证实，也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同，而用量不一样，则应进行处方筛选。凡自行设计处方和工艺均应进行处方筛选和工艺研究。
（二）辅料选择
1．辅料选择通常要求：辅料是主药外一切辅料总称，是药品制剂关键组成部分，应依据剂型或制剂成型和基础性能及给药路径需要选择适宜辅料，比如小剂量片剂，关键选择填充料或稀释剂，方便制成合适大小片剂，便于病人服用；对部分难溶性药品片剂，除通常成型辅料外，关键应考虑加入很好崩解剂或表面活性剂；凝胶剂则应选择能形成凝胶辅料。另外，还应考虑辅料不应和主药发生相互作用，不影响制剂含量测定等原因。
2．辅料起源：制剂处方中使用辅料，标准上应使用国家标准（即中国药典、部颁标准、局颁标准）、地方标准收载品种及同意进口辅料；对制剂中习惯使用辅料，应提供依据并制订对应质量标准；对国外药典收载及国外制剂中已经使用辅料，特殊需要而且用量不大，应提供国外药典资料、国外制剂中使用依据及相关质量标准和检验结果；对食品添加剂（如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂），应提供质量标准及使用依据。改变给药路径辅料，应制订对应质量标准。凡中国外未使用过辅料，应按新辅料申报。化学试剂，不得作药用辅料。
（三）处方筛选和工艺研究过程
依据查阅资料及试验所得到原辅料性质，并考察辅料是否对主药含量及相关物质测定存在干扰，结合剂型特点，最少设计3种以上处方和工艺操作，进行小样试制。处方包含主药和符合剂型要求各类辅料，如片剂，则应有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。工艺操作通常包含粉碎、过筛、混合、配制、干燥、成型等过程，尤其是注意温度、转速、时间等操作条件，小剂量药品应采取特殊方法使混合均匀。制剂处方筛选和工艺研究，在进行预试验基础上，能够采取比较法，也可用正交设计、均一设计或其它适宜方法。依据不一样剂型，选择合理评价项目，通常包含制剂基础性能评价和稳定性评价两部分。
1．制剂基础性能评价：例举多个经典剂型评价项目，其它剂型可参考应用。
剂型 制剂基础性能评价项目
片剂 外观、硬度、溶出度或释放度，流动性（片重差异），
可压性
胶囊剂 外观、内容物流动性（装量差异）、溶出度或释放度
颗粒剂 性状、粒度、溶化性
注射剂 外观、色泽、澄明度、pH
滴眼剂 溶液型：性状、澄明度、pH
混悬型：沉降体积比、粒度
软膏剂 性状、均匀性、分层现象（如乳膏剂）
口服溶液 性状、色泽、澄清度、pH
透皮贴剂 性状、透皮速率、释放度、粘着性
其它剂型 参考上述要求制订合理评价项目
除性状外，均应提供具体数据。
2．制剂稳定性评价和包装材料选择
对经过制剂基础项目考察合格样品，选择两种以上进行制剂影响原因考察，关键考察项目如含量、相关物质及外观改变情况，具体试验方法参看药品稳定性指导标准。样品分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）条件下考察5天，若考察项目能够区分制剂处方优劣，就不再进行试验，若不能区分，则继续进行5天累计10天考察，必需时还可合适提升温度或延长试验时间，不宜采取60℃高温或90±5%相对湿度品种，可用40℃或相对湿度75±5%条件。对于易水解水溶液制剂（如注射液），还应研究不一样pH影响。易氧化品种，应探讨是否通氮气或加抗氧剂等条件改变。总而言之要依据品种剂型性能不一样，设计必需影响原因试验，选择出稳定制剂处方。
依据本项研究结果，对光敏感制剂应采取避光包装，对易吸湿产品则应用防潮包装，对不耐高温产品除严密包装外应低温或阴凉处贮存。
四、放大试验和初步质量评价
经过小试而确定制剂处方和制备工艺条件后，应放大试验（如片剂10000片左右，胶囊剂10000粒左右），并对放大产品根据制订质量标准进行全方面质量评价后，才能用于临床研究。
五、申报资料要求
剂型选择依据整理于综述资料第1项中。其它资料应整理总结于药学资料第1项中，即制剂处方和工艺研究资料及文件资料。
（一）完整处方
完整处方应包含原辅料名称、数量、产品规格。数量以1000个剂量单位计，如1000片，同时要说明各辅料在处方中作用。
（二）制剂工艺和工艺步骤图
应写明具体制备过程和操作步骤，画出步骤图，并应说明使用设备情况，制备工艺过程应和大生产一致。
（三）处方依据、处方筛选和工艺研究过程
按前述第二和第三项所述要求整理，依据试验结果如实总结，应用试验方法、结果和结论，能够用图表说明。尤其是制剂基础性能和稳定性应将结果见表，经过放大试验处方和工艺能够整理在本项目内。
（四）原辅料质量标准及生产厂家。
（五）参考文件资料。

制剂质量研究及质量标准制订指导标准(讨论稿)
(-08-16)
一、药品制剂质量研究
因为制剂剂型很多，在研究新药制剂时，应遵照药典对应制剂通则要求及制剂特征要求。本标准关键对口服固体制剂通则及注射剂进行讨论。
1．性状 制剂性状项下，应依次描述样品外形和颜色，如片剂是什么颜色压制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯颜色，片子形状，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）也应描述，片面有没有印字或刻痕或有商标识号等也应如实记述。胶囊剂内容物颜色、形状，是否有粘连，结块等均应记述。注射液通常应为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，全部要尤其描述清楚，对注射液颜色应依据颜色色号对应描述，以黄色标准比色液为基础，浅于1号或稀释一倍1号为“无色”，浅于2号为“几乎无色”，浅于4号为“微黄色”，浅于6号为淡黄色，浅于8号为“黄色”。贮藏过程如性状有改变，应给予说明。
2．判别 制剂判别试验，其方法要求同原料药，所以除尽可能采和和原料药相同方法外，还应注意：
①因为多数制剂中均加有辅料，不宜用原料药性状项下物理常数作为判别，也不宜直接用红外吸收光谱作为判别，必需时应增订能和同类药或化学结构近似药品相区分判别试验。
②有些制剂主药含量甚微，必需采取灵敏度较高，专属性较强，操作较简便方法，如薄层色谱法等。
③因为制剂中辅料干扰，应分离除去。常见方法是用溶剂将主药提取出来后，除去溶剂，残留物照原料项下判别。
④因为制剂含量测定采取紫外分光光度法，可用含量测定最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作判别。采取气相色谱法或高效液相色谱法测定含量时，也能够其保留时间作为判别。
⑤对异构体药品应有专属性强判别试验。
制剂判别试验如采取原料药项下判别时，其文字叙述应依据不一样剂型怎样除去辅料进行描述。
3．检验 多种制剂检验项目，除应符合对应制剂通则中共性要求外，还应依据其特征、工艺及稳定性考察，制订其它项目，如口服固体制剂（以片剂、胶囊剂为主）应制订含量均匀度，溶出度，释放度，相关物质（或已知杂质）等检验。注射剂应制订pH值、颜色（或溶液颜色），相关物质（或已知杂质）、注射用粉剂或冻干品干燥失重或水分，大输液重金属和不溶性微粒等检验。
①含量均匀度 含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉剂等制剂中每片（个）含量偏离标示量程度。
中国药典对含量均匀度应用指导标准是：
（ⅰ）关键适适用于规格含量小于10mg（含10mg）品种。
（ⅱ）用于单个制剂（片、个或支）主药含量少，辅料较多且难混匀（主药含量在5％以下）品种。
（ⅲ）用于抢救、毒剧药品或安全范围小品种。
（ⅳ）关键适适用于口服固体制剂品种。
除另有要求外，测定时取样数量，和当含量测定和含量均匀度所用方法不一样时校正，和测定结果判定，均按现行版中国药典附录要求。在研制新药时应将含量均匀度测定方法和每份测定结果列出，并计算出A+1.80S值，如要复试样品，还应计算出A+1.45S值。
②溶出度 溶出度系指药品从片剂或胶囊剂等固体制剂在要求溶液、时间等条件下溶出度程度以相当于标示量百分率表示。它是评价药品制剂质量一个内在指标，是一个模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出体外试验法。中国药典对溶出度应用指导标准是：
（ⅰ）关键用于难溶性药品品种，通常指在水中微溶或不溶。
（ⅱ）用于因制剂处方和生产工艺造成临床疗效不稳定品种和诊疗量和中毒量相靠近口服固体制剂（包含易溶性药品），对后一个情况应控制两点溶出量（第一点不应溶出过多）。
（ⅲ）检测方法选择：转蓝法，以100转／分钟为主；桨法，以50转／分钟为主。溶出量通常为45分钟达70％，第三法用于规格小品种。
（ⅳ）溶出介质应以水、0.1mol／L盐酸、缓冲液（pH值3－8为主）；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇等或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5％以下），应有文件数据，并尽可能选择低浓度，必需时应和生物利用度比对。
溶出度测定中首先应按要求对仪器进行校正，然后对研究制剂溶出度测定进行方法学研究，如选择转速，介质。取样时间，取样点等。待以上条件确定后还应在该测定条件下线性范围，溶液稳定性等进行考察：如是胶囊剂，空心胶囊影响也应考察。在研究新药制剂时，不管主药是否易溶于水，或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，方便改善工艺。主药易溶于水品种，如制剂过程不改变溶解性能，溶出度项目不一定订入标准中。如是仿制药，应和被仿制制剂进行溶出度比较。
除另有要求外，测定时取样数量和对测定结果判定均按现行版中国药典附录要求进行。对研究新药制剂应将测定方法，每份测定结果列出。测定中除按要求条件外，应注意介质脱氧、温度控制，及取样位置等操作，在使用桨法时因为样品位置不如转蓝法固定，使检验结果可能产生较大差异，必需时进行两种方法比较。
溶出度均一性试验在要求取样点之前点及小剂量制剂可能变异系数稍大，所以均一性试验应在要求取样点时测试。
③崩解时限 崩解系指固体制剂在检验时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎胶囊壳外，应经过筛网。崩解时限关键用于易溶性药品压制片、薄膜衣片、胶囊或滴丸剂及肠溶衣制剂品种。崩解时限检验中飘浮制剂应尽可能改用溶出度测定法测定。对糖衣片崩解时限宜提升要求。
崩解时限检验时记述应包含介质，是否加档板，具体崩解时间。（不能笼统不超出要求时限）。
④释放度 释放度系指口服药品从缓释制剂，控释制剂或肠溶制剂在要求溶液中释放速度和程度。用于控释和缓释制剂，按中国药典附录释放度第一法检验。用于肠溶制剂，按中国药典附录释放度第二法检验。释放度检验所用介质，标准和溶出度相同，但控缓释制剂最少应测定三个时间点释放量。时间点确实定应以生物利用试验或相关文件资料为依据。
除另有要求外，取样数量和对测定结果判定均按现行版中国药典附录要求。试验操作中注意事项和相关要求均同溶出度项下，研究新药释放度应在试验条件下，有每片（粒）供试品在各个时间点测定数值，作为缓释、控释口服固体制剂，释放度是必订关键项目。
⑤相关物质 制剂在工艺过程和贮藏过程均应对相关物质进行考察。在相关物质含义和检测方法均和原料药项下相同外，还应考察制剂过程相关物质增加情况。在经过制剂加工工艺假如相关物质增加或经稳定性试验结果制剂比原料药相关物质增加，则应在制剂质量标准中作出要求。假如经过以上各项考察原料和制剂全部比较稳定，则相关物质检验在原料药项下作控制，制剂不一定再订此项。但有原料药本身不够稳定，制剂过程虽无显著增加相关物质，但放置过程如同原料一样会有改变，则在制剂中检验相关物质就很必需，如盐酸雷尼替丁及其制剂中相关物质检验。
制剂中相关物质检验方法基础同原料药。但要研究制剂辅料对相关物质检验干扰，并应设法排除干扰。
⑥pH值 是注射剂必需控制项目。有品种对不一样pH值影响较大，其范围应从严控制。
⑦注射液中不溶性微粒检验。
装量在100ml以上供静脉滴注用注射液，在澄明度检验符合要求后，再检验不溶性微粒。方法和程度要求均按中国药典附录。
⑧有注射液必需时要检验异常毒性，过敏试验、降压物质、热原，细菌内毒等项，方法均按中国药典附录，但热原剂量（即家兔体重每1kg注射多少）要经试验探索，或参考国外药典及相关文件。
⑨微生物程度检验 在研究新药时对口服固体制剂均应作此项检验，应符合中国药典要求。
⑩制剂工艺用了有毒机溶剂，应检验有机溶剂残留量。方法研究同原料药项下。
对于一类、二类供静脉注射新药。“处方”中如加有抗氧剂、络合剂、防腐剂等均应作定量测定。
4．含量测定 药品制剂含量测定，要求采取方法具专属性和正确性，因为制剂含量程度较宽，可选择方法较多。
①同原料药测定方法 当原料药含量测定方法不受制剂辅料干扰，制剂亦可用此法。
②紫外分光光度法 此法操作简便，检测灵敏，适用性广，可用于多种制剂含量测定，并同时可用于含量均匀度和溶出度测定，测定中常见吸收系数（E1％Icm）计算，其值宜在100以上。但在应用双波长分光光度法等计算分光光度法时，宜用对照品，以校正测定波长和吸收度差值，以降低不一样仪器间误差。为提升检测结果正确度，应充足考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果干扰，可另选测定波长或增订相关物质检验。测定中应避免使用有毒，价贵有机溶剂。宜用水，多种缓冲液，稀酸，稀碱溶液作溶剂。
③高效液相色谱法、气相色谱法 复方制剂或需经复杂分离除去相关物质和辅料干扰品种，或在判别，检验项未能有专属控制质量品种，能够采取高效液相色谱法或气相色谱法。方法选择和要求同原料药。
④比色法或荧光分光光度法 当制剂中主药含量很微或相关物质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏，专属，稳定比色法或荧分光光度法。
制剂质量研究中各项检测方法验证，可参考中国药典相关附录。
5．其它 在质量标准中要求类别、规格、贮藏等项。
二、制剂质量标准制订
依据质量研究各项目，并依据试制品连续三批以上实测具体结果，逐项列入质量标准中，项目及程度选择应在起草说明中给予说明。
1．药品名称
①汉字名 原料药名列于前，剂型名列于其后。如有说明剂型或用途等用词，则列于原料药名之前。
（ⅰ）原料药名要采取所用原料药全称。
（ⅱ）如因制剂工艺原因，需要将所用原料药加酸或碱成盐后制成制剂，则所用原料药名应视其含量程度、含量测定和规格项下所采取表示形式而有所区分。
（ⅲ）复方制剂命名可采取主药加剂型，在药名前加复方；或以多个药名简缩加剂型命名。
②汉语拼音
③英文名 原料药名在前，剂型名在后；有形容词，写在名词之前；要注意剂型单、复数。每个字第一个字母要大写，其它为小写，但前置词一律小写。
2．起源和含量程度
①起源 注射剂需写明简明起源，有时还应简述制法。单方制剂通常不列处方，对加有稳定剂或附加剂，应注明。
②含量程度 化学药制剂含量，通常均根据其原料药分子式进行计算；有品种，因为用药剂量或习惯原因，也有按无水物或按有效盐基或有效物质进行计算。抗生素类制剂，通常均按其有效部分进行计算。
相关含量程度叙述
（ⅰ）通常均按标示量计算
（ⅱ）当标准中列有“处方”或未列“规格”时，则要求其百分浓度或每一单元制品中含有量范围。
（ⅲ）粉针剂 按“装量差异”项下平均装量计算，有抗生素粉针还订有纯度要求。
含量程度范围，应依据剂型、主药含量多少，原料药含量程度、制剂测定方法和稳定性等综合原因制订，通常为标示量95.0－105.0％。
3．处方 单方制剂质量标准中通常不列“处方”，复方制剂中每一有效组分，有时并不能完全由含量测定项下方法给予控制，所以在质量标准中列“处方”，（同时略去“规格”）以利于确保制剂质量。如复方注射液，有不一样装量，不能用一个处方固定时，则不列“处方”，保留“规格”。
处方中应列出和该制剂质量亲密相关每一组分，按总量为1000片（粒）或1000ml计算用量，主药量数值用三位有效数字。
4．制法 凡中国药典制剂通则中未收载剂型，而该品种制法又需尤其强调；和虽有制剂通则，但其制法不一样于“通则”，均应在列有“处方”前提下要求简明制法，以确保制剂质量，但叙述不宜过细。
5．性状
6．判别
7．检验
8．含量测定
以上四项依据质量研究结果，测定试制样品连续三批以上数据，并依据控制质量需要，逐项列入质量标准，并订出合适程度。项目排列前后，均参考药典，以利规范化。
9．类别 同原料药项下
10．规格 制剂规格是指片剂每片、胶囊剂每粒、注射剂每支中含有主药量，如按有效部份计算时，应和含量程度项下相呼应。制品规格在0.1g以下用“mg”为单位，0.1g以上用“g”为单位。一个制剂有数种规格时，从含量小到含量大，依次排列。
11．贮藏 因为注射液安瓿，注射用粉剂分装容器均为该制剂组成部分，在贮藏项下可写为“密闭保留”等，不用“熔封”或“严封”。其它同原料药项下。
12．检验用对照品 同原料药项下。
三．质量标准起草说明
同原料药项下。
制剂质量研究及质量标准制订指导标准起草说明
药品制剂质量研究、质量标准制订起草，关键参考中国药典（1995年版二部），国家药品标准工作手册（第三版），“中国药品检验标准操作规范”及ICH相关质量研究等资料，并结合多年来新药审评中出现质量研究及质量方面问题，并结合在试验工作经验总结来起草。因为制剂剂型多，不可能将全部剂型全部逐一列出。经1999年9月13日相关教授研究，关键对口服固体制剂及注射剂，除按制剂通则要求外部分共性问题进行讨论，部分特殊剂型要求项目和程度还需完善。

原料药质量研究及质量标准制订指导标准（讨论稿）
(-08-16)
药品质量研究和质量标准制订，是新药研究关键内容之一，研究开发新药，必需对产品质量进行具体研究，并制订合理质量标准，以确保药品安全有效。
一、原料药质量研究
原料药在确证化学结构或组份基础上，应对该药品进行质量研究，并参考现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，部分中国药典附录已经有具体要求常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定特殊注意事项应明确标明。
1．性状 应分别记述药品外观、嗅、味和通常稳定情况、溶解度和相关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。在贮存期内发生改变应给予研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度 溶解度是药品一个物理性质，在一定程度上反应药品纯度。表示溶解度术语应根据药典要求分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参考中国药典二部附录。通常见和该药品溶解特征亲密相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用常见溶剂作试验，无须罗列过多。
1.3熔点 已知结构化学原料药，熔点是关键物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，能够判别和检验该药品纯杂程度。测定原料药熔点常见中国药典附录第一法。适于测定熔点药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔和全熔易于判定品种。应具体统计初熔和全熔时温度，并应在要求范围内。化学药品熔点范围通常为3℃-4℃，熔矩通常不超出2℃，不宜过宽。对熔融时同时分解药品，要统计熔融时现象，如变色，产生气泡等。通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。有时固相消失不显著，则以供试品分解并开始膨胀时温度作为全熔温度。对一些药品无法分辨初熔和全熔现象时，能够统计其发生突变（如气泡很快上升，颜色显著变深）时温度，作为熔融分解温度。对熔点难以判定或熔融时同时分解品种和一、二类新药熔点应用DSC热分析法给予说明。如熔点在200℃以上并同时分解品种，通常不将熔点订入质量标准中。
1.4旋光度或比旋度 此项是反应化合物固有特征及其纯度指标。对这类化合物，在性状项下物理常数中应作比旋度要求。测定时应注意温度、浓度和溶剂对比旋度影响，并具体统计测定时温度、浓度和采取溶液剂，操作中如有特殊要求应注明，如测定温度和测定波长和药典要求（20℃ 589nm）不一样，则应注明。旋光度还可用于一些制剂含量测定。
1.5吸收系数 化合物对光选择性吸收波长及其在最大吸收波优点吸收系数，是该化合物物理常数之一。中国创制药品或只有文件记载，中国外药典未收载药品（一、二类新药）吸收系数（E1％1cm），应最少用五台不一样型号仪器测定，并统计处理结果。测定方法应按药典委员会要求方法进行。用于测定吸收系数样品应经精制，并提供纯度数据。吸收系数通常列入原料药性状项下，还可用于制剂含量均匀度、溶出度和含量测定。在研制单位测定基础上，复核审查部门应对供测定样品纯度和测定数值进行复核。测定方法介绍以下：
5.1用五台不一样型号分光光度计，参考中国药典附录分光光度法项下仪器校正检定方法进行全方面校正检定，申报资料中应有校正检定结果，所用天平、砝码、容量仪器、移液管等均应经过校正。
1.5.2测定前，应先检验所用溶剂，确定在测定波长周围符合要求且不得有干扰吸收峰。应以配制样品溶液同批溶剂为空白。并仔细确定最大吸收波长作为测定波长。
1.5.3吸收池应清洗洁净并于临用前配对或进行空白校正，测定样品干燥方法，如系不稳定品种，可用未经干燥原样测定（再另取样测定干燥失重扣除），样品溶液应配成高、低二浓度，高浓度溶液吸收度在0.6-0.7之间，然后用同批溶剂将溶液精密稀释一倍，再在吸收度0.3-0.35之间测定，同一台仪器测定偏差应不超出1％，对五台仪器测得平均值进行统计，相对标准差不得超出1.5％，以平均值确定为该品种吸收系数。
1.5.4应注明测定温度，并考察测定溶液稳定性。
1.5.5按药典附录要求，正确选择仪器狭缝宽度。如测定狭缝小于2nm，应在测定项下明确标明。
1.5.6凝点 凝点系指一个物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变最高温度。药品纯度变更，凝点亦随之改变。必需时应要求其凝点。
1.5.7馏程 关键用于检验药品纯杂程度，对对应品种应要求范围。
1.5.8相对密度 通常见于液体药品，对于液体原料药，其数值有效数应大于三位，并应按药典附录条件测定。
1.5.9折光率 对于液体药品，尤其是植物精油，利用折光率数值能够区分不一样油类。测定时应按药典要求温度（或各该药品项下要求温度）。
1.5.10粘度 粘度是指流体对流动阻抗能力。用平氏粘度计测定，应统计测定温度，毛细管内径，通常控制流出时间约100秒，统计并计算测得值，单位（pa.s或mpa.s）。所用粘度计均应经计量部门检定，并取得该支（台）粘度计常数K（或K′），在研究资料中写明。
1.5.11碘值、酸值、皂化值、羟值等在研制新药时应取精制样品测定。测定方法和操作中注意事项参考中国药典现行版和《中国药品检验标准操作规范》，如试验操作和药典方法有不一样之处，要具体列出检验方法并说明理由，所订程度则依据试制样品测定结果而定。
在药品性状（包含以上各项物理常数）研究中应查阅中国外现行版药典及其它参考文件数值作比较。
2．判别 原料药判别试验，要求专属性强，灵敏度高、反复性好，操作简便方法，常见有以下三类：
2.1化学反应 选择功效团专属化学反应。包含显色反应、沉淀反应、盐类离子反应等。
2.2色谱法 包含GC法、HPLC法保留时间及TLC法RF值及颜色等。
2.3光谱法 常见有红外吸收光谱法，可和药典委员会编《药品红外光谱集》标准图谱对照，也可用对照品同时测定，并附该药品标准红外图谱复印件及测定图谱。测定时应统计仪器型号和测定方法。紫外吸收光谱在判别试验中也常见，应要求在指定溶剂中最大吸收波长，必需时，要求最小吸收波长；或要求多个最大吸收波优点吸收度比值或特定波优点吸收度，以提升判别专属性。
判别试验应说明反应原理，尤其在研究结构相同系列药品时，应注意和可能存在结构相同化合物区分，并要试验验证。对光学异构体药品判别，应含有专属性。
对部分特殊品种用以上三类方法尚不能判别确证时，可用其它方法，如用X射线粉末衍射判别矿物药等。
3．检验 检验项目应考虑有效性、纯度要求和安全性三方面。药品按既定工艺生产和正常贮藏过程可能产生需要控制杂质，所以要经质量研究，结合实际制订能真实反应药品质量杂质控制项目，以确保药品安全有效。
原料药品中所含杂质包含工艺杂质、降解物、异构体和残留溶剂等。
3.1通常杂质检验 如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，均按现行版中国药典方法，但要说明用是第几法，并说明采取方法原因和试验中产生现象及处理措施。操作中注意事项可参考《中国药品检验标准操作规范》。对通常杂质除订出程度外，试制产品在检验时应配制不一样浓度系列对照液，考察多批数据，确定所含杂质范围。
3.2相关物质 关键是在生产过程中带入原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。对药品纯度要求，应基于安全性和GMP两方面考虑，所以，许可含限定量无害或毒性极低共存物，但对有毒杂质测定严格控制。毒性杂质确实定关键依据安全性试验资料或文件资料。当某杂质和已知毒性杂质结构相同，但又无法分离时，亦被认为是毒性杂质，对毒性杂质应搞清结构，并严格控制含量程度。
相关物质检验通常采取色谱法，可依据相关物质性质选择专属性好，灵敏度高薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱法等，有时也可采取呈色反应等方法。
色谱法是作为相关物质检验首选方法。薄层色谱法设备简单，操作简便，但分离效果较差，影响重现性、精密度原因较多，所以可用作通常相关物质检验。气相色谱法可用于检验挥发性杂质，残留溶剂等，部分不挥发性物质也可用于衍生化试剂制备成挥发发性衍生物后进行测定。还有纸色谱法、柱色谱法和电泳法等，因为操作时间长，分离效果差，所以采取不多。毛细管电泳法分离性能高，也可采取。各色谱法均应按现行版中国药典附录《色谱法》要求和《中国药品检验标准操作规范》要求进行研究。
在用色谱法检验相关物质时，首先应按药典附录要求考察系统适用性试验。常见以下多个方法进行方法考察：
3.2.1如能取得已知杂质作对照，可在原料中加入适量，证实能达成分离。
3.2.2如杂质未知，或不能取得杂质作对照，则可用含杂质样品（或未经精制粗品原料）进行试验，证实能达成分离。
3.2.3也可用已精制原料药经光照或温度、湿度等影响或经酸、碱加热分解、氧化后样后进行试验，证实能达成分离。
以上三种考察方法并可和其它方法作比较，以决定方法选择。
用色谱法检验相关物质时，应优选分离条件，并附代表性图谱，图谱中应标明各成份位置，TLC法应有实物照片，注明各斑点RF值，应有检出限（TLC法为最小点样显示量，HPLC法通常为相当峰高三倍于基线噪音时注入供试品量）、线性范围、精密度、正确度、测定溶液稳定性等研究资料。
高效液相色谱法作杂质检验，也可和含量测定同时进行，所用色谱柱首先考察通用柱（十八烷基硅烷键合硅胶，硅胶，及辛基硅烷键合硅胶）。如分离不好，可选择其它柱，但应附试验数据，说明理由。如经对比，必需用指定牌号色谱柱或填充剂，则应注明。应采取价廉易得流动相；如需用少许酸碱调整流动相pH值，应明确要求pH值及范围。检测器则首选UV-可见光检测器。HPLC法用于测定杂质含量时，参考现行版药典附录要求并依据条件和可能选择（1）杂质对照法；（2）加校正因子本身对照法；（3）不加校正因子本身对照法。因为不一样物质响应因子可能不一样，所以，尽可能采取（1）、（2）法。
气相色谱法常见固定相为SE系列、OV系列、PEG系列等。担体首选白色并经酸洗后硅烷化担体。如试用不适宜时，可选择其它固定相和担体。检测器首选氢火焰离子化检测器。
如单凭色谱法检验杂质尚欠充足时，对一、二类新药在研究阶段可用联机技术，如HPLC／UV二极管陈列，HPLC／MS或说GC／MS对待测定杂质进行定性和定量分析。
相关物质限量，如分离出有多个杂质峰（或点）可考虑定总杂质程度并定单个杂质程度；或定已知杂质程度、未知杂质程度和总杂质程度。计算方法可采取杂质对照品法、加校正因子本身对照法、不加校正因子本身对照法或依据不一样杂质采取不一样方法。
3.2.4有机溶剂残留量，基于一些有机溶剂含有致癌、致突变性质，应避免或限制作用。假如生产工艺中使用了应避免使用苯、四氯化碳、1，2‐二氯乙烷、1，1‐二氯乙烯、1，1，1‐三氯乙烷和应限制使用乙腈、氯仿、甲苯、吡啶等溶剂，则在成品中要作检验。采取气相色谱法，对沸点低溶剂可用顶空进样，沸点高溶剂可用溶液进样。
3.2.5晶型 很多药品含有多晶型，不一样晶型物质，物理性质不一样，不一样晶型可对生物利用度和稳定性有影响，如已确知研制药品含有多晶型时，则应作晶型检验。可用测熔点、红外吸收光谱、X‐射线粉末衍射，热分析等方法进行检验。应要求有效晶型，并对无效晶型进行控制，如甲苯咪唑中A晶型检验。
3.2.6粒度 用于制备固体制剂或混悬剂难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性全部有较大影响，必需时需测定粒度，检验原料药粒度分布，并要求程度。
3.2.7溶液颜色和澄清度、溶液pH值 这是原料药固有性质，应作此项检验，尤其是制备注射液原料药更应做检验。
3.2.8干燥失重和水分 测定方法和操作注意事项参考中国药典现行版和《中国药品检验标准操作规范》。含结晶水药品，其水份应定有高、低限；遇热易变色破坏或分解药品宜采取卡尔-费休氏水份测定法或用减压干燥法测定。
3.2.9异构体 此项检验有时称异构体百分比或顺（反）式异构体。因为不一样异构体含有不一样药效或生物有效性，所以，须作不一样异构体检验。如中国药典氨甲环酸中检验顺式异构体。
3.2.10依据研究品种具体情况和工艺和贮藏过程发生改变，有针对性地设检验项目。如含氟化合物中检验含氟量；聚合物检验平均分子量。又如甲丙氨酯中检验氰化物；维生素E中检验生育酚；盐酸去氧肾上腺素中检验酮体。
3.2.11抗生素类药品或供注射用原料药，必需时检验异常毒性、热源、降压物质、无菌等项。
4．含量测定 凡用理化方法测定药品含量称“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价，称为“效价测定”。
化学原料药品含量测定是评价药品质量关键指标之一，所以要考虑测定结果反复性和精密度。原料药要求纯度高，程度严格。假如杂质可严格控制，则可着重于测定方法正确性。通常首选容量分析法。在方法叙述中要强调供试品取样量应满足滴定精度要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定影响，可采取空白试验校正；方法中应有计算用每1ml滴定液相当待测物换算因子，也可考虑用仪器方法确定终点。测定方法中应依次正确叙述每一操作步骤，统一采取中国药典用术语，并尽可能采取附录中收载多种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等。如必需另法配制或操作要尤其注意时，应在方法中说明。一、二类新药，应列出滴定曲线，指示剂终点变色依据。
原料药含量测定，通常少用紫外光光度法，必需时，可用对照品同时测定进行比较计算，以降低不一样仪器测定误差，采取吸收系数法时，应给出E值，如此值小于100通常不宜采取。
高效液相色谱法或气相色谱法 气相色谱法用于含有一定挥发性原料药，高效液相色谱法和气相色谱法一样含有良好分离效果。关键用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其它测定方法原料药含量测定。所用对照品必需含有纯度高，易于制备和性质稳定等条件。内标物质应选易得并不得对测定产生干扰化学物质。所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶，如经试用不适宜后，再选择用其它填充剂，流动相首选甲醇-水系统，用少许酸碱调整流动相，或对流动相中pH敏感品种，其流动相pH值必需明确要求。应有“色谱条件和系统适用性试验”要求，所订理论板数和分离度数值均指符合检测最低要求。
研究含量测定方法时，应附有①代表性图谱，显示其专属性，标明各成份峰及分离度，②测定线性，即用信号或响应对浓度曲线或用最小二乘法计算回归方程；相关系数及Y载距；回归线性斜率和方差，附回归曲线；最少用五份浓度测定。
质量研究中方法验证，可参考中国药典相关附录。
5．其它 在质量标准中要求类别、剂量等内容，在质量标准起草说明中加以说明。
二、原料药质量标准制订
依据质量研究各项目，并依据试制品连续三批以上实测具体结果，逐项列入质量标准中。项目及程度选择应在起草说明中给予说明。
1．药品名称（汉字名，汉语拼音，英文名），其中英文名采取INN名。
2．有机药品结构式。
以上两项可参考国家药典委员会编写《国家药品标准工作手册》第三版（1998年10月）中相关要求制订。
3．分子式和分子量 凡组成明确单一化合物，和主成份已明确多组分抗生素，均应列出分子式。有机化合物分子式中元素符合按国际通例，除C排在首位，H排在第二位外，其它元素（包含金属元素）均应按元素符合英文字母次序排列，原子数写在该元素符号右下侧；有结晶水，将结晶水写在后面，并用圆点隔开。生物碱或有机碱盐，则将碱基部分放在前，以后面是酸，二者之间用圆点隔开，如有结晶水，则放在最终，也在二者之间用圆点隔开。
分子量按最新国际原子量表计算，最终数值书写小数点后第二位；前加空格和分子式隔开。
混合物或组分不定者，通常不列分子式和分子量。
4．起源 有机药品化学命名，和含量（或效价）程度要求。
化学合成药，或检测方法完善能够确保其质量单一提取物，能够不写明起源，而用化学命名替换，应依据中国化学会编《化学命名标准》最新版本命名。命名母体选定应尽可能和CA系统一致。功效团、替换基或母体命名在《化学命名标准》中未收载时，可查阅《英汉化学化工词汇》最新版本。如系动、植物提取物，需要控制原料起源者，或对质量特殊要求，必需指定起源者，或组分复杂，不完全清楚，且无含量测定方法者，或组分不恒定混合物等，均要写出符合实