制剂制备工艺研究指导原则模板.doc
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1、制剂制备工艺研究指导标准(讨论稿)药品必需制成适宜剂型,才能用于临床。若剂型选择不妥,处方工艺设计不合理,不仅影响产品理化特征(如外观、溶出度、稳定性),而且可能降低生物利用度和临床疗效。所以,正确选择剂型,设计合理处方和工艺,满足不一样给药路径需要,提升产品质量,此项工作在新药研究和开发中占有十分关键地位。 为了确保药品产品安全有效,质量稳定,选择最好剂型,设计合理处方和工艺,规范制剂研制程序,特制订本指导标准。 本指导标准,适适用于常规制剂,特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参考实施。 一、剂型选择依据 研究任何一个剂型,首先要说明选择该剂型依据,有何优点或特点。同时要说明该剂型中国外研究情
2、况,并提供中国外文件资料。 二、处方前工作 在处方设计前应查阅相关文件资料,或进行必需试验研究工作。 (一)掌握主药分子结构、药品色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质,尤其要了解热、湿及光对药品稳定性影响。同时对所用辅料也应掌握其理化特征,为处方设计和工艺研究提供科学依据。 (二)主药和辅料相互作用研究:一类新药应进行主药和辅料相互作用研究,其它类新药必需时也能够进行此项研究。以口服固体制剂为例,具体试验方法以下:可选若干种辅料,如辅料用量较大(如赋形剂、填充剂、稀释剂等)可用主药:辅料=1:5百分比混合,若用量较小(如润滑剂),则用主药:辅
3、料=20:1百分比混合,取一定量,照药品稳定性指导标准中影响原因试验方法,分别在强光(4500500LX)、高温(60)、高湿(相对湿度905%)条件下放置10天,用HPLC或其它适宜方法检验含量及相关物质放置前后有没有改变,同时观察外观色泽等药品性状改变。必需时,可用纯原料做平行对照试验,以区分是原料本身改变还是辅料影响,有条件地方可用差热分析等方法进行试验,以判定主药和辅料是否发生相互作用,依据试验结果,选择和主药没有相互作用辅料,用于处方研究。 三、处方筛选和工艺研究 (一)如研究制剂系中国外已生产并在临床上使用品种,而采取处方和已经有品种主药、辅料种类及用量完全一致,并能提供已经有品种
4、处方可靠资料,则可不进行处方筛选研究。一样如制备工艺和已经有品种完全一致,并能提供有效证实,也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同,而用量不一样,则应进行处方筛选。凡自行设计处方和工艺均应进行处方筛选和工艺研究。 (二)辅料选择 1辅料选择通常要求:辅料是主药外一切辅料总称,是药品制剂关键组成部分,应依据剂型或制剂成型和基础性能及给药路径需要选择适宜辅料,比如小剂量片剂,关键选择填充料或稀释剂,方便制成合适大小片剂,便于病人服用;对部分难溶性药品片剂,除通常成型辅料外,关键应考虑加入很好崩解剂或表面活性剂;凝胶剂则应选择能形成凝胶辅料。另外,还应考虑辅料不应和主药发生相互作用,不影响制剂含
5、量测定等原因。 2辅料起源:制剂处方中使用辅料,标准上应使用国家标准(即中国药典、部颁标准、局颁标准)、地方标准收载品种及同意进口辅料;对制剂中习惯使用辅料,应提供依据并制订对应质量标准;对国外药典收载及国外制剂中已经使用辅料,特殊需要而且用量不大,应提供国外药典资料、国外制剂中使用依据及相关质量标准和检验结果;对食品添加剂(如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂),应提供质量标准及使用依据。改变给药路径辅料,应制订对应质量标准。凡中国外未使用过辅料,应按新辅料申报。化学试剂,不得作药用辅料。 (三)处方筛选和工艺研究过程 依据查阅资料及试验所得到原辅料性质,并考察辅料是否对主药含量及相关物质测定
6、存在干扰,结合剂型特点,最少设计3种以上处方和工艺操作,进行小样试制。处方包含主药和符合剂型要求各类辅料,如片剂,则应有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。工艺操作通常包含粉碎、过筛、混合、配制、干燥、成型等过程,尤其是注意温度、转速、时间等操作条件,小剂量药品应采取特殊方法使混合均匀。制剂处方筛选和工艺研究,在进行预试验基础上,能够采取比较法,也可用正交设计、均一设计或其它适宜方法。依据不一样剂型,选择合理评价项目,通常包含制剂基础性能评价和稳定性评价两部分。 1制剂基础性能评价:例举多个经典剂型评价项目,其它剂型可参考应用。 剂型 制剂基础性能评价项目 片剂 外观、硬度、溶出度或释放度,流动
7、性(片重差异), 可压性 胶囊剂 外观、内容物流动性(装量差异)、溶出度或释放度 颗粒剂 性状、粒度、溶化性 注射剂 外观、色泽、澄明度、pH 滴眼剂 溶液型:性状、澄明度、pH 混悬型:沉降体积比、粒度 软膏剂 性状、均匀性、分层现象(如乳膏剂) 口服溶液 性状、色泽、澄清度、pH 透皮贴剂 性状、透皮速率、释放度、粘着性 其它剂型 参考上述要求制订合理评价项目 除性状外,均应提供具体数据。 2制剂稳定性评价和包装材料选择 对经过制剂基础项目考察合格样品,选择两种以上进行制剂影响原因考察,关键考察项目如含量、相关物质及外观改变情况,具体试验方法参看药品稳定性指导标准。样品分别在强光(4500
8、500LX)、高温(60)、高湿(相对湿度905%)条件下考察5天,若考察项目能够区分制剂处方优劣,就不再进行试验,若不能区分,则继续进行5天累计10天考察,必需时还可合适提升温度或延长试验时间,不宜采取60高温或905%相对湿度品种,可用40或相对湿度755%条件。对于易水解水溶液制剂(如注射液),还应研究不一样pH影响。易氧化品种,应探讨是否通氮气或加抗氧剂等条件改变。总而言之要依据品种剂型性能不一样,设计必需影响原因试验,选择出稳定制剂处方。 依据本项研究结果,对光敏感制剂应采取避光包装,对易吸湿产品则应用防潮包装,对不耐高温产品除严密包装外应低温或阴凉处贮存。 四、放大试验和初步质量评
9、价 经过小试而确定制剂处方和制备工艺条件后,应放大试验(如片剂10000片左右,胶囊剂10000粒左右),并对放大产品根据制订质量标准进行全方面质量评价后,才能用于临床研究。 五、申报资料要求 剂型选择依据整理于综述资料第1项中。其它资料应整理总结于药学资料第1项中,即制剂处方和工艺研究资料及文件资料。 (一)完整处方 完整处方应包含原辅料名称、数量、产品规格。数量以1000个剂量单位计,如1000片,同时要说明各辅料在处方中作用。 (二)制剂工艺和工艺步骤图 应写明具体制备过程和操作步骤,画出步骤图,并应说明使用设备情况,制备工艺过程应和大生产一致。 (三)处方依据、处方筛选和工艺研究过程
10、按前述第二和第三项所述要求整理,依据试验结果如实总结,应用试验方法、结果和结论,能够用图表说明。尤其是制剂基础性能和稳定性应将结果见表,经过放大试验处方和工艺能够整理在本项目内。 (四)原辅料质量标准及生产厂家。 (五)参考文件资料。制剂质量研究及质量标准制订指导标准(讨论稿)(-08-16) 一、药品制剂质量研究 因为制剂剂型很多,在研究新药制剂时,应遵照药典对应制剂通则要求及制剂特征要求。本标准关键对口服固体制剂通则及注射剂进行讨论。 1性状 制剂性状项下,应依次描述样品外形和颜色,如片剂是什么颜色压制片,或包衣片(包薄膜衣或糖衣),除去包衣后,片芯颜色,片子形状,如异形片(长条形,椭圆形
11、,三角形等)也应描述,片面有没有印字或刻痕或有商标识号等也应如实记述。胶囊剂内容物颜色、形状,是否有粘连,结块等均应记述。注射液通常应为澄明液体(水溶液),但也有混悬液或粘稠性溶液,全部要尤其描述清楚,对注射液颜色应依据颜色色号对应描述,以黄色标准比色液为基础,浅于1号或稀释一倍1号为“无色”,浅于2号为“几乎无色”,浅于4号为“微黄色”,浅于6号为淡黄色,浅于8号为“黄色”。贮藏过程如性状有改变,应给予说明。 2判别 制剂判别试验,其方法要求同原料药,所以除尽可能采和和原料药相同方法外,还应注意: 因为多数制剂中均加有辅料,不宜用原料药性状项下物理常数作为判别,也不宜直接用红外吸收光谱作为判
12、别,必需时应增订能和同类药或化学结构近似药品相区分判别试验。 有些制剂主药含量甚微,必需采取灵敏度较高,专属性较强,操作较简便方法,如薄层色谱法等。 因为制剂中辅料干扰,应分离除去。常见方法是用溶剂将主药提取出来后,除去溶剂,残留物照原料项下判别。 因为制剂含量测定采取紫外分光光度法,可用含量测定最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作判别。采取气相色谱法或高效液相色谱法测定含量时,也能够其保留时间作为判别。 对异构体药品应有专属性强判别试验。 制剂判别试验如采取原料药项下判别时,其文字叙述应依据不一样剂型怎样除去辅料进行描述。 3检验 多种制剂检验项目,除应符合对应制剂通则中共性要求外
13、,还应依据其特征、工艺及稳定性考察,制订其它项目,如口服固体制剂(以片剂、胶囊剂为主)应制订含量均匀度,溶出度,释放度,相关物质(或已知杂质)等检验。注射剂应制订pH值、颜色(或溶液颜色),相关物质(或已知杂质)、注射用粉剂或冻干品干燥失重或水分,大输液重金属和不溶性微粒等检验。 含量均匀度 含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉剂等制剂中每片(个)含量偏离标示量程度。 中国药典对含量均匀度应用指导标准是: ()关键适适用于规格含量小于10mg(含10mg)品种。 ()用于单个制剂(片、个或支)主药含量少,辅料较多且难混匀(主药含量在5以下)品种。 ()用于抢救、毒剧药品或安全范
14、围小品种。 ()关键适适用于口服固体制剂品种。 除另有要求外,测定时取样数量,和当含量测定和含量均匀度所用方法不一样时校正,和测定结果判定,均按现行版中国药典附录要求。在研制新药时应将含量均匀度测定方法和每份测定结果列出,并计算出A+1.80S值,如要复试样品,还应计算出A+1.45S值。 溶出度 溶出度系指药品从片剂或胶囊剂等固体制剂在要求溶液、时间等条件下溶出度程度以相当于标示量百分率表示。它是评价药品制剂质量一个内在指标,是一个模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出体外试验法。中国药典对溶出度应用指导标准是: ()关键用于难溶性药品品种,通常指在水中微溶或不溶。 ()用于因制剂处方和生产工
15、艺造成临床疗效不稳定品种和诊疗量和中毒量相靠近口服固体制剂(包含易溶性药品),对后一个情况应控制两点溶出量(第一点不应溶出过多)。 ()检测方法选择:转蓝法,以100转分钟为主;桨法,以50转分钟为主。溶出量通常为45分钟达70,第三法用于规格小品种。 ()溶出介质应以水、0.1molL盐酸、缓冲液(pH值38为主);若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇等或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠(0.5以下),应有文件数据,并尽可能选择低浓度,必需时应和生物利用度比对。 溶出度测定中首先应按要求对仪器进行校正,然后对研究制剂溶出度测定进行方法学研究,如选择转速,介质。取样时间,取样点等。待以上条件确定后
16、还应在该测定条件下线性范围,溶液稳定性等进行考察:如是胶囊剂,空心胶囊影响也应考察。在研究新药制剂时,不管主药是否易溶于水,或是分散片,在工艺研究中均应对溶出情况进行考察,方便改善工艺。主药易溶于水品种,如制剂过程不改变溶解性能,溶出度项目不一定订入标准中。如是仿制药,应和被仿制制剂进行溶出度比较。 除另有要求外,测定时取样数量和对测定结果判定均按现行版中国药典附录要求进行。对研究新药制剂应将测定方法,每份测定结果列出。测定中除按要求条件外,应注意介质脱氧、温度控制,及取样位置等操作,在使用桨法时因为样品位置不如转蓝法固定,使检验结果可能产生较大差异,必需时进行两种方法比较。 溶出度均一性试验
17、在要求取样点之前点及小剂量制剂可能变异系数稍大,所以均一性试验应在要求取样点时测试。 崩解时限 崩解系指固体制剂在检验时限内全部崩解溶散或成碎粒,除不溶性包衣材料或破碎胶囊壳外,应经过筛网。崩解时限关键用于易溶性药品压制片、薄膜衣片、胶囊或滴丸剂及肠溶衣制剂品种。崩解时限检验中飘浮制剂应尽可能改用溶出度测定法测定。对糖衣片崩解时限宜提升要求。 崩解时限检验时记述应包含介质,是否加档板,具体崩解时间。(不能笼统不超出要求时限)。 释放度 释放度系指口服药品从缓释制剂,控释制剂或肠溶制剂在要求溶液中释放速度和程度。用于控释和缓释制剂,按中国药典附录释放度第一法检验。用于肠溶制剂,按中国药典附录释放
18、度第二法检验。释放度检验所用介质,标准和溶出度相同,但控缓释制剂最少应测定三个时间点释放量。时间点确实定应以生物利用试验或相关文件资料为依据。 除另有要求外,取样数量和对测定结果判定均按现行版中国药典附录要求。试验操作中注意事项和相关要求均同溶出度项下,研究新药释放度应在试验条件下,有每片(粒)供试品在各个时间点测定数值,作为缓释、控释口服固体制剂,释放度是必订关键项目。 相关物质 制剂在工艺过程和贮藏过程均应对相关物质进行考察。在相关物质含义和检测方法均和原料药项下相同外,还应考察制剂过程相关物质增加情况。在经过制剂加工工艺假如相关物质增加或经稳定性试验结果制剂比原料药相关物质增加,则应在制
19、剂质量标准中作出要求。假如经过以上各项考察原料和制剂全部比较稳定,则相关物质检验在原料药项下作控制,制剂不一定再订此项。但有原料药本身不够稳定,制剂过程虽无显著增加相关物质,但放置过程如同原料一样会有改变,则在制剂中检验相关物质就很必需,如盐酸雷尼替丁及其制剂中相关物质检验。 制剂中相关物质检验方法基础同原料药。但要研究制剂辅料对相关物质检验干扰,并应设法排除干扰。 pH值 是注射剂必需控制项目。有品种对不一样pH值影响较大,其范围应从严控制。 注射液中不溶性微粒检验。 装量在100ml以上供静脉滴注用注射液,在澄明度检验符合要求后,再检验不溶性微粒。方法和程度要求均按中国药典附录。 有注射液
20、必需时要检验异常毒性,过敏试验、降压物质、热原,细菌内毒等项,方法均按中国药典附录,但热原剂量(即家兔体重每1kg注射多少)要经试验探索,或参考国外药典及相关文件。 微生物程度检验 在研究新药时对口服固体制剂均应作此项检验,应符合中国药典要求。 制剂工艺用了有毒机溶剂,应检验有机溶剂残留量。方法研究同原料药项下。 对于一类、二类供静脉注射新药。“处方”中如加有抗氧剂、络合剂、防腐剂等均应作定量测定。 4含量测定 药品制剂含量测定,要求采取方法具专属性和正确性,因为制剂含量程度较宽,可选择方法较多。 同原料药测定方法 当原料药含量测定方法不受制剂辅料干扰,制剂亦可用此法。 紫外分光光度法 此法操
21、作简便,检测灵敏,适用性广,可用于多种制剂含量测定,并同时可用于含量均匀度和溶出度测定,测定中常见吸收系数(E1Icm)计算,其值宜在100以上。但在应用双波长分光光度法等计算分光光度法时,宜用对照品,以校正测定波长和吸收度差值,以降低不一样仪器间误差。为提升检测结果正确度,应充足考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果干扰,可另选测定波长或增订相关物质检验。测定中应避免使用有毒,价贵有机溶剂。宜用水,多种缓冲液,稀酸,稀碱溶液作溶剂。 高效液相色谱法、气相色谱法 复方制剂或需经复杂分离除去相关物质和辅料干扰品种,或在判别,检验项未能有专属控制质量品种,能够采取高效液相色谱法或气相色谱法。方法
22、选择和要求同原料药。 比色法或荧光分光光度法 当制剂中主药含量很微或相关物质影响紫外分光光度法测定时,可考虑选择显色较灵敏,专属,稳定比色法或荧分光光度法。 制剂质量研究中各项检测方法验证,可参考中国药典相关附录。 5其它 在质量标准中要求类别、规格、贮藏等项。 二、制剂质量标准制订 依据质量研究各项目,并依据试制品连续三批以上实测具体结果,逐项列入质量标准中,项目及程度选择应在起草说明中给予说明。 1药品名称 汉字名 原料药名列于前,剂型名列于其后。如有说明剂型或用途等用词,则列于原料药名之前。 ()原料药名要采取所用原料药全称。 ()如因制剂工艺原因,需要将所用原料药加酸或碱成盐后制成制剂
23、,则所用原料药名应视其含量程度、含量测定和规格项下所采取表示形式而有所区分。 ()复方制剂命名可采取主药加剂型,在药名前加复方;或以多个药名简缩加剂型命名。 汉语拼音 英文名 原料药名在前,剂型名在后;有形容词,写在名词之前;要注意剂型单、复数。每个字第一个字母要大写,其它为小写,但前置词一律小写。 2起源和含量程度 起源 注射剂需写明简明起源,有时还应简述制法。单方制剂通常不列处方,对加有稳定剂或附加剂,应注明。 含量程度 化学药制剂含量,通常均根据其原料药分子式进行计算;有品种,因为用药剂量或习惯原因,也有按无水物或按有效盐基或有效物质进行计算。抗生素类制剂,通常均按其有效部分进行计算。
24、相关含量程度叙述 ()通常均按标示量计算 ()当标准中列有“处方”或未列“规格”时,则要求其百分浓度或每一单元制品中含有量范围。 ()粉针剂 按“装量差异”项下平均装量计算,有抗生素粉针还订有纯度要求。 含量程度范围,应依据剂型、主药含量多少,原料药含量程度、制剂测定方法和稳定性等综合原因制订,通常为标示量95.0105.0。 3处方 单方制剂质量标准中通常不列“处方”,复方制剂中每一有效组分,有时并不能完全由含量测定项下方法给予控制,所以在质量标准中列“处方”,(同时略去“规格”)以利于确保制剂质量。如复方注射液,有不一样装量,不能用一个处方固定时,则不列“处方”,保留“规格”。 处方中应列
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