异相体系中低分子量壳聚糖的制备毕业论文.doc
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1、青岛科技大学本科毕业设计(论文)1. 绪论1.1引言甲壳素又名甲壳质、几丁质,是地球上除蛋白质外数量最大的含氮天然有机化合物1,是存在于自然界中唯一一种带阳离子且能生物降解的高分子材料2-3。据估计,甲壳素的贮藏量是纤维素的三分之一,是一种极具潜在实用价值,可再生利用的自然资源。人体内虽然不含有甲壳素和壳聚糖,但是却含有甲壳素酶和壳聚糖酶,所以人体能降解甲壳素和壳聚糖1,4。甲壳素广泛存在于海洋节肢动物,如虾、蟹的甲壳之中,也存在于菌类、昆虫类、藻类细胞膜和高等植物的细胞壁中,其分布极其广泛。虽然甲壳素在自然界的存在量巨大,然而直到1811年,才被法国研究自然科学史的Braconnot发现。1
2、823年,另一位法国科学家Odier从昆虫的甲壳中分离出同样的物质,命名为chitin(甲壳素)。1859年,法国人C.Rouget将甲壳素浸泡在浓KOH溶液中煮沸,取出洗净后发现其可溶于有机酸中;1894年,F.Hoppe-Seiler将这种脱掉了部分乙酰基的甲壳素命名为Chitosan,即为“壳聚糖”。从1811年发现甲壳素到1859年发现壳聚糖,直到1910年的100年间,全世界仅有不到20篇有关甲壳素和壳聚糖的论文发表,开创性的工作大多由法国人完成。中国是1952年开展甲壳素研究的,1954年第一篇研究报告发表。1958年国内首先将可溶性甲壳质作为印染助剂应用于印染工业。后来研究工作一
3、度停止,直到20世纪80年代中期,国内逐渐开始加大对甲壳素、壳聚糖研究工作的宣传力度,影响较大的有1983年谢雅明5和1984年严俊的文章,较为详细的综述了壳聚糖的有关性质与应用,对中国的甲壳素研究热潮起到了推动作用。“十一五”期间,科学技术部发布了“高靶向缓释纳米医药制剂研发”、“纳米生物材料研发”、“纳米生物器件研发”和“新型海洋生物制品研究开发”重点项目申请指南,甲壳素和壳聚糖在这些方面的应用受到了高度关注。我国对甲壳素和壳聚糖的研究多年以来取得了蓬勃的发展,已成为世界上甲壳素和壳聚糖生产量最大的国家,但是长久以来仅用于出口国外,在深加工和研制开发新产品上,和国外相比仍有很大的差距。1.
4、2壳聚糖的理化性质1.2.1壳聚糖的结构甲壳素是一种天然高分子化合物,属于碳水化合物中的多糖。其化学名称为-(1,4)-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖,是N-乙酰氨基葡萄糖通过-(1,4)糖苷键缩合而成的,其结构式如图1-1。图1-1: 甲壳素的结构Fig.1-1: The structure of chitosan壳聚糖是甲壳素的N-脱乙酰基产物,是甲壳素最重要的衍生物,化学名称是-(1,4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖,其结构式如图1-2。 图1-2:壳聚糖的结构Fig.1-2: The structure of chitosan天然甲壳素分子中约有12.5%的氨基没有N-乙酰化,
5、在用酸、碱分离,提取时,又有一些N-乙酰基被脱除,因此我们通常制备的甲壳素,实际上已被脱除了15% - 20%的N-乙酰基。一般而言,甲壳素的N-乙酰基脱去55%以上的就可称之为壳聚糖。作为工业品的壳聚糖,N-脱乙酰度在70%以上。根据脱乙酰度的不同,壳聚糖又被划分为低脱乙酰度壳聚糖(N-脱乙酰度为55%-70%)、中脱乙酰度壳聚糖(70%-85%)、高脱乙酰度壳聚糖(85%-95%)、超高脱乙酰度壳聚糖(95%-100%)6。1.2.2壳聚糖的物理性质甲壳素是白色或灰白色无定型、半透明固体,溶解性极差,不溶于水、稀酸、稀碱及绝大部分溶剂,仅溶于纯甲酸、甲磺酸、二氯乙酸、六氟异丙醇、六氟丙酮这
6、些溶剂以及5%氯化锂/二甲基乙酰胺(或N-甲基-2-吡咯烷酮)、1,2-二氯乙烷/三氯乙酸(重量比6.5:3.6)等混合溶剂体系7。壳聚糖外观为白色或灰白色,略有珍珠光泽,呈半透明的片状固体,不溶于水和碱溶液,可溶于稀的盐酸、硝酸等无机酸和大多数有机酸。在酸性溶液中,壳聚糖分子链上氨基的氮原子上具有一对未共用的电子,致使氨基呈现弱碱性,能从溶液中结合一个氢离子,从而使壳聚糖成为带正电荷的聚电解质(实际上可看作是一种高分子盐),其分子间和分子内的氢键被破坏而溶于水中。因此,实际上不是壳聚糖溶于酸中,而是带正电荷的壳聚糖聚电解质溶于水中。在稀酸中,壳聚糖的主链也会缓慢水解,致使其黏度和分子量的降低
7、,因此壳聚糖溶液要求现用现配。影响壳聚糖溶解性的因素主要有:壳聚糖的脱乙酰度、相对分子质量和酸性介质的种类。脱乙酰度越高,分子链上的游离氨基越多,离子化强度越高,也就越易溶于水;反之,脱乙酰度越低,溶解度越小。 壳聚糖因原料不同和制备方法不同,相对分子质量从数十万到数百万不等,壳聚糖分子在分子内和分子间形成许多强弱不同的氢键,使分子链彼此缠绕在一起且比较僵硬。相对分子质量越大,缠绕越厉害,溶解度越小。另外,相对分子质量不但影响其溶解性,也影响一些特殊性质如液晶性、流变性和成膜性等。壳聚糖溶于一些有机酸和低浓度的无机酸,但不溶于稀硫酸、稀磷酸,如果把壳聚糖与稀酸的作用看成是形成了一种高分子盐,那
8、么,有的盐能溶于水,有的盐就不能溶于水。另外,壳聚糖具有缩醛结构,在酸性环境中可发生降解,导致溶液黏度降低,如果加入甲醇、乙醇、丙酮等,可延缓其黏度降低,尤以乙醇的作用明显。加热和搅拌能促进壳聚糖的溶解和降解,如果温度高,时间长,酸浓度大,搅拌太激烈,则壳聚糖分子链降解更厉害。总的来说,溶解性差、难于找到合适的溶剂,是限制甲壳素和壳聚糖应用的主要原因。 1.2.3壳聚糖的化学性质1.2.3.1 酰化 甲壳素和壳聚糖可与多种有机酸的衍生物如酸酐、酰卤(主要是酰氯) 等反应,导入不同相对分子量的脂肪族或芳香族酰基。壳聚糖分子链的糖残基上既有羟基,又有氨基,因此,酰化反应既可在羟基上发生,生成酯,也
9、可在氨基上发生,生成酰胺。酰化反应究竟先在哪个官能团上发生,与反应溶剂、酰化试剂的结构、催化剂、反应温度等因素有关。甲壳素分子内和分子间强大的氢键使结构特别紧密,酰化反应很难进行,一般要用酸酐作酰化试剂,相应的酸作反应介质,在催化剂催化并且在冷却下进行。壳聚糖分子结构中有很多氨基,破坏了一部分氢键,酰化反应比甲壳素要容易得多,一般不用催化剂,反应介质常用甲醇或乙醇。1.2.3.2 氧化 甲壳素和壳聚糖的每个糖残基上有两个羟基,壳聚糖的糖残基上还有一个氨基,都易被氧化剂氧化,氧化反应过程很复杂,氧化剂的种类不同,反应的pH值不同,氧化机理和氧化产物也不同,既可使C6-OH氧化成醛基或羧基,也可使
10、C3-OH氧化成羰基(成酮反应),还可能发生部分脱氨基或脱乙酰氨基,甚至破坏吡喃环及糖苷键。1.2.3.3 醚化 甲壳素和壳聚糖的羟基可与烃基化试剂发生反应生成醚,如甲基醚、乙基醚、苄基醚、羟乙基醚、羟丙基醚、氰乙基醚、羧甲基醚等。壳聚糖在碱性介质中与硫酸二甲酯反应生成甲基醚,产物主要是羟基取代,生成醚,也有少量氨基取代,生成N-甲基壳聚糖。如果用卤代烷与壳聚糖反应,则N-烷基化反应较多,O-烷基化次之,因此,若壳聚糖的氨基不加以保护,在醚化反应中首先发生的是N-烷基化。 1.2.3.4含氧无机酸酯化 甲壳素和壳聚糖的羟基,尤其是C6-OH,可与一些含氧无机酸(或其酸酐)发生酯化反应,这类反应
11、类似于纤维素的反应,如:生成硫酸酯、磷酸酯和硝酸酯都属于酯化反应。酯化反应的位置控制,在理论上是很有意义的。甲壳素是一种结构复杂的高分子化合物,结晶度高,分子量大,C6-OH和C3-OH的活性虽有不同,但差别不是很大,尤其是都不能在均相中反应,因此,酯化反应的位置较难控制。1.2.3.5 氨基取代衍生物 壳聚糖的氨基是一级氨基,具有一孤对电子,具有很强的亲核性,既能发生N-烷基化反应也能发生N-酰化反应。甲壳素的乙酰氨基的N上只有一个H,很稳定,但在一些强烈的条件下,也能发生取代反应。 N-烷基化:壳聚糖与卤代烷的O-烷基化反应时,首先发生的是N-烷基化,如壳聚糖与环氧衍生物的加成反应,得到的
12、是N-烷基化衍生物,这个反应的特点是同时引进了两个亲水性的羟基。壳聚糖与环氧丙醇反应,生成的产物引进了两个亲水性羟基,易溶于水。图1-3 壳聚糖的N-羟烷基化Fig.1-3 N-hydroxyalkylation of chitosan 希夫碱:壳聚糖在中性介质中很容易与芳香醛(或酮)、脂肪醛反应生成希夫碱。该反应可用于保护氨基,在羟基上进行各种反应,待反应结束后再脱掉保护基;另外,有一些特殊的醛形成的希夫碱,经氰硼化钠还原,可合成一些很有用的壳聚糖氨基取代衍生物。季铵盐化:壳聚糖分子链上有氨基,与季胺化试剂(如CH3I)反应可以一系列季胺盐。高分子季铵盐作为阳离子表面活性剂,金属离子的捕集剂
13、,离子交换剂,絮凝剂,抗菌素等,发挥了许多作用,近二十多年来,它又成为相转移催化反应的催化剂,引起更多的注意。1.2.3.6 螯合 甲壳素和壳聚糖的糖残基在C2上有一个乙酰氨基或氨基,在C3上有一个羟基,从构象上来看,平伏键这种特殊结构,使得它们对具有一定离子半径的一些金属离子在一定的pH值条件下具有螯合作用,尤其是壳聚糖,与金属离子的螯合更广泛一些,更具特色,甲壳素和壳聚糖是一类新的天然高分子螯合剂,而且无毒、无副作用。 甲壳素中氨基上乙酰基的存在,影响了对金属离子的螯合作用,所以甲壳素对金属离子的螯合作用都不如壳聚糖的螯合作用好。 1.2.3.7对酸的吸附壳聚糖的碱性由氨基葡萄糖残基上的氨
14、基决定。氨基氮原子上的未共用电子能结合溶液中的H+形成铵盐。许多无机酸、有机酸和酸性化合物,甚至两性化合物,都能被壳聚糖吸附结合。壳聚糖的吸附性可应用于食品、药品、生物制品的脱酸,避免用碱中和而增加盐分;或从溶液、发酵液中提取酸性化合物,如氨基酸、核苷酸、青霉素等。 在pH=4.5时,甲壳素是不吸附乙酸的,可用甲壳素处理食醋的杂质提高其质量而不会降低醋的酸度。除此之外,甲壳素也能在碱性缓冲溶液中通过形成氢键而吸收阴离子化合物。1.2.3.8 接枝共聚 甲壳素和壳聚糖分子链上的活性基团很多,可以进行接枝共聚反应,从而改进它们的性能,满足特殊的需要。甲壳素、壳聚糖的接枝共聚物,是以天然聚合物(多糖
15、链)为主链和以合成聚合物为侧链的半合成聚合物,兼具天然聚合物和合成聚合物的某些性质。接枝共聚反应一般有化学法、辐射法和机械三种,从反应机理来说,又可分为自由基引发接枝和离子引发接枝。 1.3分子量对壳聚糖性质的影响壳聚糖是一种大分子多糖,分子量通常在几十万左右,而低聚壳聚糖的分子链短、分子量下降。研究结果表明,壳聚糖的分子量对其物理、化学、生物性质均有很大影响,只有当分子量降到一定程度时,壳聚糖许多特殊功能才表现出来。1.3.1分子量对其物理性质的影响(1) 溶解性 壳聚糖分子链结构中含有大量氨基和羟基。相对分子质量越大,分子链缠绕越厉害,溶解度越小。低分子量壳聚糖分子内的氢键作用减弱,链长度
16、和分子构象的变化使壳聚糖在水溶液中的无序性增加,从而增大其溶解性。 (2) 液晶性 汪剑伟等人8研究发现:相对分子量越大,重复单元越多,分子构象持续长度越大,则临界浓度越低;三种壳聚糖在适当浓度的二氯乙酸溶液中都能呈现胆甾液晶相,随着相对分子量增大,平均螺距减小。 (3)流变性 王伟与徐德时9研究了壳聚糖分子量对其溶液流变性质的影响,结果表明在壳聚糖稀溶液中,其相对分子量变小,分子链变短,键之间的缠结减少,表现出更好的流动性。 (4)成膜性 壳聚糖具有良好的成膜性,广泛应用于生物医学工程中。韩宝芹等人10研究表明:壳聚糖膜的各种特性与其相对分子量有很大关系,高分子量的壳聚糖膜表面较为光滑,透光
17、性较好,但透气性、渗透性和生物降解性较差低相对分子量的壳聚糖膜表面较为粗糙,透气性、渗透性和生物降解性较好,但透光性较差。1.3.2分子量对其生理活性的影响(1)吸湿、保湿性壳聚糖分子中存在游离-OH和-NH2,具有良好的氢键成键性,可与介质中的H2O形成氢键,起到吸湿、保湿的作用。低聚壳聚糖的该性能较高分子量壳聚糖更优。夏文水和吴焱楠11研究了不同分子量低聚糖的保湿性、吸湿性。结果表明:平均分子量为1500和3000的壳聚糖具有优良的吸湿保湿性,其吸湿保湿性优于透明质酸、乳酸钠和甘油。(2)抗菌抑菌性 低分子量的壳聚糖对细菌、真菌感染的免疫力比高分子量的强,能更有效地抑制细菌生长,在抗菌抑菌
18、方面具有很好前景。杨冬芝等人12研究壳聚糖分子量(5103-1.08106)对大肠杆菌的影响时发现,随着分子量增加,壳聚糖抗菌活性先增加而后略有减弱,转折点在9.16104左右。 (3)降血脂性壳聚糖具有降血脂和降胆固醇作用,口服后能与胆酸盐及其它脂类物质结合,从而抑制它们在肠道的吸收并使其排出体外。额外的胆固醇在体内通过代谢转化成胆酸,以补偿被排掉的部分,从而减少体内胆固醇,降低血脂。由于壳聚糖不溶于水,高分子量的壳聚糖对胆酸盐的结合效率低,需要较大的口服剂量才能显示出降血脂效果。吴雁等人13将壳聚糖进行降解,得到了低分子量的水溶性壳聚糖,并进一步衍生化,其产物降血脂性能随之提高。(4)抗癌
19、活性壳聚糖具有强烈的吸附作用,能很好地被吸附在血管壁细胞的表面,使癌细胞失去载体,并加强人体免疫系统中的T细胞、B细胞、巨噬细胞、NKC(自然杀伤细胞)、CAKC(染色体畸变杀伤细胞)的功能,提高机体免疫力,从而杀灭癌细胞,抑制癌的复发。研究表明低聚壳聚糖能更有效抑制癌细胞的繁殖,抗癌抑癌作用更加显。1.4低分子量壳聚糖制备方法研究进展 壳聚糖分子量的大小对壳聚糖的很多物理化学性质尤其是壳聚糖的生理活性有着很大的影响,因此,如何高效、便捷地制备低聚壳聚糖,甚至根据需要制备所需分子量范围的壳聚糖成为人们研究的热点。目前,制备低聚壳聚糖的方法主要有化学降解法、物理降解法、生物降解法,联合降解法和真
20、菌提取法是近几年新发展起来的降解方法。1.4.1化学方法1.4.1.1酸法降解酸法降解壳聚糖是一种最基本和最简便的方法。降解反应的机理为:酸水解后生成H+,H+与壳聚糖分子中的游离-NH2相结合,致使壳聚糖分子内与分子间的氢键发生断裂,而且壳聚糖主链上的b-(1,4)糖苷键发生断裂,形成很多不同分子量的壳聚糖分子的片段,严重水解则大部分变成单糖。目前,酸降解法主要有盐酸水解法、磷酸水解法、乙酸水解法、氢氟酸水解法、亚硝酸水解法、浓硫酸水解法14和过醋酸水解法,另外还有三氯乙酸、过氧乙酸、甲酸法等。采用酸降解法价格便宜,操作简单,易于实现产业化。但是降解过程较难控制,得到的壳聚糖分子量不等,分离
21、纯化困难。虽然这种方法早已用于工业化生产,各种分子量范围的壳聚糖产品都能得到,但要得到特定分子量范围且具有较高收率的壳聚糖产品还是比较困难的,并且反应中所采用的大量浓酸会腐蚀反应设备,还会造成严重的环境污染。1.4.1.2氧化降解氧化降解法是近年来国内外研究最多的壳聚糖降解方法。目前报道的氧化降解法主要有过氧化氢降解法15、过硫酸钾降解法、亚硝酸盐降解法、过硼酸钠降解法、次氯酸钠降解法、臭氧降解法、二氧化氯和氯气降解法等。其中,过氧化氢氧化降解具有反应速度快、产率高、反应物无毒、易处理、成本低、对环境友好,易于实现工业化生产等优点,是目前研究和生产应用最多的一种降解方法。过氧化氢氧化降解壳聚糖
22、的机理为:H2O2 HO2- + H+H2O2 + HO2- HO+O2-+H2OHO和O2- 作用于壳聚糖主链上的b-(1,4)糖苷键,对壳聚糖具有强的氧化降解作用,并且此反应在酸性、中性及碱性条件下均可进行。在酸性溶液中,壳聚糖分子溶解,分子间与分子内的氢键断裂,分子伸展,整个分子上的基团对过氧化氢来说都是可及的,降解为均相反应,因而起始反应速度较非均相快。但并非酸度越强越好,这是因为在强酸体系中,壳聚糖上的大部分氨基与H+结合生成R-NH3+,形成缺电子的体系,而过氧化氢的氧化降解多发生在氨基未结H+的糖单元的b-(1,4)糖苷键上,降解到一定程度后,分子变小,自由氨基的数量大大减小,导
23、致后来降解困难。因而选取一定浓度的弱酸,使壳聚糖既可以溶解又不大量形成R-NH3+,就可以实现降解迅速、降解产物相对分子质量低的目标。反应温度是影响壳聚糖降解一个重要因素。整体来说,壳聚糖的过氧化氢氧化降解是一个吸热反应,升高温度有利于降解反应,但是随着温度的升高,产物的颜色也逐渐加深。在温度高于75后,长时间反应产物会出现褐色沉淀。这可能是氧化过度,糖环断裂所致。在过氧化氢氧化降解的方法中,壳聚糖的脱乙酰度越高,完全降解为水溶性产物的时间就越短,这是因为过氧化氢作用点只是近靠连有自由氨基糖环的-(1, 4)糖苷键。另外,反应时间、过氧化氢用量、反应介质及弱酸的浓度等都可对降解产物的分子量、色
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