本科毕业论文---质量源于设计(qbd)在工艺优化中的应用以vc中间体古龙酸为例.doc
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1、摘 要 【研究背景】2-酮基-L-古龙酸又叫古龙酸,是维生素C生产中重要的中间体,企业按照传统的生产工艺组织生产,最终检测产品质量来确认放行,但在实际生产中表现出来产品质量波动大,控制难度高,因此质量控制的理念必须更新,必须由“质量是生产出来”的向“质量源于设计”转变,也就是应该以QbD理念为指导,建立更为科学的控制策略。【研究目的】 本文研究分析了古龙酸提取工艺及质量控制的优化及改进,旨在提高工艺控制人员对 QbD 以及相关的设计空间和过程分析技术(PAT)的全面理解, 这些理念有助于理解重要生产工艺参数 , 从而提高产品质量的可控性,为成品质量提供坚实保证,真正实现 “ 质量可控,安全有效
2、 ” 的基本准则。 【研究方法】 本文通过现场调查、数据统计分析、 文献研究等方法,以古龙酸提炼工艺优化为实例,全面诠释了QbD 这个新理念在工艺优化中的应用。在研究过程中,通过充分理解QbD理念,灵活运用QbD 系统包含的风险评估、PAT (过程分析技术)和DoE (实验设计)等基本方法和工具,对生产工艺进行了深入的研究。 【研究结果】 QbD 理念应用于古龙酸提炼工艺优化过程中,使得工艺控制过程和最终质量之间构建了密切的关联,它将古龙酸提炼生产过程的每一个阶段进行了详细分析确认了关键质量属性CQAs、关键控制参数CPP,并建立了相应的控制策略,为我公司工艺控制人员对于质量控制水平提升提供了
3、参考。【研究结论】 应用 QbD 的目的就是要理解生产工艺要素 , 有效地控制生产过程 , 从而对产品质量提供高度保障。QbD 是一个很先进的理念,随着工业技术、信息技术、生物技术以及分析技术的不断进步,传统产品工艺存在优化的空间,使用多元数据分析,可以发现导致原辅料和工艺参数变化的主要干扰因素,通过减少和控制这些干扰因素,可实现生产工艺的持续改进。随着中国 API 和仿制药制造商不断进入全球市场,以及中国产业界大力推广和全球同步开发,中国的制药企业将会毫无疑问的从实施 QbD 概念和基于风险的药物开发生产中受益。 关键词: QbD ;工艺优化;CQAs; PAT ;古龙酸Applicatio
4、n of QBD in process optimizationVc intermediates Gulonic acid as an exzampleAbstract Study background 2-Keto-L-Gulonic Acid is also called Gulonic Acid, its a major intermediate used for manufacturing Ascorbic Acid. In general, a traditional production process is arranged and the final product relea
5、se is determined by finished product testing, but some disadvantage, such as great quality variation and control difference appear in this approach, so a new concept for quality control should be introduced to improve the control strategy, thats a change from Quality by Production to Quality by Desi
6、gn (QbD).Study purpose In this thesis, the optimization and improvement for Gulonic Acid extraction process and quality control is studied and analyzed, the aim is to increase the total understanding by process control employees for QbD, Design Space and PAT, these new concept will help to understan
7、d the Critical Process Parameters and further improve the control for product quality, finally ensure product quality and realized fully the principle of quality controllability, safety and effectiveness.Study method Based on the site investigation, data statistical analysis and literature study met
8、hod, and take a example of the process optimization for Gulonic Acid harvest, the QbD concept is fully interpreted in this process optimization. In the course of the study, through the full understanding of the QbD concept, flexibility in the use of risk assessment, including the PAT QbD system ( pr
9、ocess analytical technology ) and DoE ( design of experiment ) and other basic method and tool, studied the production process.Study results The QbD concept application for Gulonic Acid process optimization built a close connection between process control and final product quality, by this approach,
10、 the CAQs, CPP is determined and analyzed at the every stage of Gulonic Acid harvest process and control strategy is also established, these provide very valuable reference for process control employees. Study conclusion The purpose of QbD application is to understand production process factors and
11、control production process effectively, furthermore increase the high ensure of product quality. With the development of industry technology, information technology, biotechnology and analysis technology, as an advanced concept, QbD is used to optimize the control space in the traditional process, m
12、ultivariate data analysis facilitate to find the interfered factors which will lead to the raw material and process parameters variation, the realization of continuous improvement for process is obtained through reduce and control these interfered factors.With the Chinese API and generic drug manufa
13、cturers flood into global market and Chinese industry push strongly and develop concurrently, it is no doubt that Chinese pharmaceutical manufacturer will get profits from QbD concept and risk-based approach for pharmaceutical development.Key words: QbD, Process optimization, CQAs, PAT, Gulonic Acid
14、目录第一章 VC中间体古龙酸概述11.古龙酸的理化性质11.2古龙酸的功能与应用11.3古龙酸的生产工艺11.3.1古龙酸的制备21.3.2古龙酸的提取31.4 选题背景及研究意义5第二章 质量源于设计62.1 药品质量源于设计概念62.2 药品质量源于设计的组成72.3 QbD 的实施工具和研究方法72.4 药品质量源于设计的目的7第三章 古龙酸提取工艺介绍93. 古龙酸当前工艺过程93.1.1 超滤工艺过程93.1.2 离子交换过程103.1.3 纳滤过程113.1.4 减压浓缩过程113.1.5 结晶、离心过程12第四章 古龙酸提取工艺过程分析134.1目标产品质量概况134.2关键质量
15、属性(CQAs)134.2.1古龙酸关键质量属性144.3 评估影响CQAs的工艺步骤214.4 评估关键步骤的影响因素及影响性224.41超滤操作的影响因素及分析224.42交换操作的影响因素及分析234.43离心操作的影响因素及分析24第五章 古龙酸提炼控制研究255.1关键工艺参数分析255.2超滤过程控制策略(DOE)265.3连交过程控制策略(DOE)275.4结晶离心控制策略(DOE)295.4.1洗液最佳用量研究295.4.2洗脱最佳时间研究305.5优化工艺后的设计空间305.6工艺优化后的验证31第六章 研究结论33第七章 讨论34IV第一章 VC中间体古龙酸概述1.古龙酸的
16、理化性质古龙酸,化学名称为2-酮基-L-古龙酸,英文名2-keto-L-gulonic acid,分子式为C6H10O7,分子量194。作为一种有机弱酸,在常温下呈白色结晶,易溶于水、微溶于醇,味无臭、微酸;可与硝酸反应氧化生成草酸,并释放氮氧化物(NO和NO2);在硫酸的催化作用下,可与甲醇发生酯化反应,生成古龙酸甲酯,再经碱化、酸化可进一步得到维生素C1,2。1.2古龙酸的功能与应用2-酮基-L-古龙酸是维生素C的重要前体。维生素C是一种人体代谢所必需的维生素,Vc在人体内的生理作用主要包括:1、 促进骨胶原的生物合成。利于组织创伤口的更快愈合; 2、 促进氨基酸中酪氨酸和色氨酸的代谢,延
17、长肌体寿命; 3、 改善铁、钙和叶酸的利用;4、 改善脂肪和类脂特别是胆固醇的代谢,预防心血管病; 5、 促进牙齿和骨骼的生长,防止牙床出血;6、 增强肌体对外界环境的抗应激能力和免疫力3,4。因此,Vc对坏血病、心血管缺陷、感冒、高胆固醇、精神抑郁症、糖尿病等疾病的治疗均具有重要的作用。此外,Vc还可以作为食品添加剂、农作物催熟剂、饲料添加剂、化妆品防锈剂等。1.3古龙酸的生产工艺古龙酸的生产一般由制备和提取两部分组成。1.3.1古龙酸的制备古龙酸的制备从工艺过程来分有莱氏法和微生物发酵法,其中微生物发酵法又可以分为二步发酵法和葡萄糖直接发酵法。1.3.1.1莱氏法莱氏法是1933年德国化学
18、家Reichstein等发明的最早应用于工业生产VC的方法。该法以葡萄糖为原料,经催化加氢制取D -山梨醇,然后用醋酸菌发酵生成L -山梨糖,再经酮化和化学氧化,水解后得到2 - 酮基- L - 古龙酸,再经盐酸酸化得到VC。莱氏法生产的VC产品质量好、收率高。生产原料(D-葡萄糖)便宜易得,中间产物化学性质稳定。现在,该方法仍被国外一些大型的古龙酸生产商(如BASF/Takada公司和Merck公司)所延用。1.3.1.2二步发酵法二十世纪中后期,在中国科学院北京微生物研究所与北京制药厂共同攻关下,研发出了新的古龙酸生产工艺二步发酵法。“二步发酵法”是利用微生物发酵使L-山梨糖转化成2-酮基
19、-L-古龙酸。二步发酵法的主要优点在于利用生物体内的代谢途径替换了莱氏法中的化学氧化过程,缩减了生产流程,取消了丙酮、氯气、苯等危险化学物质的使用,降低了生产成本同时减少了对环境的污染。因此,二步发酵法在我国得到迅速推广,在七十年代末,便已将此工艺投入工业化生产6。目前,我国主要的Vc生产商华北制药、东北制药、江山制药和石家庄制药集团仍采用此法。在二十世纪八十年代,二步发酵法新技术,以550万美元的价格转让给(瑞士的) “Hoffmann-La-Roche”公司。这一技术的出口交易额创造了当年中国最大技术出口交易额的纪录。1.3.1.3葡萄糖直接发酵法葡萄糖经细菌串联发酵产生古龙酸的研究国外较
20、早就已经开始。在上世纪八十年代末,中科院微生物研究所尹光琳等学者以葡萄糖为发酵原料,利用欧文氏菌和棒杆菌串联发酵成功得到古龙酸。通过原生质体融合技术,她们又制得了欧文氏菌和棒杆菌的融合细胞。通过摇瓶发酵试验,约有40%的融合细胞能将葡萄糖转化成古龙酸。氧化葡萄糖酸杆菌与棒杆菌的休止细胞共固定化串联发酵葡萄糖生产古龙酸工艺的最高转化率达到37.72%。1985年,Anderson等人将棒杆菌的2,5-酮D葡萄糖酸还原酶基因转入欧文氏菌,所得工程菌的葡萄糖转化率可达到47.7%。后来,一些学者在这个领域进行了深入研究,但并没有在取得可转化为工业生产的成果7。1.3.2古龙酸的提取当前,我国大多数维
21、生素C厂商仍在使用二步发酵法工艺制备古龙酸,发酵液中古龙酸含量约为9%,并且菌丝体、蛋白质和悬浮微粒等杂质含量较多、成分复杂,这直接导致了提取工艺的复杂性,如何在控制成本的前提下,得到稳定优质的古龙酸,是每一个生产厂家所面临的问题。现行的从发酵液中分离菌体蛋白,提取古龙酸的方法主要有加热沉淀法、化学聚凝法、超滤法 8-10,除去蛋白后溶液,再经过离子交换、浓缩、结晶离心即可得到古龙酸湿品。1.3.2.1加热沉淀法此法是提取古龙酸的传统方法,它首先让发酵液经静置沉淀然后通过阳离子交换树脂柱,将发酵液中的古龙酸钠部分交换成古龙酸,通过降低料液的pH至蛋白质等电点,并加热使蛋白质变性凝聚,然后再用高
22、速离心对料液进行固液分离,清液再次通过阳离子交换树脂柱,吸附全部的钠离子得到古龙酸溶液,再进行浓缩结晶,得到古龙酸晶体。在这个工艺过程中,需调pH值至蛋白质等电点后加热去除蛋白,需要大量能耗,加热的过程又会导致古龙酸的分解;含有较多杂质的发酵液直接通入交换柱,会严重污染树脂表面,使交换容量迅速下降,而且料液两次经过树脂交换,带入大量洗水,提升了浓缩过程的成本,因此该工艺流程较为落后121.3.2.2化学凝聚法由于传统二步发酵法提取工艺存在操作繁琐、能耗高、质量差的缺点,科研人员在处理发酵液时开始应用絮凝技术,通过选择合适的絮凝剂和分离条件,可以迅速有效去除料液中的菌丝体、蛋白质、色素等杂质13
23、。此工艺的优点在于省去了加热沉淀法中的第一次树脂交换、连续加热及高速离心等生产环节,减少了生产设备,简化了工艺流程。另外,由于不需要进行连续加热,节约了大量能源消耗,改善了工作环境。据报道,上世纪九十年代大部分厂家已将絮凝技术应用于发酵液的处理,对比新、旧工艺所制得的产品,新工艺产品比旧工艺所制产品在收率、消光值有明显改进。1.3.2.3超滤法超滤法是本世纪获得广泛应用的膜处理技术,它依据多孔膜筛分溶质分子和悬浮粒子的作用,通过切割分子量,截留大分子,透过小分子。在液压作用下,通过超滤膜,截留粒子的粒径范围一般在0.001-0.01um。通过超滤的筛分效应,大部分蛋白微粒被过滤掉,避免其对树脂
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