磺胺甲恶唑合成工艺方法模板.doc
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1、7磺胺甲噁唑合成工艺7.1 概述磺胺甲噁唑(新诺明,Sulfamethoxazol,Sinomin),化学名为N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-sulfanilamide),简称SMZ,化学结构为:为白色结晶粉末,无臭、味微苦,溶于稀酸和稀碱。熔点168172。作为磺胺类药品,新诺明抗菌谱广,抗菌作用强,对大多数革兰氏阳性及阴性菌由抑制作用。适适用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染。排泄慢,半衰期长。和甲氧苄氨嘧啶适用可产生协同作用。因为抗生素发展换代,其使用范围正在缩小,但因为疗效确切,用药成本低,仍为国家基
2、础药品。7.2 磺胺甲噁唑合成路线由反合成份析知,磺胺甲噁唑合成能够有两种路径:7.2.1 磺胺钠盐法(切断法b)因为磺胺钠盐为合成其它磺胺药品原料,其合成方法已经成熟,所以本路线关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑制备。在合成3-氯-5-甲基异噁唑时,硝基物中间体不稳定,蒸馏时易分解爆炸;在合成新诺明反应中,异噁唑3位反应活性低,而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏,使这条路线应用受到限制。7.2.2 苯磺酰氯法(切断法a)本法关键在于中间体3-氨基-甲基异噁唑合成及最终缩合反应条件控制。(1) 3-氨基-5-甲基异噁唑合成剖析3-氨基-5-甲基异噁唑结构可知,它是以1,3位上带有活性基团丁烷衍
3、生物为原料,先形成碳-氮键再环合而得。在直链丁烷衍生物3位上需带有卤原子、羰基或叁键等活性功效基,方便闭环时形成碳-氧键;在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基替换基,如氰基等。这种丁烷衍生物能够是丁烯腈衍生物,如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。在结构上含有氮-氧键结构最简单化合物是羟胺和羟胺酰基衍生物,如羟基脲。于是以下化合物就成了3-氨基-5-甲基异噁唑切断后合成等价物。 以丁烯腈为原料就羟胺而言,尽管氨基氮亲核能力比羟基氧强,但在此反应中,这种差异还不足以使选择性足够好。在碱性条件下,使用羟胺酰基衍生物,比如羟基脲,能够使收率提升到75%。此法路线较短,
4、收率较高,但羟基脲价格较高,使得这条路线实用意义不是很大。 以丁炔腈为原料此法路线短,收率能够达成71%,但丁炔腈难得、价高,限制了它应用。 以乙酰乙腈为原料此法综合收率能够达成70%左右,但存在原料供给问题。 以乙酰丙酮酸酯为原料丙酮酸酯可由丙酮和草酸酯缩合制得。尽管步骤较长,收率不高,但此路线仍是工业上合成3-氨基-5-甲基异噁唑关键方法。(2) 磺胺甲噁唑合成磺胺甲噁唑可由3-氨基-5-甲基异噁唑和乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反应再水解脱保护制得。这两个方法收率相当,生产上全部有采取。7.3 3-氨基-5-甲基异噁唑生产工艺以草酸甲酯或乙酯和丙酮为起始原料,经缩合、羟胺闭环和氨解得到
5、5-甲基异噁唑-3-酰胺,再经Hofmann降解,可合成3-氨基-5-甲基异噁唑。7.3.1 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺合成(1) 工艺过程向含20%甲醇钠甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮混合液(草酸二乙酯:丙酮:28%甲醇钠:甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95)。于4045反应2h,冷却至10以下,补加一部分甲醇(为草酸二乙酯和丙酮质量和二分之一)进行稀释,然后在10以下于1015min内滴加硫酸至pH=3,立即加入盐酸羟胺(草酸二乙酯:盐酸羟胺=1:0.95),于702反应6h后,冷却至15以下,通入氨气(草酸二乙酯:氨=1:5)于3540反应2h后,蒸出混合醇至物料粘稠,加水于57
6、62搅拌1.5h以溶解无机盐,再冷却至2530保温搅拌1h,离心,水洗,干燥得产品。mp166169,以草酸二乙酯计收率为6870%。(2) 乙酰丙酮酸甲酯合成工艺原理甲醇钠作用下,丙酮转化为烯醇负离子,该负离子对草酸酯羰基进行亲核加成,以后消除乙醇得到乙酰丙酮酸乙酯,乙酯经过和甲醇钠进行酯交换得到乙酰丙酮酸甲酯。反应条件和影响原因水存在可使醇钠转化为氢氧化钠,并造成草酸酯和产物酯水解,所以,丙酮和甲醇含水量均要控制在0.5%以下,甲醇钠中游离碱(氢氧化钠)含量控制在2%以下。丙酮略过量(草酸二乙酯:丙酮=1:1.155)可抑制副反应。反应温度宜50,不然产生聚合倾向。酯在酸性和碱性条件下全部
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