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协 和 医 学 杂 志 ，基金项目：中央高水平医院临床科研专项（）引用本文：张宁，杨晨皓，周良瑞，等 综合征合并无症状新型冠状病毒感染一例 协和医学杂志，（）：疑难病与罕见病专栏 综合征合并无症状新型冠状病毒感染一例张 宁，杨晨皓，周良瑞，孙晓红，刘晓红，康 琳，李 骥，李海龙中国医学科学院北京协和医院老年医学科内科学系病理科消化内科临床营养科，北京 通信作者：孙晓红，：【摘要】本文报道 综合征合并无症状新型冠状病毒感染 例。该患者临床表现为食欲减退，毛发及指甲脱落，皮肤色素沉着。内镜检查见胃、十二指肠及结肠黏膜呈弥漫性、大小不一、密集分布的息肉样改变。病程中检出新型冠状病毒核酸阳性。经中等剂量泼尼松治疗后，患者毛发恢复生长，皮肤色素沉着减退。本文总结该患者的诊疗经过并结合文献复习，以期提升临床医生对该病的认知。【关键词】综合征；新型冠状病毒感染；治疗【中图分类号】；【文献标志码】【文章编号】（）：，：，：【】，【】；：（），（）：综合征（，）亦称为息肉色素沉着脱发指（趾）甲营养不良综合征，目前被认为是一种非遗传性罕见疾病，临床主要表现为消化道症状（全消化道多发 综合征合并无症状新型冠状病毒感染一例 息肉、腹泻、腹痛、食欲不振、味觉异常、口渴等）和外 胚 层 症 状 毛 发 脱 落、指（趾）甲 脱落、色素沉着 等。该病于 年首次被报道，截 至 年 世 界 范 围 内 仅 报 道 余例，截至 年中国累计报道 例。新型冠状病毒感染亦可导致脱发、味觉减退等非特异性症状，故 患者在病程早期可被误诊为新型冠状病毒（下文简称“新冠病毒”）感染。本文报道 例合并无症状新冠病毒感染 病例的诊疗经过，并结合文献复习，以期加深临床医生对该病的认识，提高对该罕见病的诊治水平。病例资料患者男性，岁，因“毛发脱落、食欲及味觉减退、皮肤色素沉着 个月，指甲脱落 个月”，于 年 月 日收住北京协和医院老年医学科。年 月中旬起，患者无明显诱因出现毛发脱落伴食欲下降。脱发最早出现，晨起枕巾可见一薄层头发，症状进行性加重，周内头发、眉毛全部脱落，胡须停止生长、阴毛脱落近一半。同时伴食欲减退、食量减少约，味觉明显减退，嗅觉正常。进食油腻食物后间断腹泻，呈水样便（次），可见黏液、脓血，无腹痛，自服莫西沙星 后症状有所好转。年 月 日于当地医院检测新冠病毒核酸阳性，胸部 未见异常。该期间患者无咳嗽、咳痰、气促、喘息等呼吸道症状。当地医院考虑为新冠病毒感染引起的上述症状，嘱随访观察，未予药物治疗。年 月中旬起，患者出现双手指甲变软，间断脱落，月下旬起逐渐出现颜面部、眶周、双手皮肤颜色加深，双手掌色素沉着。于当地医院查血常规、肝肾功能、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体均未见异常。自发病以来，睡眠差、精神弱、乏力，体质量下降 。既往史、个人史及家族史：自述近 年来因家庭经济原因压力大。年 月因“急性充血性结膜炎”口服泼尼松（）后病情好转。年 月出现全身泛发性湿疹，自行服用醋酸泼尼松（）约 后皮疹消退。年 月出现发热（最高体温 ）伴乏力、嗜睡，无咳嗽、咳痰、咽痛、喘息、气促，自测新冠病毒抗原阳性，服用“布洛芬颗粒”并休息 后症状缓解。年 月 日、月 日、月 日先后接种第、剂新冠病毒疫苗（北京科兴中维生物技术有限公司）。否认吸烟、饮酒史。哥哥因白血病去世。入院查体：体温 ，心率 次，呼吸频率 次，为；双 上 肢 血 压 对 称（），身高 ，体质量 。发育正常，体型消瘦。头发脱落，可见新生毳毛；眉毛部分脱落，无胡须；双手背皮肤变黑，双手掌多发色素沉着，双手指甲、双足趾甲呈黄白色，部分脱落；双眼睫毛变长、弯曲上翘（图）。心律齐，双肺呼吸音清。腹软，无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。营养评估：营养风险筛查（）评分为 分，提示存在营养风险。图 患者发病前后身体毛发变化 发病前（年 月）毛发正常；入院时头发、眉毛、胡须脱落；入院时睫毛变长并弯曲上翘；入院时双手指甲呈黄白色且部分脱落；入院时双手掌色素沉着 （），；，；，；协 和 医 学 杂 志 ，实验室检查：血常规示白细胞 ，中性粒细胞百分比 ，血红蛋白 ，血小板 ；尿常规沉渣见潜血（），余未见异常；便常规潜血（），白细胞 ，红细胞。生化：血钾 ，白蛋白 ，前白蛋白 ，肌酐 ；血清肿瘤标志物均正常；炎症及免疫相关检查：红细胞沉降率 ，超敏 反应蛋白 （）；补体水平均正常；免疫球蛋白：（），、水平均正常；总免疫球蛋白（）（）；亚类测定：（），（），（）；细胞因子：白细胞介素（，）（）、（），（），肿瘤坏死因子 （）。抗核抗体谱、系统性血管炎自身抗体谱、类风湿关节炎早期诊断自身抗体谱、抗磷脂抗体谱均为阴性。内分泌相关检查：总 羟维生素 （）；清晨血总皮质醇 （），血浆促肾上腺皮质激素 （），尿游离皮质醇 ；甲状腺功能：甲状腺球蛋白抗体 （），甲状腺过氧化物酶抗体 （），余指标均正常；性激素：泌乳素 （），余指标均正常。感染相关检测：新冠病毒核酸（鼻咽拭子）阴性；结核 细胞 检 测（）：（），（）；细胞亚群：细胞 （），自然杀伤细胞 （），细胞计数正常。全血重金属元素中毒筛查：砷（）、铋（）、镉（）、汞（）、铅（）、铊（）均正常。影像学检查：胸部平扫 示双肺多发点状钙化灶，余未见异常；腹部、盆腔平扫胰腺薄层扫描 示肝右侧后叶边缘小囊肿，余未见异常。超声心动图未见异常。超声示双侧肾上腺区未探及明确实质性包块。胃镜：胃体下部小弯、窦体交界处、胃角及胃窦黏膜皱襞粗大，可见弥漫性、大小不一、密集分布的充血息肉样改变（图），直径为 不等，呈无蒂、亚蒂或有蒂状；幽门周围黏膜明显充血水肿，内镜通过无阻力；幽门螺杆菌快速尿素酶试验为阴性。胃镜下黏膜活检病理：胃窦病变符合胃错构瘤性息肉；十二指肠降部小肠黏膜慢性炎症。结肠镜：全结肠可见多发息肉（图），多 为 无 蒂、色 红 息 肉，直 径 约 ；盲肠、升结肠息肉间黏膜充血水肿明显，余结肠、直肠息肉间黏膜尚光整。选取乙状结肠 息肉（分型型），圈套器电烧切除。结肠镜下切除息肉病理：乙状结肠病变符合结肠错构瘤性息肉，局部伴低级别异型增生（图）。全外显子组测序主要检测结果：未检出与受检者临床表型相关的致病 疑似致病变异 遗传模式相符的临床意义未明变异。次要检测结果：在网状肢端色素 沉 着 症 阿 尔 茨 海 默 病 易 感 型 相 关 的基因上检出与受检者表型部分相关的 个意义未明变异。在 综合征 选择性牙齿发育不全 型 牙指甲皮肤发育不良相关的 基因上检出与受检者表型部分相关的 个意义未明变异。线粒体基因检测结果：未检出与临床表型相关的线粒体基因变异。意外发现检测结果：未检 出 意 外 发 现 的 致 病 或 疑 似 致 病 变 异（数据库）。图 胃镜检查示胃体下部小弯、胃窦黏膜可见弥漫性、大小不一、密集分布的充血息肉样改变（）（）综合征合并无症状新型冠状病毒感染一例 图 结肠镜检查示多发无蒂、色红息肉（），（）图 患者结肠镜下切除息肉病理示错构瘤性息肉，局部伴低级别异型增生（，）（，）诊断与治疗：结合病史、辅助检查结果，患者诊断为。年 月 日起予以泼尼松 口服，连续 周；月 日起每周减量 ，月 日减量至 ；之后每周减量 ，月 日减量至 ；之后每周减量 ，月 日减量至 并维持该剂量。鉴于病程中体质量显著下降，且合并营养不良，在软食的基础上，予瑞素（）分次小口啜饮。针对维生素 缺乏，予以维生素（）口服。年 月 日门诊随访，患者毛发恢复生长，乏力明显改善，皮肤色素沉着减退（图），体质量 。讨论患者中年男性，亚急性病程，病程中出现乏力、图 随访期间患者毛发恢复生长，双手掌色素沉着减轻 ，体质量减轻，全身多部位皮肤变深伴色素沉着，应考虑是否存在肾上腺皮质功能减退。原发性肾上腺皮质功能减退患者可出现倦怠、疲乏、无力、厌食、体质量减轻及色素沉着，其中色素沉着为最典型的查体发现。色素沉着为全身性，尤以光暴露部位（脸部、颈部及手背）、长期摩擦或受压部位（肘部、膝部、脊柱、指关节、腰带部位、腹带部位）为著。患者病程中曾检出新冠病毒核酸阳性。新冠病毒感染可累及肾上腺并引起肾上腺皮质功能减退，影像学表现为肾上腺出血、梗死等改变。一项针对 例因感染新冠病毒而死亡患者的尸检病理显示，肾上腺周围脂肪组织存在细胞损伤和小血管炎，血管周围存在不同程度的淋巴细胞和浆细胞浸润，偶见红细胞渗出至血管腔外。本例患者内分泌相关检查未发现肾上腺皮质功能减低证据，结合其存在明显的外胚层改变（脱发、甲营养不良、皮肤色素沉着），病程中出现味觉减退、腹泻，胃肠道黏膜存在广泛的息肉样改变，可明确诊断为。协 和 医 学 杂 志 ，的发病机制尚不清楚。目前认为可能与以下因素有关：（）应激。精神和躯体应激均可诱发。在精神应激、结肠切除及足跟骨折后均有发生 的文献报道。（）自身免疫。文献显示，患者外周血可检出抗核抗体和抗酿酒酵母抗体，部分 患者息肉病理可见 浆细胞浸润。（）幽门螺杆菌感染。等研究显示，的 患者合并幽门螺杆菌感染。部分 患者根除幽门螺杆菌后 相关症状得到缓解。（）基因突变。全基因组分析显示，基因突变可能与 发病相关。（）变态反应。文献报道，部分 患者发病前有甲状腺素口服史，亦有病例显示 患者在发病前曾有中药服用史，血清 水平明显升高，提示药物引发的过敏反应可能与 发病相关。详细追问病史，该患者长期存在精神压力，入院时血清总 升高，提示其发病可能与精神应激、变态反应均相关。可引起全消化道受累。一项回顾性研究显示，的 患者合并食管病变。多数病例表现为食管非特异性炎症，少数病例合并鳞状细胞乳头状瘤。对北京协和医院 年 例 患者的临床资料进行回顾性研究显示，病变以除食管以外的全消化道多发息肉为特点，其中胃与结肠最易受累。小至中等大小的息肉 假息肉呈地毯样分布，一般无蒂，直径 ，呈结节状或不规则状，息肉黏膜充血水肿，表面可有糜烂、溃疡等，息肉黏膜正常或充血水肿。受累黏膜皱襞常增厚，巨大的黏膜皱襞在胃大弯处最明显。小肠病变主要累及十二指肠和回肠末端，胶囊内镜检查可见海葵状肠黏膜、空肠弥漫性疱疹样息肉和回肠弥漫性草莓样红色息肉；十二指肠和空肠可见绒毛呈白色、拉长分枝状；小肠黏膜可出现水肿、变红。放大内镜后观察小肠，可见绒毛结构不规则，绒毛顶端散布白点（病理显示为扩张的淋巴管）。血袢血管大小不一，绒毛内亦可出现点状红斑（病理显示为出血灶）。息肉可呈多种病理类型，如炎性息肉、增生性息肉、错构瘤性息肉和腺瘤性息肉。腺瘤性息肉可分为管状腺瘤、管状腺瘤伴低度上皮内瘤变和绒毛状管状腺瘤伴局部高分化腺癌，以及锯齿状腺瘤。除息肉外，还具有以下病理特征：以嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞浸润、腺 隐窝改变（包括腺 隐窝囊性扩张，部分充满蛋白液或黏液、枯萎和分枝），固有层水肿以及十二指肠绒毛萎缩。在无息肉区域，可见黏膜水肿并伴固有层和黏膜下层慢性炎症和充血。息肉中亦可见 阳性浆细胞浸润。本例患者胃、结肠受累显著，病理结果示病变为错构瘤性息肉，符合 消化道受累的经典表现。可合并多种其他疾病。的 患者合并胃癌及其他胃肠道肿瘤。目前认为，锯齿状腺瘤腺瘤肿瘤途径可能在 癌变中发挥作用。与 相关的胃癌类型包括 阳性的胃癌和 阳性的高度增生性、完全肠化型胃癌，肠道肿瘤包括十二指肠乳头状腺癌和结肠癌。肠黏膜病变可继发吸收不良、低钙血症和维生素 缺乏，导致肋骨骨折和连枷胸。患者还可出现营养不良、水和电解质紊乱、低蛋白血症、慢性炎症性贫血、胃肠道出血、肠套叠、十二指肠乳头脱垂和由法特氏壶腹部息肉引起的复发性胰腺炎。低蛋白血症、营养不良、心力衰竭、胃肠道出血、反复感染及败血症是 患者的主要死亡原因。该患者病程中体质量下降明显，维生素 水平低下，提示存在因广泛胃肠黏膜病变继发的营养不良，故在治疗原发病的同时需加强肠内营养支持，并补充维生素。该患者病程中曾测出新冠病毒核酸阳性。为明确新冠病毒感染与 的因果关系，笔者在 数据库以“”和“”为检索词共检索到 篇相关病例报道。病例 为 岁男性，因全身毛发脱落而就诊。其就诊前 个月出现脱发，伴眉毛、睫毛和阴毛脱落，同时出现甲营养不良及味觉减退，脱发前约 周接种了第二剂新冠病毒疫苗 （），首次就诊时检出新冠病毒核酸阴性。由于脱发和味觉障碍是新冠病毒感染的常见症状（接种疫苗后出现上述症状较少见），患者被诊断为新冠病毒疫苗相关病症。予以泼尼松龙治疗后（、口服 ，之后在 个月内逐渐减量），患者的毛发生长恢复，但味觉减退无改善。在激素减量过程中，患者出现腹痛症状，结肠镜显示为全结肠多发息肉。重新查体后发现患者甲周存在明显色素沉着，最终在首诊 个月后确诊为。予以泼尼松龙 口服，味觉逐渐恢复正常。之后泼尼松龙在半年内逐渐减量至 ，患者未再出现味觉障碍。病例 为 岁男性，因味觉减退而就诊。患者无呼吸道与胃肠道症状，亦无嗅觉减退。因处于新冠病毒感染疫情大流行期间（年），首诊怀疑为新冠病毒感染，但检测新冠病毒核酸为阴性，遂嘱患者居家观察。之后 综合征合并无症状新型冠状病毒感染一例 个月内患者逐渐出现食欲不振、体质量减轻、腹痛、便血，不能耐受固体食物。再次就诊时出现皮肤颜色加深、毛发脱落及甲营养不良。内镜检查示胃和十二指肠内多发大小不一（）的“草莓样”息肉。结肠镜检查示全结肠黏膜呈重度炎性息肉样改变，其中以右半结肠为著。病变区域活检示固有层腺体囊性扩张，伴严重水肿和炎症浸润，最终诊断为。给予泼尼松龙 口服后，症状迅速缓解。个月后复查内镜，未见 相关黏膜病变。上述病例提示，感染新冠病毒或接种新冠病毒疫苗后亦可出现脱发、味觉减退等非特异症状，其中感染新冠病毒后味觉减退发生率高达，故在新冠病毒感染疫情期间，患者在病程早期易被误诊为新冠病毒感染或新冠病毒疫苗相关不良反应，但二者是否存在因果关联尚缺乏充分的循证 医 学证据。目前，对于 的治疗尚无统一标准，主要采用糖皮质激素疗法，其中以口服泼尼松为主。文献报道，以上的 患者对 的激素治疗有反应。但当激素减量至 后易出现复发，故在症状改善后，应根据患者具体情况逐渐、缓慢减量。亦有泼尼松龙联合美沙拉嗪实现 长期缓解的病例报道。此外，个案报道显示英夫利昔单抗、根除幽门螺杆菌、非甾体抗炎药（如柳氮磺吡啶）及营养支持治疗亦可部分缓解 症状，但确切疗效仍需进一步验证。本例患者采用了泼尼松疗法，首剂量为 ，维持 周后逐渐减量，并于 个月后减至 长期维持，最新随访显示毛发生长恢复，皮肤色素沉着减退，体质量回升，证明该疗法有效。后续拟在首诊 个月后复查内镜，观察消化道病变改善情况。作为一种多系统受累的罕见疾病，病程早期症状不典型，易被误诊，尤其在新冠病毒感染的背景下，更易被临床忽略而误诊。本文对病程中合并新冠病毒感染 病例的诊疗经过进行总结，以期提升临床医生对该病的认知。作者贡献：张宁、杨晨皓负责病例整理、论文撰写及修订；孙晓红负责论文构思及修订；周良瑞提供患者病理图片；康琳、刘晓红、李骥、李海龙提供诊疗思路。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突注：本研究发表已征得患者知情同意。参 考 文 献，（）：，；，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，协 和 医 学 杂 志 ，（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：（），（）：李媛，罗涵青，吴东，等 综合征临床病理学分析及 阳性浆细胞浸润的意义 中华病理学杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：（收稿：录用：）（本文编辑：董 哲）