超长效镇痛药物的研发与转化.pdf
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1、协 和 医 学 杂 志 基金项目:中央高水平医院临床科研专项()引用本文:贺渝淼,李默晗,马超,等 超长效镇痛药物的研发与转化 协和医学杂志,():专家论坛超长效镇痛药物的研发与转化贺渝淼,李默晗,马 超,黄宇光,中国医学科学院北京协和医院麻醉科麻醉疼痛联合实验室,北京 中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院人体解剖与组织胚胎学系,北京 通信作者:马 超,:黄宇光,:【摘要】疼痛管理越来越受到临床医生的重视,疼痛也因此被列为第五大生命体征。传统镇痛药物作用时间有限,疼痛早期需密切监测、频繁用药才能降低慢性疼痛发生率,并达到满意的镇痛效果。因此,如何延长镇痛药物的作用时间成为疼痛领
2、域的重要研究方向。从使用佐剂、开发衍生药物,到缓释药物载体的引进,超长效镇痛药物研发进程被不断推进,其临床应用亦逐渐成为现实。本文简述超长效镇痛药物研发策略,并以缓释镇痛药物为重点,介绍缓释药物载体在镇痛领域的研发进展及产品转化现状,以期为超长效镇痛药物后续研究提供参考。【关键词】超长效镇痛药;缓释药物载体;转化成果【中图分类号】;【文献标志码】【文章编号】():,:,:,:【】,【】;协 和 医 学 杂 志 ,:(),():超长效镇痛药物目前尚无明确的药效时长定义。既往开发的长效镇痛药物单次用药后药效持续时间均不超过 ,因此本文定义单次使用后药效时长可持续至 的镇痛药物为超长效镇痛药物。依据
3、药物作用机制,镇痛药物可分为两类:阿片类及非阿片类。阿片类药物作为罂粟碱的衍生物,虽然可有效缓解急、慢性疼痛,但其存在潜在的成瘾、耐受及其他副作用,因此指南建议阿片类药物的使用应充分权衡利弊后遵从使用最小剂量、最短疗程的原则。正因如此,阿片类药物较为谨慎地被用于超长效镇痛药物的研发中。非阿片类药物,如局麻药、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(,)等,因药效时长有限,即使长效药物也需每 小时服用 次以维持镇痛效果。但相较于阿片类药物,非阿片类药物的安全性更高,因此成为超长效镇痛药物的主要研发对象。本文简述超长效镇痛药物的研发策略,并以缓释镇痛药物为例,介绍缓释药物载体在镇痛领域的研发进展及产品转化现状
4、,以期为超长效镇痛药物领域后续研究提供参考和借鉴。超长效镇痛药物研发策略 药物结构的修饰通过对已有镇痛药物增加化学键结构,以减慢其在体内的代谢速率,可进一步延长镇痛时间。那布扶林作为一种部分 受体拮抗剂,受体激动剂,相较于阿片类药物,镇痛效果充分,同时毒副作用更小,但那布扶林的药效仅能持续 。癸二酰双那布扶林酯,作为那布扶林的前药,通过酯键将两分子那布扶林与葵二酸结合,形成对称结构(图),通过肌肉注射,该亲脂性成分在局部缓慢吸收入血,而在血液环境中酯酶可快速分解其酯键,释放那布扶林,是全球首个药效可长达 的长效镇痛药物。年,癸二酰双那布扶林酯获批进入中国台湾市场。年,其相继进入新加坡、泰国、马
5、来西亚、乌克兰,获得相应专利保护。但其在中国大陆的临床试验尚未有可靠进展公布。同理,在那布扶林化学结构上增加苯甲酸基团、乙酰水杨酸基团或邻氨基苯甲酸基团,生成新的前药同样实现了更好的生物利用度和更长时间的镇痛效果。局麻药衍生物的开发同样受到了极大关注,也获得了巨大进展。年,以“超长效局麻药”专利许可及项目合作开发为主旨的医药合作协议在国内首次将超长效局麻药成功转化。两项专利名称均为“一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途”,以利多卡因的季胺类衍生物 为基础,将其化学结构进一步修饰,从而得到了一类作用时间长、选择性好、神经 损 伤 更 小、安 全 性 更 高 的 超 长 效 局 麻药。该类药物在大
6、鼠坐骨神经阻滞模型中实现了大于 的局部麻醉作用,同时感觉神经阻滞时间比运动神经阻滞时间延长超过 ;在大鼠皮下浸润模型中产生了大于 的局部麻醉作用。而针对新镇痛靶点的药物 也具有显著延长镇痛时间的效果。是一种蛋白镇痛药,其作用于感觉神经元,通过抑制动作电位扩布过程中肌动蛋白的重构,起到抑制急性疼痛的作用。在大鼠足底切开模型中,单次注射 后镇痛效果可维持 。佐剂的使用局部佐剂的使用可减缓药物的吸收,或与镇痛药物起到协同作用,从而增强镇痛效果。如利用肾上腺图 癸二酰双那布扶林酯化学结构示意图 超长效镇痛药物的研发与转化 素收缩局部血管的作用可减缓局麻药的吸收,延长镇痛时间。而右美托咪定作为 肾上腺素
7、能受体激动剂,可通过抑制 纤维和 纤维的动作电位产生,增强局麻药对钠离子通道的抑制作用,减少肾上腺素、物质及神经递质的分泌和释放,与单独使用局麻药相比,可显著延长镇痛时间。此外,地塞米松、曲马多、镁剂等均可作为局麻药的佐剂,通过抗炎、调节神经递质及离子通道等机制协同延长其镇痛效果。既往研究发现,使用碳酸氢钠的碱化作用可加快局麻药的镇痛起效速度,但鲜观察到其可延长局麻药的镇痛时间。随后有研究发现,碱化布比卡因可一定程度延长布比卡因的镇痛时间,提示碳酸氢钠可用于缓释局麻药的开发。缓释载体的应用除单次用药外,临床还尝试使用局部置管,通过外置药物泵持续泵注等办法以降低患者的疼痛及阿片类药物的用量。但外
8、置电子药物泵常需在医疗机构使用,同时长期置管存在出血、感染等风险。若在局部替代植入缓释载体,搭载一定量的镇痛药物,通过载体的崩解缓慢释放镇痛药物,同样可达到持续泵注的效果,且能够避免携带电子药物泵及局部置管带来的风险。因此,关于缓释药物载体的研究相继涌现并得到了充分发展。缓释药物载体常通过包裹、结合等方式搭载相应药物。随着缓释载体材料的崩解,其所搭载的药物随之释放,从而达到延长药物作用时间的效果。缓释载体通常使用生物可吸收材料,如脂质体、多聚体、介孔硅、纳米金等。其可起到简单释放药物的效果,亦可辅助药物靶向,如肿瘤靶向、神经系统靶向等。随着药物载体生产工艺的成熟,其应用范围也随之拓展。近 年来
9、,缓释药物载体在镇痛领域兴起,为延长镇痛药物疗效提供了全新思路。缓释镇痛药物研发现状 脂质体脂质体局麻药是最先广泛进入大众视野的缓释镇痛药物。脂质分子包含一个亲水性的“头”及一个疏水性的“尾巴”,其在水溶性环境中,会自发形成囊泡状结构,将疏水性尾巴“藏”在囊泡中,从而形成脂质体。根据脂质体分子层数,可分为单层脂质体和多层脂质体;根据脂质体囊泡数量,可分为单囊脂质体和多囊脂质体(图)。脂质体可呈微米和纳米级别,其药物释放常通过渗透、脂质体重构及脂质体崩解完成。而脂质体重构过程常伴随药物的大量释放,而多囊脂质体的出现则有效解决了这一隐患。除传统脂质体外,脂质体的表面修饰常可进一步延长局麻药缓释时间
10、。既往研究常使用聚乙二醇(,)对脂质体进行表面修饰,以提高其稳定性、生物相容性,躲避体内巨噬细胞的识 别,以 延 长 其 药 物 缓 释 时 间。而 在 等的研究中,聚 甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(),被用于对脂质体进行表面修饰,所得到的 脂质体相较于 脂质体,在小鼠膝关节腔内的存留时间提高了 倍。随着脂质体镇痛药物的不断发展,未来将有更多此类药物逐渐进入临床研究阶段。除实验室研究外,脂质体镇痛药物的产品转化也在持续进行中。是由美国 利用 技术生产出的含有布比卡因的多囊脂质体局麻药。其也是首个被美国食品药品监督管理局图 脂质体结构示意图 单层脂质体(单囊脂质体);多层脂质体;多囊脂质体 ;协 和
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